如何识别和控制临床研究中的混杂与偏倚

如何识别和控制临床研究中的混杂与偏倚

2011-01-16 杨岫岩

　　临床研究中常常充满各种人为的、客观的、明显的、潜在的混杂和偏倚。然而，一项研究的质量很大程度上取决于研究者能否有效地识别和控制混杂和偏倚。因为这直接影响到研究结果的可靠性和有效性。

1　混杂(confounding)因素

　　在临床研究中，常常存在一些非研究因素，它们与研究因素和研究结局之间有一定的关联，使真正的因果关系被其“修正”。这些非研究因素就是混杂因素。混杂因素有两个条件：①可影响结局，如可能促进或阻止阳性结局的发生；②它不均匀地分布于暴露组和非暴露组之间。必须具备这两个条件才能构成混杂，危及研究结果。

　　我们要研究某因素A是否为某疾病B的致病因子，在这个研究中，我们必须警惕是否存在另一个因素C。这个C也可能影响B，而且不均匀地分布在暴露于和不暴露于A的人群中。下面举两个显而易见的例子说明。

　　例1：在一项研究吸烟是否导致消化性溃疡的研究中，需要考虑饮酒和喝茶可能是混杂因素。吸烟人群中嗜茶和酗酒者的比率较高(不均等分布)，饮酒和喝茶均可能促进消化性溃疡的发生(影响研究结局)。所以如果忽略这些混杂因素，研究结果可能导致过分地估计吸烟对消化性溃疡的危险性。

　　例2：如果简单地用死亡率评价两所医院的诊疗水平，结果收治危重病人较多的医院却因死亡率高而被认为是诊疗水平低。如果将住院病人的病情轻重这一混杂因素加以考虑，对两所医院的住院病人的病情进行权重积分，或加以标准化处理，这样就可以通过统计学方法进行校正，较准确地评价两所医院的诊疗水平。

　　之所以人们将随机对照试验称为金标准的临床医学研究，是因为它能通过随机分组而避免混杂因素的影响。然而，随机对照试验不可能代替其他的研究策略。各种观察性研究均不可避免存在混杂因素。幸好统计学能帮助我们在资料分析时消除混杂因素的影响。常用于控制混杂因素的方法有Mantal-Haenszel法和多元回归分析等。限于篇幅，统计学方法不在这里讨论。作为临床医生，首先必须认识，并在研究前充分考虑各种可能的混杂因素，否则在资料收集和记录时将它们遗漏了，等到资料分析时，再好的统计学家或统计学软件均无法弥补，辛辛苦苦收集的资料将前功尽弃。

2　偏倚(biases)的种类

　　偏倚是指各种可以导致研究结果失真的系统性误差。它不能象混杂一样借助统计学方法给予纠正，而需要通过周密的科研设计，使其减少到最低限度。偏倚的种类很多，各个学者所归纳的也不尽

相同。这里只简单讨论几种临床研究中常见的偏倚。

2.1　选择偏倚(selection bias)：以医院为背景的心肌梗死的预后研究往往过低估计病死率，因为许多病人死在院外；同样以医院为背景的类风湿关节炎的研究则往往过分估计疾病的严重程度，因为许多轻型患者未到医院就诊。这种研究样本选择中出现的系统性失真，称为选择性偏倚。由于这种偏倚在临床研究中难以避免，所以在确定研究的目标总体和完成研究后对结果下结论时，应注意研究样本与演绎的总体相一致。

　　病人有充分的权利拒绝成为研究对象，从伦理的角度，医生没有理由强迫病人成为你的研究样本。这样，拒绝者与志愿者之间尽管同患一病，但有许多特征是不同的。导致研究样本不能客观地代表全部患者，这叫做志愿者偏倚(volunteer bias)，也称无应答偏倚(non-respondent bias)。

　　一个“无辜”因素可引起某一症状，这个症状促使病人常去看医生，使某些类似症状的疾病得到早期诊断。这就造成了有这一“无辜”因素者，某病发病率较高的假象，错将其当作该病的病因。这种情况称为检出偏倚(unmasked bias)。例如，绝经期妇女使用雌激素可引起子宫出血，后者促使病人常去看医生，使子宫内膜癌早期被发现；而在不用雌激素的绝经期妇女中，一些子宫内膜癌可能被漏诊或较迟发现。这就容易出现绝经期妇女使用雌激素可导致子宫内膜癌的假象。

　　在病例1对照研究和横断面研究，研究样本往往只包括那些至今仍活着的人群。许多阳性暴露者已经死亡，他们不再被纳入你的研究样本；有些病程短者可能痊愈而不被列入病例组；有些因病而离开这个区域；也有些因对暴露因素过敏而早早远离了暴露。这些个体无法成为你的研究对象或纳入病例组，导致病例组不能完全代表全部真实的病例，称为幸存者偏倚(survivor bias)。

　　参加某一组织的人健康状态或其他特征与不参加者可能不一样。如军人的健康状态与同龄的普通人群不一样，因为入伍时经过体检筛选；参加某病友会的病人与没有参加者也有许多不同的特征，前者可能经济状况较好，生活较有规律，对自身疾病较重视，教育水平较高等。这种差异称为会员制偏倚(membership bias)。

2.2　测量偏倚(measurement bias)：测量偏倚往往导致错误分组，在病例组与非病例组，暴露组与非暴露组之间造成混淆。这种偏倚可由于研究者的主观判断，检查或诊断标准，测量的工具，资料收集的方法，或者病人的因素等。其中最常见的有观察者偏倚(observer bias)和回忆偏倚(recall bias)。

　　观察者偏倚是指由于观察者知道哪些是病例组，哪

些是对照组，因此对病例组更加详细询问是否存在暴露因素，这样就导致了结果失真。如果你的研究可能存在这种偏倚，则有必要对观察者采用盲法，在获取资料时，不知道谁是病例组，谁是对照组。

　　有些研究是采用询问或调查问卷的方式，让被调查者回忆过去的暴露状况或既往病史。由于回忆导致资料的完整性和准确性出现误差，多是患病者回忆比较完整，而无病者相对不准确，遗忘现象较普遍，这是回忆偏倚。有些问卷涉及到隐私问题，即使是无记名的问卷也难以获得真实材料。这些在研究设计时应该充分考虑到。

　　另外，医院资料中，比较重的或比较典型的病例，可能记录比较详细，资料保存也较好。而较轻的病例，资料记录和保存可能差些，这种情况称为资料偏倚(information bias)。

2.3　干预偏倚(intervention bias)：至少有四个方面导致干预偏倚：①由于研究者自觉或不自觉地偏袒试验中的某一组(多是干预组)，导致结果过高地评价干预因素；②在临床随机对照试验中，应注意对照组病人有可能由于受干预组病人的影响，自己去药店购买与干预组相同或相似的药物；③安慰剂效应，病人在接受治疗后，由于心理精神因素的作用，疗效往往高于药物本身的作用，称为安慰剂效应，如果对照组未采用安慰剂，则不能除外干预组的疗效有一部分来自安慰剂效应；④依从性偏倚，如果病人的依从性较低，则导致干预的疗效低于真实情况。