英国胃肠病学会2011年自身免疫性肝炎指南解读

Ｃｈｉｎｅｓｅ

Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌ．２０１２，Ｖ０１．１７，Ｎｏ．７

・国际学术动态・

英国胃肠病学会２０１１年自身免疫性肝炎指南解读

王绮夏

邱德凯马雄

一、背景介绍炎除表现在８４％～９８％的ＡＩＨ患者中，还可发生在约物性、病毒性和其他原因导致的肝炎中。

国际自身免疫性肝炎小组（ＩＡＩＨＧ）分别于１９９３年和１９９９

自身免疫性肝炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ＡＩＨ）是一种慢性炎症性肝病，若不采取治疗常可进展至肝硬化、肝衰竭甚至死亡。

２０１

１年英国胃肠病学会（ＢｒｉｔｉｓｈＳｏｃｉｅｔｙｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，年制定并更新了ＡＩＨ描述性诊断标准（表１）和诊断积分系统

表３

ＢＳＧ）进一步更新了ＡＩＨ诊断和治疗指南。

二、临床表现与诊断

ＡＩＨ简化诊断积分系统

（一）临床表现ＡＩＨ表现为长期的血清ＡＩ．Ｔ和／（或）

ＡＳＴ异常，通常伴随高球蛋白血症。约２５％的ＡＩＨ患者，甚

至包括部分肝硬化患者在内，诊断本病时并无临床症状。患者通常表现为疲劳不适、纳差、体重减轻、恶心及闭经等非特异性

症状。约３０％患者起病时就已进展至肝硬化阶段。Ａ１Ｈ有时可表现为急性肝功能衰竭。有些被诊断为隐源性或血清阴性暴发性肝炎的患者很有可能是ＡＩＨ的急性发作。约３０％～５０％的ＡＩＨ患者同时伴有其他自身免疫性疾病，此项特征有

助于诊断本病。

（二）诊断

ＡＩＨ的诊断无特异性指标，在排除其他可能

摘自ＨｅｎｎｅｓＥＭ，ＺｅｎｉｙａＭ，ＣｚａｊａＡＪ，ｅｔａ１．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００８；

４８：１６９１７６．

导致肝损的病因后，确诊主要是基于生化、免疫以及组织学的

特征性表现。除非存在严重的伴随疾病或绝对禁忌证，否则建

议所有疑诊ＡＩＨ的患者行肝活检以明确诊断。界面性肝炎（旧称：碎屑样坏死）是ＡＩＨ的典型组织学表现，指汇管区及汇

注：自身抗体部分多项同时出现时最多得２分；肝组织学部分：“典

型”ＡＩＨ为１．界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润；２．肝细胞

穿人现象（ｅｍｐｅｒｉｐｏｌｅｓｉｓ）：炎症活动时可观察到某一肝细胞活跃地渗透到另一个大的肝细胞中，其价值尚不明了；３．肝细胞玫瑰花结样改变。“符合”ＡＩＨ指存在淋巴细胞浸润的慢性肝炎表现，但缺乏典型ＡＩＨ的

三项特征。

管区周围炎症，炎症特点是始于汇管区，然后破坏肝界板，进而引起门管周围慢性渐进性单个或小簇肝细胞坏死。界面性肝

表１

ＩＡＩＨＧｌ９９９年自身免疫性肝炎描述性诊断标准

摘自ＡｌｖａｒｅｚＦ，ＢｅｒｇＰＡ，ＢｉａｎｃｈｉＦＢ，ｅｔａ１．ＪＨｅｐａｔｏｌ，１９９９；３１：９２９９３８

作者单位：２００００１上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科，上海市消化疾病研究所

万方数据

肝脏２０１２年７月第１７卷第７期

表２

ＩＡＩＨＧ

１９９９年修正的自身免疫性肝炎诊断积分系统

摘ＬｑＡｌｖａｒｅｚＦ，ＢｅｒｇＰＡ．ＢｉａｎｃｈｉＦＢ．ｅｔａ１．ＪＨｅｐａｔｏｌ，１９９９；３１：９２９９３８．

ＡＩ。Ｐ：碱性磷酸酶；ＡＳＴ：天冬氨酸氨基转移酶；Ａ１．Ｔ：丙氨酸氨基转移酶；ＩｇＧ：免疫球蛋白（；；ＡＮＡ：抗核抗体；ＳＭＡ：抗平滑肌抗体；Ｉ．ＫＭ１：抗肝肾微粒体Ｉ型抗体；ＡＭＡ：抗线粒体抗体；ｓＩ。Ａ：抗可溶性肝抗原；ＬＣ一１：抗肝细胞胞浆Ｉ型抗体；ＡＳＧＰＲ：抗去唾液酸糖蛋白受体抗体；ｐＡＮＣＡ：核周型抗中性粒细胞胞浆抗体；ＨＩ。Ａ：人类白细胞抗原

（表２）。后者具有良好的敏感性和特异性，尤其适用于具有复综合考虑疗效及不良反应之间的利弊，已有多项临床试验

杂表现、非典型性ＡＩＨ患者的诊断。但该系统过于复杂，难以表明，对大多数ＡＩＨ患者而言，泼尼松龙／硫唑嘌呤联合治疗

在临床实践中全面推广。２０（】８年ＩＡＩＨＧ提出的ＡＩＨ简化诊为最佳治疗方案（图１）。

断积分系统（表３）则可方便地在日常临床工作中使用。

泼尼松龙＋硫唑嘌呤联合治疗时，前者有时以高于

推荐意见：诊断（Ｂ级）

３（）ｍｇ／ｄ作为初始剂量。美国肝病学会（ＡＡＳＬＤ）亦将其作为

１．Ａ１Ｈ临床表现多变，任何肝功能异常者均应考虑存在推荐剂量，甚至可根据情况加至１ｍｇ／ｋｇ／ｄ＋硫唑嘌呤联合治

本病的可能。（ＩＩ３／Ｂ１）

疗。若血清转氨酶水平在随后的２～３个月内下降，则泼尼松２．患者以往病史、酒精摄入史、药物服用史及肝炎暴露史龙可逐渐减至１０ｍｇ／ｄ。上述疗法可能会带来较严重的激素的全面回顾对于ＡＩＨ的诊断至关重要，此外还应进一步除外相关不良反应，尤其在老年、体弱的ＡＩＨ患者中。尽管美国

病毒性和代谢性肝病。（ＩＩ３／Ｂ１）

Ｍａｙｏ临床医学中心惯用的硫唑嘌呤剂量为５０ｍｇ／ｄ，欧洲学３．肝活检对于诊断ＡＩＨ十分重要，且有助于判断预后。者则通常习惯将初始剂量提高至１ｍｇ／ｋｇ／ｄ。而我们临床工除非存在绝对禁忌证，否则均应行此项检查。（ＩＩ一３／Ｂ１）

作中硫唑嘌呤的剂量一般以５０ｍｇ／ｄ为宜，偶可加量至

４．疑诊ＡＩＨ时ＩＡＩＨＧ的修正标准将有助于疾病的判断。７５

ｍｇ／ｄ。因硫唑嘌呤最严重的不良反应为骨髓抑制，故应在

但是仍有部分非典型患者难以被确切诊断，可考虑在这些患者随访过程中严密监测患者外周血白细胞和中性粒细胞计数。

中进行激素治疗。（ＩＩ３／Ｂ１）

我们临床上对于ＷＢＣ＜４．０×１０。／Ｌ的患者就应考虑慎用或停三、初始治疗用硫唑嘌呤（译者注）。

推荐意见：

应询问患者有无甲型和乙型肝炎的病史或进行相关检测，

１．中重度ＡＩＨ、年轻患者、存在临床症状、已进展至肝硬

易感者应尽快注射疫苗。联合治疗的患者应在治疗前行肝功

化、肝组织学显示轻度活动的ＡＩＨ患者均建议行免疫抑制治

能、血糖、血常规的基线检测，治疗初期每４周复查一次，根据

疗。（Ｉ／Ａ１）

疗效之后可调整为每１～３月复查一次。所有患者均建议补充２．尚未有证据表明在老年、无症状的轻度ＡｌＨ患者（指维生素Ｄ和钙剂。

Ｉｓｈａｋ炎症坏死评分＜６）中行免疫抑制治疗是有益的。不建议

ＩＡＩＨＧ有过两种关于治疗缓解的定义：１）血清ＡＳＴ下降至

在无生化或组织学证据提示疾病活动的患者中使用免疫抑制

正常上限２倍以内；２）血清ＡＳＴ完全下降至正常范围以内。在

剂。（ＩＩＩ／Ｃ２）

２０１０年ＡＡＳＩ，Ｄ的指南中，明确将后者作为达到缓解的目标。

万方数据

垦！！！笪！旦！旦！！！！！ｇ！！！！！：！！！！！∑！！：！！！堕！：！

泼尼松龙３０ｍｇ，ｄ

１ｒ

检测患者巯基嘌呤甲基转移酶基因型或活性

（建议血细胞减少时进行）

严重的激素不良反应

１『

’

ｍｇ，ｌ【ｇ

・

●

Ｊ

转用布地奈德９ｍｇ，ｄ

Ｉ

－Ｉ

加用硫唑嘌呤每丑１

，

Ｉ正常或轻度下降

等位基因缺失的纯合子或活性水平极低

ｒ

严重的硫唑嘌呤不良反应

ｌ

●转用吗替麦考酚酯且继

用泼尼松龙，或●将泼尼松龙剂量加倍

Ｊ

下降

监钡ｔＪＡＬＴ．ＡＳＴ

未下降

Ｉ

泼尼松龙逐渐减量

至维持量

Ｊ

●评估患者依从性、有无药

物吸收障碍●考虑：

ａ）提高泼尼松龙剂量＋硫唑嘌呤每１３２

ｍｇ／ｋｇ

Ｉ

ＡＳＴ＋ＡＬＴ正常

，ｒ

ＡＳＴ或ＡＬＴ｛７，然升高

ｂ）泼尼松龙＋他克莫司

ｌ

●继用泼尼松龙５～１

硫唑嘌呤每日１

Ｏｍｇ／ｄ＋ｍｇ／ｋｇ

Ｉ

●泼尼松龙１０ｍｇ／ｄ＋硫唑嘌

●与肝移植中心共同评估

呤每日２ｍ班ｇ，或

●其他治疗的方法

●进一步治疗１２～２４个月

（总疗程２４～３０月）后考虑行第二次肝活检

Ｊ

组织学缓解（肝脏炎症缓解）

ｌ

持续的肝内炎症

●依从性评估

１

●继用泼尼松龙５～１０ｍｇ／ａ＋

硫唑嘌呤每日２ｍｇ／ｋｇ，或●其他治疗的方法

维持疗法

Ｊ

治疗１～２年后考虑再次肝活检

图１

自身免疫性肝炎治疗流程图

推荐意见：初始治疗

１．ＡＩＨ的初始治疗建议泼尼松龙＋硫唑嘌呤联合治疗（Ａ级）。目前尚未有足够证据支持其他药物作为ＡＩＨ的一线治

疗。（图１）（Ｉ／Ａ１）

２．基于已有的临床对照试验，推荐泼尼松龙初始剂量为

３０

血清转氨酶下降后，应将泼尼松龙的剂量逐渐降至１０ｍｇ／ｄ。

（ＩＩ一３／Ｃ２）

３．已存在血白细胞减少的患者建议行巯基嘌呤甲基转移酶（ＴＰＭＴ）检测，以除外ＴＰＭＴ等位基因完全缺乏者。（１Ｉ一３／

Ｂ２）

ｍｇ／ｄ（４周内逐渐减至１０ｍｇ／ｄ）联合硫唑嘌呤每日１ｍｇ／ｋｇ４．治疗无反应或疗效不佳者，在征询专科医师的意见后可考虑提高激素剂量（包括甲基泼尼松龙）ｑ－硫唑嘌呤每日

２

治疗。高初始剂量的泼尼松龙（至每日Ｉｍｇ／ｋｇ）通常来说较低剂量者能更快的使血清转氨酶复常。年老体弱者慎用。当

ｍｇ／ｋｇ联合治疗，或者换用他克莫司。（ＩＩ－３／Ｃ１）

万方数据

肝脏２０１２年７月第１７卷第７期

・

５１５

・

表４ＡＩＨ临床观察终点相关因素

５．肝衰竭、肝活检示桥接性坏死或治疗过程中ＭＥＬＤ评

１．在生化和组织学达到缓解撤药后，约７（）％ＡＩＨ患者会

分未见快速改善的黄疸患者应与肝移植中心及时联系。（ＩＩ一２／

在１２个月内复发。（ＩＩ一２Ａ）

Ｂ１）

２．单用较高剂量的硫唑嘌呤每日２ｍｇ／ｋｇ维持，可降低泼

６．非肝硬化患者若无法耐受泼尼松龙，可换用布地奈德

尼松龙撤药后的复发率（ＩＢ／２）。上述疗法在长期治疗中被证（Ｉ／Ｂ１）。无法耐受硫唑嘌呤者，单用泼尼松龙（较高剂量）依然实是安全的。是否使用硫唑嘌呤维持及如何治疗首次复发取

有效但更有可能带来相关不良反应（Ｉ／Ｂ２）。此类患者推荐单决于对复发可能性、肝病严重程度及可预见不良反应的综合判用泼尼松龙初始剂量为６０ｍｇ／ｄ，４周内减至２０ｍｇ／ｄ。此外，断。建议在年轻以及ＬＫＭ抗体或ｓＩ，Ａ阳性患者中行常规维也可考虑使用泼尼松龙１０～２０ｍｇ／ｄ＋吗替麦考酚酯联合治持治疗。（ＩＩ一３／Ｂ１）

疗。（ＩＩ一３／Ｂ２）

３．复发患者应如同初发时再次接受治疗。在可耐受的前７。在患者能够耐受的前提下，硫唑嘌呤每日１ｍｇ／ｋｇ＋泼提下，一旦达到缓解应给予硫唑嘌呤维持。（ＩＩ一３／Ｃ１）

尼松龙５～１０ｍｇ／ｄ（允许存在不良反应）的联合治疗应持续至４．以硫唑嘌呤维持治疗的患者复发，当再次缓解时建议

少２年并且至少在血清转氨酶复常后继续治疗满１年。（ＩＩ一３／

以低剂量的泼尼松龙（联合硫唑嘌呤）行长期维持治疗。（ＩＩＩ／

Ｃ２）

Ｃ２）

８．患者需额外补充维生素Ｄ和钙剂。激素服用过程中建５．不能耐受硫唑嘌呤的患者可考虑以吗替麦考酚酯维持议每１～２年进行一次骨密度扫描，发现骨量减少和骨质疏松治疗。（ＩＩ一３／Ｃ２）

时应积极治疗。（Ｉ／Ａ１）

６．泼尼松龙＋硫唑嘌呤联合治疗仍未能达到生化或组织

９．肝活检以明确肝组织炎症是否达到缓解对于今后的治

学上完全缓解的患者，吗替麦考酚酯的疗效也是有限的。可考疗有着极大价值。（ＩＩ－３／Ｃ２）

虑试用环孢素、布地奈德、地夫可特、他克莫司或环磷酰胺，但

１０．泼尼松龙＋硫唑嘌呤联合治疗２年仍未达到缓解的患上述疗效尚未被证实。（ＩＩ一３／Ｃ２）

者，建议继用泼尼松龙（５～１０ｍｇ／ｄ）＋高剂量的硫唑嘌呤（每

７．ＡＩＨ肝硬化患者以及正常已缓解的患者，无论男女，均日２ｍｇ／ｋｇ），１２～１８个月后肝活检复查。或者可考虑换用其

应每６个月检测一次血ＡＦＰ和腹部超声检查以除外肝细胞他免疫抑制剂。（ＩＩ一３／Ｃ２）

癌。（ＩＩ一３／Ｃ２）

１

１．甲型和乙型肝炎易感患者应尽早进行相关疫苗注射。

（ＩＩＩ／Ｃ１）

推荐意见：特殊情况下的治疗

四、长期治疗

尽管目前尚无足够循证依据，但认为在ＡＩＨ患者妊娠过

ＡＩＨ是一种慢性复发性疾病，甚至在成功治疗诱导缓解程中，小剂量的泼尼松龙或硫唑嘌呤免疫抑制治疗是可行的后仍有进展至肝硬化、肝功能衰竭需行肝移植的可能。ＡＩＨ

（ＩＩ一３／Ｃ２）。若停药，则应在患者分娩后及时加用免疫抑制剂以长期治疗的目的主要在于使下列风险降至最低：（１）疾病的复降低复发风险。（ＩＩ一３／ＢＩ）

发；（２）患者因肝病死亡或行肝移植；（３）治疗不良反应如：泼尼松龙相关的骨质疏松、糖尿病和肥胖，硫唑嘌呤相关的骨髓抑推荐意见：肝移植

制、潜在的致癌风险，以及其他免疫抑制剂的相关不良反应。

１．起病时即出现失代偿、病情严重且药物治疗后血清转

约有５０％～９０ｏＡ的患者在达到生化和组织学缓怨而停药氨酶无明显改善者应考虑肝移植，特别是暴发性肝衰竭起病后的１２个月内复发。根据ＩＡＩＨＧ的标准，复发定义为：血清

者。（ＩＩ一２／Ｂ１）

ＡＩ。Ｔ大于３倍正常值上限。总结多项回顾性研究发现下列因

２．下列患者也应考虑行肝移植：治疗过程中出现肝功能

素与ＡＩＨ的复发密切相关（表４）。

失代偿的临床症状（腹水、肝性脑病或肝肾综合征）或发生肝细

胞癌。其他指征包括：ＭＥＬＤ评分大于１５分或Ｃｈｉｌｄ—Ｐｕｇｈ评

推荐意见：长期治疗分大于１０分。（１Ｉ一２／Ｂ１）

万方数据

・５１６・

！：！！！！！苎坚！｝！！！！型！ｇ！！』型：！！！！！：∑型：坚：型生！

的１１ｆ能。（ＩＩＩ／Ｃ１）

２．ＡＩＨ泵叠综合征的治疗取决ｊ二各ｆ｜疾病的成分‘ｊ所比例。（ＩＩ一３／ｔ、ｉ）

３．下列情况的患者至少腑‘ｊ肝移植ｌｆｌ心共蚓会诊：尽管Ｌ行药物治疗，仍钉叮预见的肝功能失代偿征兆．盘¨静脉破裂｝ｌ：Ｉ衄、超Ｊ｝ｉ示“纤维化”缩小的肝舭、ｍ清Ｉ，Ｉ蛋ｆ１Ｉ下降、占｛；伞少ｆｌ｝腹水或踝部水肿。（１１１／４Ｃ１）

（Ｉ－要信息来源：ＧＵＴ’２０１１年第６【ｌ卷第１２期）

推荐意见：艰霞综合征

１．ｊＬｊＡＩＨ忠抒叭清碱性磷酸酶（Ａｔ，）ｍ现轻皮以卜的升高几．无法在免疫抑制治疗后迅速复常时．心考虑其承叠综合征

（收稿Ｈ期：２０Ｉ２０３３０）

（本文编幸ｌＩ：ｌｉ水党）

肝损伤和肝癌过程中凋亡和坏死的动态变化

陈娜

刘敏

，Ｉ－：命体的发乍发育过程巾．死Ｉ’：足必经之路。细胞死ｌ’ｊ钉ＩｌＩ『种办八：凋ｆ：币¨坏死。Ｈ前对凋１１：已彳丁ｒ明确的认谚１．扯ｌ对坏死依然仃住跌解．即认为坏死足小受机体控制的．足偶然发乍的｝占粜．，ｊ￡实４ｉ然，凋Ｉ’ｊ足涉及多信Ｌ，通路的乍物，学反应．

荚ｌｌ司印第安纳人学Ｉ父’学院的ＹｉｎＸＭ从ＴＮＦ—ａ方面阐述ｒ肝拍！伤和ｊＩ｜＝痛过程【ｆＩ凋Ｉ’：和坏多匕的动念变化。

ＴＮＦ—ｎ足・种多效忭的细胞１月ｒ．．“１时ＴＮＦ

ａ

ＮＦ

ｘｌ｛途径被抑制

ｆｊｎ秀导细胞死亡。ＴＮＦ—ａ诱导的细胞死ｒ的最上要

／？ｙ’］／、

一鱼鼬

图１

捌ｒ：和坏死彳『不｜ｌｉ：ｌ的机制．ｆＩｌ它ｆｉｌ也有交错：凋ｒ：的发乍需要Ａ，Ｉ’Ｉ’．住ＡＴＰ迅速耗竭时．会导致坏死。活化的ｃａｓｐａｓｅ８‘ｊＦＡＩ）Ｉ）或

Ｆ１，ｌＰ结合，抑制凋Ｉ’：ｆ矗呼分子ＲＩＩ’ｌｊＲＩＩ’３的活化．目ｌＩｆ：坏死的发７卜；ｃａｓｐａｓｅ３／７（它能使酶火活并¨能抑制ＰＡＲＰ一１介导的Ｉ）ＮＡ修复中Ａ』ＩＰ的减少）促进坏死抑制刑的，“生。凋亡和上１：死均能导敛组髟５损伤．慢性损伤后的细胞ｍ乍易发生突变．而炎疵钉促进作用，导敛肿瘤发生。

作者单化：７１００６Ｉ西安交通大学第・附属医院感染性跌病科

万方数据