口服胰岛素相关临床研究进展

口服胰岛素相关临床研究进展

5.2.1. 胰岛素肠溶胶丸生物利用度试验（I 期临床、2003)

胰岛素肠溶胶丸的I 期临床试验采用的是国际上先进的高胰岛素-正常血糖钳夹技术，在北京协和医院临床药理研究基地进行。试验结果表明，本品结果口服吸收稳定，服药后降糖作用明显。与皮下注射正规胰岛素比较，其4小时、8小时和12小时相对生物有效性分别达到20.80%、22.31%和24.78%。尽管口服后在肝脏起作用并被代谢降解后再排到外周血，胰岛素肠溶胶丸与皮下注射胰岛素比较，其相对生物利用度（采外周血）仍有7.45%。试验结果同时显示胰岛素肠溶胶丸吸收缓和、作用时间长，降糖过程类似中效注射型胰岛素；受试者耐受性良好，未发现受试者有消化道反应、过敏反应及其它不适，心率、血压等体征平稳，安全性良好。

Insulin Enteric-coated

Soft Capsules：

T max :255.8±142.2 min

T GIRmax : 166.3±75.9 min

Regular Insulin：

T max :115.5±43.4 min

T GIRmax : 148.0±

40.8 min

另外，生物利用度研究结果也揭示了胰岛素肠溶胶丸与注射胰岛素吸收后作用途径的严重差异，即胰岛素肠溶胶丸体现出药代药效分离现象。结合本品种的非临床研究工作，研究者和申办方均认为这一分离现象恰恰体现了胰岛素肠溶胶丸模拟内源性胰岛素分泌后作用途径的特点，是胰岛素肠溶胶丸作为口服胰岛素制剂除替代注射胰岛素改善患者顺应性之外的另一重要临床价值，即提高了胰岛素药物应用的生理模拟性病极大的降低了相关不良事件风险。

5.2.2. 随机、开放、多中心、平行对照试验（II 期临床，2004-06）

Ⅱ期多中心临床试验于2004年3月起由北京协和医院牵头，联合北京同仁医院、中国医科大学第一附属医院、上海长征医院、山东大学齐鲁医院等共五家单位共同进行。试验目的是评价胰岛素肠溶胶丸对2型糖尿病患者降血糖的疗效和用药安全性，入选病例287例、试验组病人口服胰岛素肠溶胶丸，与皮下注射中效胰岛素（对照组）作比较，其主要疗效指标糖化血红蛋白治疗前后下降0.98%，相对于对照组1.16%的前后下降差值，经统计为非劣效结果。同时本试验以目前公认的两个达标标准进行了达标率分析。结果显示，试验组与对照组间主要疗效指标≤7%为达标点，经12周治疗，试验组从16.2%增至38.9%，对照组从19.7%增至45.1%，治疗后达标率，经χ2检验，P=0.323；以≤6.5%为达标点，经12周治疗，试验组从3.1%增至21.4%，对照组从9.8%增至30.2%，治疗后达标率，经χ2检验，P=0.109）获得了相似的结果，且其数值与文献所述有效治疗的达标率相近。另外，在临床上，糖尿病人治疗后其糖化血红蛋白（HbA1c ）下降值的有效性阈值为0.4-0.5%，而服用本口服胰岛素治疗后，患者的，此下降幅度高于国外报道的吸入胰岛素（包括在美国已上市

并退市的Exubera ）。提示本试验药物对2型糖尿病具有可靠的降糖效果。另外，试验药（胰岛素肠溶胶丸）具有明显好于对照药的患者满意度。经过12周的治疗观察，均未见有严重不良事件的发生，在体格检查指标、实验室检查指标及不良事件等方面，也显示胰岛素肠溶胶丸良好的耐受性和安全性。

根据已完成I/II期临床研究的结果并结合品种的吸收及作用机理，在审评中心及相关专家的建议下，我们将胰岛素肠溶胶丸的临床定位修正为：补充糖尿病患者基础胰岛素水平。该临床定位符合ADA （美国糖尿病协会）的糖尿病治疗指导原则，有利于促进“及早接受胰岛素治疗，控制血糖”，因此获得临床专家的认同。

按国家食品药品监督管理局2008年后续临床批文的精神，本品的后续临床需进行补充人体药代动力学试验（多剂量），安慰剂对照药效学试验（与安慰剂胶丸比较）和与皮下注射长效胰岛素类似物比较的双盲双模拟试验（大规模III 期临床试验）。尽管该试验方案的要求极其严格，但这是在同类药物对照缺失的条件下，最大程度客观反映胰岛素肠溶胶丸临床定位和作用特点的临床研究，相信该方案的实施会对本品种的临床应用价值得出正面的判断。目前已完成与安慰剂对照的联合用药有效性和安全性考察试验以及与长效胰岛素进行自身交叉对照的联合用药有效性和安全性考察试验，主要结果披露如下：

5.2.3. 随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验（III 期临床，2011-2013）

本试验由北京大学人民医院为组长单位，在北京大学人民医院、中国医科大学附属盛京医院、哈尔滨医科大学附属第二医院、吉林大学白求恩第二医院等四家医院进行，旨在与安慰剂相比，评估口服胰岛素肠溶胶丸治疗2型糖尿病患者的有效性和安全性。

试验中，按方案所述入选及排除标准，共入组病例120例，脱落9例。结果表明与基线比较，经过平均10天的治疗，主要疗效指标治疗前后血糖正常范围内时间百分率变化值组间比较：PPS 集结果显示试验组治疗前后血糖正常范围内时间百分率变化值的校正均数结果为7.26(95%CI 1.75~12.78)

（p=0.00036）, 对照组治疗前后血糖正常范围内时间百分率变化值的校正均数 -0.20(95%CI -5.57,5.17)（p=0.76），两组组间差别有统计学意义(P=0.0204) ；治疗前后24小时平均血糖值变化值比较： PPS结果显示试验组治疗前后24小时平均血糖值变化值的校正均数为-0.49(95%CI -0.89~0.08)(p=0.0053)，对照组治疗前后24小时平均血糖值变化值的校正均数0.20(95%CI -

0.19~0.59)(p=0.32)，两组间差别有统计学意义（P=0.0044）。

以上结果表明，在研究者和受试者均能遵守方案的情况下，试验组的主要疗效指标和次要疗效指标均与对照组有统计学差异，并且试验组治疗前后的疗效指标均有统计学意义上的改善，体现出试验组相对于对照组的降糖作用，说明试验组药物确有药物降糖效果，而非安慰剂效应。

5.2.4. 随机、开放、交叉、长效胰岛素对照多中心试验（III 期临床，2014-2015）

本试验由中国医科大学盛京医院作为组长单位，在中国医科大学盛京医院和辽宁中医药大学附属医院等两家临床中心共对36例2型糖尿病患者进行了用药观察（自身交叉），治疗方案为在口服降糖药物控制不佳的情况下增加口服胰岛素肠溶胶丸或注射长效胰岛素联合用药，以空腹血糖和全天平均血糖为主要疗效指标。

与基线比较，经过平均10天的治疗，主要疗效指标-空腹血糖变化值组间比较：PPS 集结果显示试验组治疗前后空腹血糖变化值的校正均数结果为-

0.786(95%CI -1.155,-0.416)（P

(P=0.2385) ；FAS 结果为试验组治疗前后血糖正常范围内时间百分率变化值的校正均数结果为-1.061(95%CI -1.396,-0.726)（P

1.309,0.639) （P

以上结果表明，从主要疗效指标空腹血糖和空腹血糖、三餐餐后2小时血糖平均值来看，无论是FAS 和PPS ，试验组的主要疗效指标和次要疗效指标均与对照组均无统计学差异；但试验组治疗前后的疗效指标均有统计学意义上的改善，并且血糖值平均降低幅度高于对照组，体现出试验组和对照组的降糖作用不仅相当，并且有优效的趋势，说明试验组药物确有药物降糖效果，非劣效试验结果有统计学意义。

5.1 后续研发预测

根据以上已完成临床结果，目前申办者（福仕公司）正在进行III 期临床扩大样本临床试验，即与长效胰岛素注射剂对照的双盲双模拟，平行、多中心临床试验；并根据审评中心意见，增加了胰岛素肠溶胶丸单独用药治疗2型糖尿病的有效性和安全性研究试验，按现有方案，分别涉及240名和400名病例观察，每名病例的治疗周期为3个月，分布在10-12个临床中心实施。按此计划预计整个临床试验阶段将于2016年内完成，如期结果正面，即可进入新药审评工作阶段。

当然，在此期间，申办者也已按照2008年临床批文精神安排了对胰岛素肠溶胶丸药学研究的补充实验和针对临床研究部分结果的补充非临床机理性研究工作，以为新药审评申报之补充。