第三代芳香化酶抑制剂在儿科的应用
第25卷第20期2010年10月 JApplClinPediatr,Vol.25No.20,Oct.2010
#1589#
第三代芳香化酶抑制剂在儿科的应用
王 倩,李桂梅
(山东大学附属省立医院儿科,济南250021)
摘要:目前,第三代芳香化酶抑制剂在儿科内分泌疾病中的应用较为广泛。以来曲唑、阿那曲唑为代表的第三代芳香化酶抑制
剂与芳香化酶可逆结合后,抑制雄激素向雌激素的转化,降低体内雌激素水平,具有高效、安全的特点。既可用于特发性矮小、青春期生长激素缺乏症的矮小儿童,在延迟骨龄闭合的同时形成高睾酮水平直接作用于生长板促进生长;又可用于性发育异常的治疗,如先天性肾上腺皮质增生症、MaCunne-Albright综合征等导致的外周性性早熟;同时还具有促排卵的作用,可用于辅助多囊卵巢患者排卵、生育。
实用儿科临床杂志,2010,25(20):1589-1592
关键词:芳香化酶抑制剂;矮小;性早熟;排卵;儿童中图分类号:R725.8 文献标识码:A 文章编号:1003-515X(2010)20-1589-04
PediatricApplicationsofThird-GenerationNon-SteroidalAromataseInhibitors
WANGQian,LIGui-mei(DepartmentofPediatrics,ProvincialHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Jinan250021,ShandongProvince,China)
Abstract:Thisarticleisamitointroducetheapplicationofthird-generationaromataseinhibitors(AIs)inpaediatricendocrinology.Thethird-generationAIsarereversiblebindingtoaromatase,inhibitionofandrogenconversiontoestrogen,resultinestrogenconcentrationreductionandtestosteroneconcentrationelevation.Thethird-generationAIsaresafelyandhighlyefficien.tTheseAIs(letrozoleandanastro-zole)effectivelydelaybonematurationandincreasepredictedadultheightinboyswithidiopathicshortstatureandgrowthhormonedeficien-cy.Theyalsocanbeusedinprecociouspuberty,whichresultfromcongenitaladrenalhyperplasiaandMaCunne-Albrightsyndrome.AIsisalsoabletoinduceovulationbyinhibitingestrogenproductionforpolycysticovarysyndromepatients.
JApplClinPediatr,2010,25(20):1589-1592
Keywords:aromataseinhibitors;shortstature;precociouspuberty;ovulation;child
芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitors,AI)被应用于乳腺癌、子宫内膜异位症及其他雌激素(E)相关的肿瘤,已有20a的历史。AI有2种不同的结构类型:Ñ型是甾体的衍生物,结构似雄烯二酮,在酶的N端序列和近端与酶产生不可逆型结合;Ò型是非甾体化合物或苯巴比酮类,与芳香化酶的结合是可逆的。药物开发至今共有3代,但对芳香化酶抑制力不一。第一代AI是睾内脂(testo-lactone)、氨鲁米特(aminoglutethmiide)等。第二代如福美可坦(formestane)。前2代AI均为甾体衍生物,不良反应较多,且对芳香化酶的抑制作用不可逆,现已较少应用。现在常用的是第三代AI,属非甾体化合物,具有高效、可逆、安全的特点。目前可应用的制剂有阿那曲唑(anastro-zol)和来曲唑(letrozol)。芳香化酶[p450(CYP19)]在全身各器官广泛表达,除性腺外,外周其他组织如乳腺、脂肪组织、平滑肌组织、骨组织、中枢神经系统等部位均有表达。芳香化酶的作用是使E的底物)))雄激素的A环芳香化而形成E。AI可抑制雄激素向E的转化,降低体内E水平,从而引发一系列生理反应。近年来发现E对骨生长板生长调控起关键作用,无E的作用,骨骺将持续开放,人体线性生长的时限将远比正常预期长。E的这一作用的发现源自1994年发现了1例E受体(ER)缺陷的男性,无青春期生长加速,21岁时身高2.2m,骨龄
作者简介:王 倩,女,博士生,研究方向为内分泌疾病,电子信箱[email protected]。
通讯作者:李桂梅,女,主任医师,教授,博士学位,博士生导师,研究方l(BA)仅15岁,但仍持续缓慢长高1997年
[3]
[1]
。其后,1995年
[2]
和
又先后发现2例类似病例,但这二者是编码芳
香化酶基因的突变,患者经E治疗后停止生长,骨骺闭合。与之相对的是E水平升高导致的性早熟,如先天性肾上腺皮质增生症(CAH)、MaCunne-Albright综合征(MAS)、分泌性激素肿瘤等,这些患儿骨骺提前愈合,生长期缩短。这2种相反的自然病变提示使骨骺融合的关键物均是E。男性睾丸合成的E仅占15%,其余均在外周组织合成,外周E发挥作用的形式有别于性腺,主要靠局部的旁分泌和自分泌方式并能促进骨骺愈合
[5-6]
[4]
。ER分为A、B2型,动物
实验证明软骨细胞上的ER-B对骨骼的生长起抑制作用,
。E与ER结合后经联级激活过程
使软骨细胞增殖、分化、凋亡并促发钙化,后者限制软骨继续生长,继之骨骺融合。因此,局部产生的E对骨生长板的成熟作用可能较循环中的更重要。由此推想,可以通过抑制芳香化酶,阻断雄激素向E的转化,以此延长生长年限,改善矮小儿童和青少年的成年身高。利用这一特点,近几年来人们可用于辅助治疗一些儿童矮小症、体质性青春期生长发育延迟及一些性早熟等疾病。1 用于治疗儿童矮小症
儿童矮小症是指在相似生活环境下,身高低于同种族、同性别和同年龄健康人群平均身高2s者,或低于第3百分位数者。
1.1 用于治疗特发性矮小(ISS) 60%~80%矮小症病,同年
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龄和同人群的平均身高2s,且无证据支持系统性疾病、内分泌疾病、营养性疾病或染色体异常。ISS患儿的出生体质量正常、生长激素(GH)分泌正常。
Hero等
[7]
体质性生长发育延迟(CDGP)作为ISS的一种特殊形式,表现为患儿出生时身高、体质量均正常,出生3~6个月开始,至2岁生长速度减慢,3岁后生长速度恢复正常(5cm#a),青春期前发育缓慢,身高可低于正常2~3s,BA接近身高年龄,较实际年龄落后2~3a。青春期发育延迟,如男童16岁,女童14岁仍无第二性征出现,但青春期发动后生长速度加快,最终身高和性发育均达正常。父母一方有青春期发育延迟病史。GH释放试验峰值正常。
对男性CDGP患儿的传统治疗是以睾酮制剂或司坦唑醇等药物诱导青春发育,但对患儿身高的影响缺乏相关研究。Hero等
[11-12]-1
进行一项随机,双盲、设安慰剂的对照研
究,对象是9.0~14.5岁的男童,身高
-1
-1
-1
-1
分别于2001年、2006年各进行了
1项双盲、设安慰剂的随机对照研究,结果提示来曲唑在诱导青春期发育同时,对提升CDGP患儿的PAH、终身高均有效。2001年他们选取23例CDGP男孩,13.5~16.0岁,未发育,无生长加速。一组用来曲唑联用庚酸睾酮(长效制剂),另一组安慰剂联用庚酸睾酮,第3组不治疗,等其自然进入发育作为对照。18个月后,AI组BA增加(0.9?0.2)a,安慰剂组增加(1.7?0.3)a。随访至接近成年身高时,AI组比安慰剂组增加多6.9cm;与靶身高比,AI组比靶身高高3.5cm,安慰剂组却比靶身高低4.8cm。说明传统的仅以雄激素诱导治疗,改善成年身高的作用不显著;而AI经抑制BA实现FAH的提升。2006年他们又选取17例CDGP患儿,分为庚酸睾酮+安慰剂组(T+PI)、庚酸睾酮+来曲唑组(T+Lz)进行治疗,并随访至他们接近终身高时为止。结果发现T+Lz组终身高明显高于T+PI组(175.8cmvs169.1cm,P=0104),并且T+Lz组终身高与遗传身高无明显差异,但T+PI组则低于遗传身高。性激素改变:2次试验均显示Lz在抑制E水平同时可使T水平明显高于对照组,有利于CDGP男性患儿性发育。同时LH和FSH水平在AI组也明显升高,此结果与AI治疗ISS一样,提示E对男童的促性腺激素负反馈的意义超过T。
1.2 用于治疗青春期GHD GHD是指下丘脑或腺垂体功能障碍,造成GH分泌不足引起的生长障碍,身高低于同性别、同年龄平均身高2s或低于第3百分位的疾病。
通常对于青春期仍矮小的GHD男童,多用加大GH剂量并与GnRHa联用方法在延迟骨骺闭合的前提下促进其生长。但可同时导致第二性征受抑制,可能引起患儿心理上负面影响。AI既能抑制BA增长,延迟骨骺闭合,又不抑制男性性征发育,因此,AI与GH联用理论上优于前一种方案。
Mauras等
[13]
vs6.7cm#a和4.6
-1
vs7.4cm#a。但2组间发育者、未发育者的
生长速度比较无差异。治疗2a骨龄增长AI组较PI组显著为慢,AI组和PI组的BA增加相对于实际年龄增加的比值(vBA/vCA)分别为0.62和1.02。AI组vHt-SDS为0.7,PI组无增加。治疗2a末时,AI组的预测成年身高为172.8cm,较治前增加5.9cm,PI组为166.9cm,显著低于AI组(P=0.03)。治疗18个月和24个月时AI组的IGF-1均显著低于PI组,但2组生长速度无差异。前者的低下与E受抑使青春期时E对促生长素轴的正诱导作用
[8]
被取消,按理其生长速度会因此下降;但其
[9]
有高T状态,T对生长板的直接作用代偿了IGF-1的低
下,使生长速度在2组间无差异。(2)性腺轴激素改变:2组治疗2a结束时,进入青春期的比例无差异(56%vs57%)。治疗18个月时进入发育者AI组LH、FSH均较PI组为高,T显著高于PI组(超生理量),且睾丸体积、Tanner分期等均高于PI组,提示升高T可促进青春期进展,但不会使青春期启动提前。2组未发育患者的LH、FSH、T、E2、IGF-1和抑制素B无差异。
综上,用AI治疗2a延缓BA增长,使预期身高(PAH)增加5.9cm。AI组LH、FSH高于PI组,并有超生理量的T;虽然2组的E无差异,但这可能与检测方法的敏感度低有关,因在其他同类研究中应用超敏检测方法时显示E有显著下降。可提示E对促性腺激素的负反馈作用大于T。青春发育后AI组的T显著高于PI组可视作是芳香化酶被阻断后其底物T升高与高促性腺激素状态共同作用的结果。而且,研究发现来曲唑对青春期前ISS患儿也有效,提示E对BA影响从儿童期即已开始。由于青春期前的男童的性腺及外周组织中芳香化酶活性均较低,以往认为E的[10]
于2008年针对处于青春期的52例
GHD男童进行了一项多中心、随机、对照临床研究。52例均处于青春期(Tanner分期>Ò,睾丸容积>4mL),BA11.5~15.0岁,均已接受至少6个月的GH治疗(平均剂量在0.3mg#kg#周
-1
-1
)。平均随机分为2组:阿
2S、发
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育期、GH用量和遗传靶身高均无统计学差异,分别在12个月、24个月、36个月监测其身高、BA、PAH、Ht-SDS、性激素水平、发育程度等,其中41例完成24个月监测,28例完成36个月的监测。结果显示24个月阿那曲唑组BA增加(1.8?0.1)岁,安慰剂组BA增加(2.7?0.1)岁;36个月阿那曲唑组BA增加(2.5?0.2)岁,安慰剂组BA增加(4.1?0.1)岁,二者相比,阿那曲唑组BA进展明显落后于安慰剂组(P
-1
水平的LH环境下也能导致T大量分泌。通常表现为男童过早出现青春期发育的特征,如第二性征发育、生长加速、BA超前等,多数在3岁左右即有上述表现
[18]
。一项非对
照性的临床研究显示:AI联合雄激素拮抗剂可通过降低E水平,延迟骨骺愈合,使生长速度降至正常水平,显著提高FMPP患儿的PAH,减轻阴毛的浓密程度,睾丸体积、LH、FSH、T等处于稳定状态,且不良反应较少3 在促排卵方面的应用
多囊卵巢综合征的患儿,未来面临的最大问题就是能否像健康人一样生育。近年来多项研究均表明,AI在促排卵方面的良好疗效为她们带来了帮助。AI可通过降低E水平,使E对促性腺激素的负反馈作用减少,FSH分泌增加,促进卵泡发育;它还可以使卵巢分泌雄激素水平升高,由于雄激素的半寿期较短(t1/2约45h),将产生一过性的高雄激素环境,有助于增加卵泡对FSH的敏感性;同时,AI并不会干扰脑部ER的作用,故而E对中枢的负反馈作用依然存在,当卵巢的优势卵泡开始发育后将产生大量E,减少FSH分泌,从而抑制其他卵泡的发育,形成正常的单卵周期险显著降低。4 其他作用
对于男性中枢性性早熟、青春期过度男性乳房发育都是可以应用AI的适应证,需积累更多经验。AI多年来一直作为一类经典抗肿瘤药物,将其应用于儿童,是否安全?经多项研究表明,相对短时间的应用第三代AI,如2~3a,不会影响儿童的骨密度和骨生长曲唑组和对照组间发生率是类似的原因导致椎体变形的高发生率。
此外,有研究提示应用来曲唑后,增强肝酶对高密度脂蛋白-胆固醇代谢速率,可显著降低其在体内水平
[23-24]
[22]
[11,21]
[20]
[19]
。
vs(254?39)ng#dL,P=0.01,1ng#dL
-1
-1-1
=
010344nmol#L),但在24个月、36个月时T升高的程度2组无明显差异(Pa>0.05)。E2、雌酮的水平在阿那曲唑组较为稳定,无明显升高,但在安慰剂组随时间推移而不断升高,均明显高于阿那曲唑组(Pa
最近的一些研究还提示,对于矮小身材患儿来说,相对短时间的应用来曲唑等AIs类药物所取得的疗效,与相对较长时间应用GH或GnRHa取得疗效相类似2 用于治疗性发育异常
2.1 外周性性早熟 性早熟是指在青春期以前,即与年龄不相应地过早出现第二性征,并促进体格发育(身长、体质量、BA)。青春期的发育个体差异很大。随时代的进展,青春期有提早发生的倾向。一般认为男童9岁以前出现第二性征,女童8岁以前出现乳房发育,10岁以前月经初潮称性早熟。性早熟又分中枢性、外周性、部分性和混合性。
外周性性早熟又称假性性早熟,非受控于下丘脑-垂体轴,有性激素水平升高、第二性征发育,但下丘脑-垂体-性腺轴发育并不成熟。目前已有文献报道的用第三代AI治疗的外周性性早熟有CAH、MAS等,但治疗效果差强人意。
Merke等
[16]
[11,14-15]
。此特点使AI与克罗米酚相比,在
发挥促排卵作用时,发生卵巢过度刺激和多胎妊娠的风
。
。有报道
认为ISS患儿使用来曲唑后椎体变形发生率升高,但在来
,因此可能是其他
,但应用阿那曲唑时对脂蛋白代谢无明显影响
[25]
,
应用睾内酯联合氟他胺治疗CAH患儿,
这可能是因阿那曲唑抑制芳香化酶的能力弱于来曲唑的关系
[26]
并进行长达2a的随访观察,结果证实睾内酯联合氟他胺可减少氢化可的松用量,抑制CAH患儿的BA超前,但对患儿PAH无明显改观。Feuillan等
[17]
。研究显示,低密度脂蛋白、三酰甘油和胰岛素抵
[11,23,25]
抗指数等,在应用AI治疗前后无显著改变代AI也不会影响男童的生殖能力
[27-28]
。第三
在2007年选取
。
9例MAS的女童,予来曲唑治疗,并随访36个月。结果发现来曲唑治疗12~36个月,患儿的生长速度、BA进展均下降,阴道流血的发生率减低,在治疗6个月时平均的卵泡体积、E2水平均降低,但治疗24~36个月时趋向升高。子宫体积无明显改变。其中1例患儿在治疗2a时发生卵巢囊肿破裂。
2.2 家族性男性性早熟(familialmale-limitedpreco-ciouspuberty,FMPP) FMPP也称testotoxicosis,是一种罕见的男性显性遗传性疾病,属促性腺激素非依赖性的性,第三代AI作为一种口服制剂,其半寿期为30~60h(剂型影响),可每天给药1次,不易受饮食的影响,相比于GH、GnRHa等针剂来说,更易于被儿童接受,其应用还有待于进一步挖掘,还需要临床医师开展更多细致、周密的研究,为广大患儿带来福音。
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(收稿日期:2010-08-18)
(本文编辑:王家勤)
(上接第1585页)
综上所述,C1236T位点多态性中CC基因型和C等位基因可能是局限性发作癫与癫
耐药无相关性。
[[
患儿发生耐药的危险因
[
素,可能是易发生耐药的原因。而其他位点的多态性则
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(收稿日期:2010-08-22)
(本文编辑:张耀东)