银黄颗粒工艺验证方案

目 录

1目的……………………………………………………………………4 2范围……………………………………………………………………4 3职责……………………………………………………………………4 3.1验证委员会………………………………………………………….4 3.2工程部……………………………………………………………….4 3.3质量部……………………………………………………………….5 3.4生产部……………………………………………………………….5 4有关背景材料…………………………………………………………5 4.1产品概况…………………………………………………………….5 4.2背景………………………………………………………………….5 4.2.1各工序岗位的操作规程…………………………………………..5 4.2.2质量检验操作规程………………………………………………..5

4.2.3工艺中关键设备验证文件……………………………………….5 4.2.4产品中所涉及的原辅料包装材料的质量标准………………….6 4.2.5产品生产中所涉及的主要设备的操作、清洁、维护程序…….6 4.2.6生产用计量器具校正情况……………………………………….6 4.3生产工艺……………………………………………………………6 4.3.1工艺流程图……………………………………………………….7 5 验证项目、评价方法及标准………………………………………..8 5.1人员…………………………………………………………………8 5.1.1培训……………………………………………………………….8 5.1.2健康检查………………………………………………………….8 5.2生产环境……………………………………………………………9 5.2.1操作间温度和相对湿度………………………………………….9 5.2.2操作间悬浮粒子数……………………………………………….9 5.2.3操作间空气微生物计数………………………………………….9 5.2.4操作间、设备、操作人员表面微生物计数…………………….10 5.2.5操作间压差……………………………………………………….10 5.2.6操作间清洁、清场……………………………………………….10 5.3公用介质……………………………………………………………11 5.3.1纯水……………………………………………………………….11 5.4原辅料、包装材料…………………………………………………11 5.4.1质量……………………………………………………………….11 5.4.2贮存条件………………………………………………………….12 5.4.3设备清洁………………………………………………………….12

5.4.4设备维护保养和运行状况………………………………………..12 5.5工艺文件…………………………………………………………….13 5.5.1工艺文件的正确性………………………………………………..13 5.5.2操作指令的明确性………………………………………………..13 5.5.3生产指令的正确性………………………………………………..14 6. 进度安排……………………………………………………………...14 6.1验证批次…………………………………………………………….14 6.2时间安排…………………………………………………………….14 7. 工艺验证：…………………………………………………………….14 7.1验证方法：…………………………………………………………..14 7.2三批产品生产记录………………………………………………….14 7.3三批产品检验记录………………………………………………….15 8. 拟订日常监测程序及验证周期……………………………………...15 9. 验证结果评定与结论……………………………………………...…15 1. 目的：

为评价银黄颗粒生产艺规程（草案）的可行性和重现性，以及生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，特根据GMP 要求制定本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以按保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的银黄颗粒。

验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，报验证委员会批准。 2. 范围：

本验证方案适用于本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下银黄颗粒的生产，当上述条件改变时，应重新验证。 3. 职责： 3.1验证委员会

1. 负责验证方案的审批。

2. 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 3. 负责验证数据及结果的审批。 4. 负责验证报告的审批。 5. 负责发放验证证书。 6. 负责再验证周期的确认。 3.2工程部

1. 负责组织试验所需仪器、设备的验证。 2. 负责仪器、仪表、量具等的校正。 3. 负责设备的维护保养。 3.3质量部

1. 负责拟订验证方案。 2. 负责取样及对样品的检验。

3. 负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证委员会。 3.4生产部

1. 负责验证方案的实施。 2. 负责设备的操作。 4. 有关背景材料 4.1产品概况：

银黄颗粒为本公司原有生产品种，生产批准文号为：国药准字Z62020020，执行标准为：中国药典2010版一部。规格：每袋装4g 。 4.2背景

在对银黄颗粒工艺进行验证前，用于生产该品种的厂房设施如：空气净化系统、纯化水系统，主要生产设备如：热风循环干燥箱、混合机、颗粒分装机等均进行了验证。空气净化调节系统、工艺用水处理系统、主要生产设备均符合设计要求以及生产工艺的要求。 4.2.1各工序岗位的操作规程（见表1）

4.2.2质量检验操作规程（该品种涉及的原料、辅料、中间体、包装材料、成品，均要列出检验操作规程）见表2

4.2.3工艺中关键设备验证文件（净化空调系统，制水系统及主要设备的验证文件名称、编号等）见表3

4.2.4产品中所涉及的原辅料包装材料的质量标准，见表4

4.2.5产品生产中所涉及的主要设备的操作清洁，维护标准操作程序，

见表5

4.2.6生产用计量器具校正情况（见表6） 4.3生产工艺

银黄颗粒是按照下述工艺文件进行生产的。 4.3.1工艺流程图（见下页）

5. 验证项目、评价方法及标准

5.1人员

列出参加生产操作及检验的所有人员的名单，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP 及操作的要求。（见表7） 5.1.1培训 1. 评价方法：

查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了一年一度的相关培训，包括：

GMP 及药品管理法培训 安全防护规程

微生物基础知识及微生物污染的防范培训 所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程 进出生产控制区更衣技术培训 岗位操作培训 生产过程质量控制培训 2. 标准：

上岗位操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。（见表7） 5.1.2健康检查 1. 评价方法：

查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。 2. 标准：

参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标

正常，身体健康，健康检查结果在有效期内（一年内）见表7 5.2生产环境

5.2.1操作间温度和相对湿度 1. 目的：

确认操作间温湿度控制符合产品工艺要求。 2. 评价方法：

在每批产品的生产的过程中，每班记录温湿度一次。 3. 标准：

温度和湿度应在要求限度之内。（见生产记录） 温度：18~26℃，相对湿度：45~65% 5.2.2操作间悬浮粒子数 1. 目的：

确认操作间环境控制符合标准规定的要求。 2. 评价方法：

按《洁净室悬浮粒子监测规程》检测操作间的悬浮粒子数。 3. 标准：

检测结果应符合相应洁净级别的要求（见悬浮粒子数检测记录） 5.2.3操作间空气微生物计数 1. 目的：

确认操作间环境控制符合标准规定的要求。 2. 评价方法：

按《洁净室沉降菌监测规程》规定的取样方案及检验方法，检测空气中沉降菌。

3. 标准：

空气中的微生物数应符合相应洁净区标准的要求。见沉降菌测试报告。

5.2.4操作间、设备、操作人员表面微生物计数 1. 目的：

确认操作间、设备、操作人员表面微生物数负荷标准规定的要求。 2. 评价方法：

按《洁净室操作人员微生物监测规程》规定的取样方案及无菌擦拭试验法取样检查操作间、设备、设施、操作人员表面的微生物数。

3. 标准：

各种表面的微生物数应符合相应的微生物限度要求。（见表8） 5.2.5操作间压差 1. 目的：

确认操作间压差控制符合GMP 及标准规定的要求。 2. 评价方法：

生产过程中，每班读取并记录一次洁净区的压差。 3. 标准：

在生产操作过程中，控制区应始终对一般生产区域保持相对正压，产尘工序对其它洁净产保持相对负压。见洁净区压差检测记录。 5.2.6操作间清洁、清场 1. 目的：

确认操作间的清洁清场能够有效防止污染与交叉污染。 2. 评价方法：

在每批产品生产操作前，按照《生产区清洁场检查程序》检查相应更衣室、气闸、操作间等的清场，清洁情况。 3. 标准：

所有相关房间内应清洁、干燥、无无关的任何物料与文件以及前一批产品的残余物。见生产记录 5.3公用介质 5.3.1纯水 1. 目的：

确认纯化水质量符合标准的要求。 2. 评价方法：

审查并记录下述各使用点的纯化水质量（理化检验与微生物学检验）： 3. 标准：

开始验证连续5周中的检验结果符合纯化水质量标准要求，纯化水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。 5.4原辅料、包装材料 5.4.1质量 1. 目的：

确认验证生产所用的原辅料、包装材料符合质量标准的要求，且对主要原辅料的供应商的质量体系进行了评价。 2. 评价方法：

检查银黄颗粒使用的所有原辅料、包装材料是否有既定的质量标准，能否严格按照质量标准及检验规程进行质量控制。

3. 标准：

所有原辅料、包装材料均有符合法定要求质量标准，并对主要物料供应商进行了质量体系评价（见表10） 5.4.2贮存条件 1. 目的：

确认原辅料、包装材料的贮存条件符合规定的要求。 2. 评价方法：

检查各种物料特别是原辅料、内包装材料的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。 3. 标准：

各种物料按正确的条件贮存。设备 5.4.3设备清洁 1. 目的：

确认设备清洁状况能够有效防止污染与交叉污染。 2. 评价方法：

每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。 3. 标准：

所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。 5.4.4设备维护保养和运行状况 1. 目的：

确认设备维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。 2. 评价方法：

每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备的维护保养情况及维护保养记录。 3. 标准：

设备维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。 5.5工艺文件

5.5.1工艺文件的正确性 1. 目的：

确认工艺文件的正确性。 2. 评价方法：

核对主处方、生产规程是否是现行批准的文件，并已正确签发（核对批号）。 3. 标准：

主处方及生产规程是现行批准的文件，并已正确签发。 5.5.2操作指令的明确性 1. 目的：

确认生产指令的明确性。 2. 评价方法：

在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。 3. 标准：

已载入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作人员能够如实地遵守。

5.5.3生产指令的正确性

1. 目的：

确认生产指令的正确性。 2. 评价方法：

审核主处方、操作规程的指令内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。 3. 标准：

主处方、操作规程中的指令正确不易引起误操作。 6. 进度安排 6.1验证批次

本验证试验应连续进行3批。 6.2时间安排

7. 工艺验证： 7.1验证方法

在以上六项方案检查合格的情况下，依据该产品工艺规程连续生产三批产品。按半成品及成品质量标准进行检验。以验证该工艺规程是否能稳定的生产出符合质量标准要求，且质量稳定的产品。 三批产品工艺检验证情况 7.2三批产品生产记录 附件：

7.3三批产品检验记录

附件：

8. 拟订日常监测程序及验证周期

质量部负责根据工艺验证情况，起草验证报告，拟订再验证周期，报验证委员会审核。 9. 验证结果评定与结论

质量部负责收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证报告，报验证委员会。

验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书（附表），确认再验证周期。对验证结果的评审应包括： 1. 验证试验是否有遗漏？验证记录是否完整？

1. 验证过程中验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？

2. 验证试验结果是不否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？

3. 生产工艺是否稳定，按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品？

4. 有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤？ 5. 生产过程中有无需要增加的检测、控制项目？

验证工序操作程序 表1

检查人： 年 月 日

15

操作人员名单、培训及健康情况检查表

表7

16

检查人： 年 月 日

17

所涉及的检验操作规程 表2

检查人： 年 月 日

工艺中关键设备、设施验证文件

检查人：

年 月 日

所涉及的原辅包装材料质量标准

检查人： 年 月 日

计量器具校验检查记录 表6

检查人： 年 月 日

洁净区操作人员、设备、设施微生物监测记录 表8

检测人： 复核人： 年 月 日

主要原辅料包材料供应商的质量评估报告检查记录 表9

检查人： 年 月 日

主要原辅包装材料进公司质量检验情况 表10

检查人： 年 月 日