慢性乙型肝炎的发病机制
慢性乙型肝炎的发病机制
1、牛津传染学
1970年Done发现完整的病毒颗粒(42nm),最小的HBV病毒,3200个核苷酸,环。
4个重复的阅读框架(ORF):前c/c、多聚酶、包膜、x基因。
肝DNA病毒属。
与嗜肝DNA病毒相识的病毒:土拨鼠、地松鼠、北京鸭病毒。
基因结构:
前S1、前S2、S序列
膜蛋白(HBsAg),226个氨基酸
亚病毒颗粒(22nm)
血清中HBeAg阳性提示乙肝病毒复制(不是病毒复制必须)
核衣壳蛋白(HBcAg),138个氨基酸
HBV多聚酶蛋白有3个功能区:终端蛋白区、反转录酶区、RNA降解酶区。
HBV基因型有7中A、B、C、D、E、F、G。
病毒复制:
核衣壳进入肝细胞核内,开放的环状HBV DNA在细胞内酶的作用下经修补形成共价闭合环状DNA(cccDNA),以cccDNA为模板合成前基因组信使RNA。
前基因组RNA、核心蛋白、多聚酶蛋白。
宿主免疫反应与发病机制:
HBV不直接引起肝细胞损伤。感染的结果主要由病毒特异性细胞免疫反应所决定。
有效的免疫反应可以控制HBV DNA的表达,不引起肝脏损伤。
病毒特异性反应低是HBV感染的主要原因。
HBV慢性感染的发展史:
免疫耐受:HBV病毒高水平复制,血清HBeAg和HBV NDA阳性,肝脏炎症程度低。
肝脏炎症活动和血清转氨酶升高。
2、乙型病毒性肝炎
免疫损伤机制:
HBV在肝细胞内复制并不引起干细胞的损伤;HBv诱导的细胞免疫反应是导致肝细胞损伤的决定因素,也是病毒被清除的主要途径。
CD8T细胞 MHC-1
非致细胞病变性、细胞因子介导的抑制病毒复制而使HBV受感染细胞恢复正常能力。
穿孔素 Fas配体和IFN-α NK细胞 ADCC作用
在慢性持续性HBV感染者中,HBV特异性免疫反应太弱,不足以清除所有受感染的肝细胞中的病毒,但足以持续破坏受感染肝细胞,并引起肝脏炎症反应。
CTL在清除HBV中其重要作用,但是这些病毒特异性细胞免疫反应同时介导组织损伤。
肝内HBV抗原非特异性炎症细胞直接引起肝细胞损伤,表现为肝细胞的凋亡和炎性坏死灶。大部分肝细胞损伤不是由HBV特异性CTL介导的,而是由注射4——12 h后侵润至肝内的抗原非特异性的炎细胞介导的。
免疫清除机制:
慢性HBV感染者CD4T细胞反应和CTL反应弱。
ALT:丙氨酸转氨酶(当肝、胆、心、骨骼肌、胰腺等器官组织细胞受到侵害而损坏时,细胞中的ALT就会释放出来导致ALT值增加。所以肝病、劳累、饮酒、药物、大运动量运动都会造成血中ALT升高。)
MHC-1类抗原限制的针对HBcAg的强烈CD4T细胞反应可以暂时性从血清中清除HBV,而且通过几种途径可能对最终控制病毒血症具有重要作用。
外周血多克隆特意T细胞活化→活化特异性CTL→是别被HBV感染肝细胞
→触发被感染的肝细胞发生凋亡→溶细胞性清除病毒。
外周血多克隆特意T细胞活化→产生细胞因子→释放入肝内激活→肝内NK及NKT细胞放大产生肝内高浓度细胞因子→渗入被感染肝细胞内→非溶细胞性清除病毒。
外周血多克隆特意T细胞活化→活化巨噬细胞NK细胞→非特异性炎症细胞包围HBV→被感染肝细胞炎性坏死→溶细胞性清除病毒。
肝内HBV特异性CD8T细胞有助于控制HBV复制(能在不引起免疫损伤的情况下控制病毒法制)。HBV提议行CD8T细胞功能在HBV感染中保护作用大于致病作用。
HCB:慢性乙肝。 CTL:细胞毒性T细胞
非细胞溶解对乙型肝炎病毒复制的控制
HBV特异性CTL在病毒清除反面具有关键作用(识别、杀伤受感染细胞而获得)。
某些细胞因子直接与之HBV复制。
核心启动子元件对IFN-α、IFN-Υ和TNF-α敏感。
Th1/Th2失衡与肝病
Th1——细胞免疫,与抗胞内病原体感染有关
Th2——体液免疫,促进特异性抗体的产生和清除保内病原体及炎症反应中其重要作用。
CD4+T细胞比率越高,肝细胞损害越大,可能与CD4+T细胞中的CTL有关。
HBV感染慢性化的组要机制是宿主对HBV抗原产生不同程度的免疫耐受,而免疫耐受常常是由CD+T细胞功能不足货缺陷引起的。(HB慢性化主要是人体细胞免疫功能降低造成)
Th1类细胞效应减弱,Th2类细胞效应增强可部分解释HBV感染的慢性化机制。
乙型肝炎病毒免疫逃避机制
T淋巴细胞识别抗原需要MHC分子与抗原多肽结合和MHC-抗原复合物与TCR相互作用。
乙型病毒肝炎的慢化机制
免疫耐受的形成是HB慢性化的中心环节(与病毒和宿主有关)
免疫耐受的诱导:HBeAg可能以某种方式削弱CTL对受感染肝细胞的反应,因而减轻肝细胞炎症程度,降低宿主细胞死亡的危险性,同时减少表达清楚。
CHB发生于抗病毒免疫功能部分缺损和免疫调节紊乱的个体。