肿瘤相关巨噬细胞在原发性肝癌发生发展中的作用
Ｊ■ｎｎＩｑＺＺ
临床ｋＴＩｌ旦病杂志第３２卷第７期２０１６年７月ＪＣＡｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖ０１．３２Ｎｏ．７。ＪｕＩ。２０１６
肿瘤相关巨噬细胞在原发性肝癌发生发展中的作用
陈伟１，周
赘２，龚建平２
（１重庆渝北区中医院肝胆外科，重庆４０００１０；２重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆４０００１０）
摘要：近年来，炎症反应与肿瘤的关系受到了广泛关注。肿瘤相关巨噬细胞ｆＴＡＭ）对肿瘤的生长增殖、代谢转移等都具有重要作用，许多研究表明ＴＡＭ多为Ｍ２表型，已经证实其在原发性肝癌中具有促进肿瘤生长、代谢、转移及血管生成等作用。通过促Ｍ２型巨噬细胞向Ｍｌ型转化，改交了肝癌细胞的一些生物学表现，这也许可能成为一种新的肝癌治疗策略。就近年来ＴＡＭ与原发性肝癌进展的相关性研究进展及可能的治疗方案作一概述。
关键词：肝肿瘤；巨噬细胞；综述中图分类号：Ｒ７３５．７
Ｒｏｌｅｏｆ
文献标志码：Ａ
文章编号：１００１—５２５６（２０１６）０７—１４２２—０３
ｔｕｍｏｒ——ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｒｉｍａｒｙＨｖｅｒｃａｎｃｅｒ
Ｈｅｐａ幻ｂｉｌｍｒｙＳｕｒｇｅｒｙ，ＹｕｂｅｉＤｉｓｔｒｉｃｔＨｏｓｐｉｔａｌ
ＣＨＥＮＷｅｉ，ＺＨＯＵＹｕｎ，ＧＯＮＧＣｈｏｎｇｑｉｎｇ
ｆｉａｎｐｉｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，
４０００１０，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｔｕｍｏｒｈａｓｇａｉｎｅｄｇｒｅａｔａｔｔｅｎｔｉｏｎｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．Ｔｕｍｏｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏ—
ｐｈａｇｅｓ（ＴＡＭｓ）ｐｌａｙ
ＴＡＭｓｈａｖｅ
ａｎ
ａｎ
ｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅ
ｃａｎ
ｉｎ
ｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｍａｎｙｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｔｈａｔｍｏｓｔ
ｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｐｒｉｍａｒｙｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒ－
ａ
Ｍ２ｐｈｅｎｏｔｙｐｅａｎｄ
ｐｒｏｍｏｔｅ
ｍａｒｉｏｎｏｆＭ２ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎｔｏＭ１ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｃｈａｎｇｅｓｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｏｆｈｅｐａｔｏｍａｃｅｌｌｓ，ｗｈｉｃｈｍａｙｂｅｃｏｍｅ
ｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｙ
ｃａｎｃｅｒ，ａｓ
ｎｅｗ
ｔｈｅｒａｐｅｕ・
ｆｏｒｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＴＡＭｓａｎｄｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｒｉｍａｒｙｌｉｖｅｒｗｅｌｌ
ａｓ
ｐｏｓｓｉｂｌｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｒｅｇｉｍｅｎｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｉｖｅｒｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ；ｒｅｖｉｅｗ
原发性肝癌（以下简称肝癌）在全球恶性肿瘤发病率中居第５位，病死率居第３位。随着医疗技术的不断提高，肝癌的治疗效果也得到了提升，但总体疗效仍不太乐观。在肿瘤切除甚至肝移植后，肿瘤复发、转移也很常见。实体肿瘤由多种成分组成，包括肿瘤细胞、炎性细胞、细胞外基质、成纤维细胞以及内皮细胞等，其中炎性细胞对肿瘤的生长增殖、代谢转移等都具有重要作用。在肿瘤浸润的白细胞中，巨噬细胞占较大比例，它们大部分由外周血单核细胞迁移、分化而来。巨噬细胞具有很好的可塑性，在不同的肿瘤微环境中可以以不同的方式向Ｍｌ或Ｍ２型极化。脂多糖、干扰素（ＩＦＮ）Ｙ等可以促进巨噬细胞向Ｍ１型极化（经典活化）；白细胞介素（ＩＬ）４、ＩＬ一３、转化生长因子（ＴＧＦ）Ｂ等可促进巨噬细胞向Ｍ２型极化（替代活化）。Ｍ１型巨噬细胞具有较强吞噬、促炎及抗肿瘤活性，Ｍ２巨噬细胞有抗炎、促肿瘤的活性¨。。以往认为肿瘤相关巨噬
细胞（ｔｕｍｏｒ
ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ，ＴＡＭ）主要起到抑制肿瘤生
长的作用，但近年来的研究旧。表明，ＴＡＭ以Ｍ２表型为主，在肿瘤中起促进肿瘤生长、转移及血管生成等作用，主要集中在肿瘤的边缘，呈Ａｒｇｌ、ＣＤ２０６阳性。一些研究口“１表明，肿瘤组织中大量的ＴＡＭ浸润提示预后较差。
１
ＴＡＭ的募集
未成熟的单核细胞由骨髓释放入外周血，并最终进入组
织，进而分化为成熟的单核巨噬细胞，单核巨噬细胞在趋化因子的诱导下逐渐进入损伤组织和肿瘤组织中，而后产生炎症反应。依据分子结构中氨基酸半胱氨酸残基排列顺序，趋化因子可分为４类：Ｃ、ＣＣ、ＣＸＣ以及ＣＸ３Ｃ，其趋化因子受体分别为ＸＣＲ、ＣＣＲ、ＣＸＣＲ和ＣＸ３ＣＲ。目前已经确定了５０种不同的趋化因子和２０种不同的趋化因子受体，巨噬细胞几乎表达所有的趋化因子受体。在肝组织损伤后，肝细胞、星状细胞、巨噬细胞及内皮细胞可以释放ＣＣ类趋化因子受体配体ＣＣＬ２（ＭＣＰ～
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１—５２５６．２０１６．０７．０４８
收稿日期：２０１６一０１—２７；修回日期：２０１６—０３－０１。
作者简介：陈伟（１９６４一），男，副主任医师，主要从事肝胆外科方西
的研究。通信作者：龚建平，电子信箱：ｇｏｎｇｊｉａｎｐｉｎｇｌｌ＠１２６．ｔｏｍ。
１），其释放可以募集ＣＣＲ２阳性的骨髓源性巨噬细胞。在慢性肝病中，ＣＣＬ２一ＣＣＲ２趋化因子系统在促炎、促纤维化、促血管生成以及促癌的微环境中具有很重要的作用”１。
ＣＣＬ５（ＲＡＮｒｒＥＳ）是一种可诱导的分泌型小分子量炎症细
万方数据
陈伟，等．肿瘤相关巨噬细胞在原发性肝癌发生发展中的作用
１４２３
胞因子，星状细胞或部分肿瘤细胞等都可以分泌ＣＣＬ５，其受体有ＣＣＲｌ、ＣＣＲ３和ＣＣＲ５。ＣＣＬ５发挥作用的途径有２种：第１种方式为ＣＣＲｌ受体依赖的途径，分泌的ＣＣＬ５募集ＣＣＲｌ高表达的巨噬细胞迁移进入受损的肝脏组织，进而激活星状细胞，产生促纤维化作用；第２种方式为ＣＣＲ５受体依赖的途径，ＣＣｌ５促进星状细胞迁移至受损部位，被募集的星状细胞又可以募集Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞和其他的星状细胞，并激活随后迁移到受损部位的星状细胞，以达到促纤维化的作用ＭＪ。另一项实验¨１也表明，ＣＣＲ５／ＲＡＮＴＥＳ系统在巨噬细胞募集方面起着重要作用。
２
ＴＡＭ与肿瘤生长
Ｙａｈ等…研究证实了肝癌患者外周血单核细胞及肿瘤组
织中的Ｍ２型巨噬细胞均高表达Ｔｉｍ一３基因。在细胞实验中，敲除Ｔｉｍ一３的Ｍ２型巨噬细胞与Ｈｅｐｌ一６肿瘤细胞共培养，结果显示对照组肿瘤细胞生长速度快于Ｔｉｍ一３敲除组，其机制为Ｍ２表型的巨噬细胞通过激活核因子一ＫＢ（ＮＦ—ＫＢ）通
路，诱导ＩＬ一６的产生，ＩＬ一６具有促进肿瘤细胞生长的作用，
使用ＩＬ一６拮抗剂可以阻断该效应。同时在动物实验中，将Ｔｉｍ一３基因敲除后的巨噬细胞与Ｈ２２肝癌细胞同时注射到ＢＡＬＢ／ｃ小鼠皮下，结果显示对照组的成瘤尺寸显著高于Ｔｉｍ一３敲除组。
３
ＴＡＭ与肝癌细胞的转移
ＴＡＭ通过基质重塑能力促进肿瘤的侵袭和转移，ＴＡＭ分
泌基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ，ＭＭＰ）、丝氨酸蛋白酶及半胱氨酸组织酶，损害胞外基质、基底膜以及细胞间的连接作用，达到刺激肿瘤侵袭和转移的作用¨１。以前认为ＭＭＰ一９由肝癌细胞分泌，但最近的一项研究一。证实ＭＭＰ一９主要由ＴＡＭ分泌，ＭＭＰ一９能引起基质重塑，其高表达能够提高肿瘤的侵袭和转移性。
ＩＬ一６是巨噬细胞分泌的具有多种生物学功能的细胞因子。许多研究表明，肿瘤微环境中的ＩＬ一６可以促进肝癌的发生发展。最新的一项研究¨叫表明ＩＬ一６／ＳＴＡＴ３信号通路激活并刺激下游的长链非编码ＲＮＡｌｎｃＴＣＦ７转录的过程与ＩＬ一６诱导的肿瘤上皮间质转化及增强肿瘤侵袭性有关。有文献…ｏ报道乳腺肿瘤细胞通过分泌克隆形成刺激因子１可以促进巨噬细胞分泌表皮生长因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ，ＥＧＦ），ＥＧＦ
又可以产生促进肿瘤细胞转移的作用。另外，有文献¨’”ｏ报道活化的巨噬细胞分泌ＩＬ一６是依赖于ＮＦ—ＩｃＢ信号通路，若阻断该通路，ＩＬ一６分泌会被明显抑制。还有一些由巨噬细胞分泌的细胞因子如：ＩＬ一１、肿瘤坏死因子（ｒＩ孙限）、ＥＧＦ等也被证明具有促进肿瘤转移的潜能喁，１…。
ＴＡＭ的血管生成作用
肿瘤血管的生成与肿瘤生长代谢、侵袭、转移等生物学特
性都有非常重要的关系，常见的促血管生成因子有血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）、ＥＧＦ、ＴＧＦｌ３、
万方数据
ＩＬ一８和ＮＯ等，而血管抑制素、内皮抑制素和肿瘤抑制素等可以促进内皮细胞的凋亡，引起血管的退化。此外，内皮细胞拥有较好的基因稳定性，很少发生基因突变，因此内皮细胞对抗血管生成药物有较低的敏感性¨３｜。
肝癌组织中，由于肝癌细胞生长快，但血管形成慢于肿瘤生长的速度，很容易出现低氧的状态，这种状态下，ＴＡＭ会表达大量的低氧诱导因子（ｈｙｐｏｘｉａ
ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ
ｆａｃｔｏｒ，ＨＩＦ）１【１４］，
ＨＩＦ一１是最重要的促血管生成因素之一。低氧条件下，ＨＩＦ—ｌ可以直接激活ＶＥＧＦ的转录，ＶＥＧＦ是很强的促血管生成因子，可以促进血管内皮细胞分化、增殖、迁移。ＨＩＦ一１还能够诱导基质源性因子１、血管生成素２、胎盘生长因子以及血小板源性生长因子Ｂ等细胞因子的分泌，从而达到促进血管生成的作用¨“。此外，ＨＩＦ一１在肝癌中还具有促细胞增殖、加快细胞周期的作用¨…。
５
ＴＡＭ与预后
一项包含９６８例接受根治性肝癌切除术患者的研究¨６｜，
根据瘤旁的巨噬细胞集落刺激因子（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ
ｃｏｌｏｎｙ—ｓｔｉｍｕ—
ｌａｔｉｎｇ
ｆａｃｔｏｒ，Ｍ—ＣＳＦ）含量以及巨噬细胞的密度将患者分为４
组：Ｉ组（４４例），低Ｍ—ＣＳＦ，低巨噬细胞密度；ＩＩ组（３３例），高Ｍ—ＣＳＦ，低巨噬细胞密度；ＩＩＩ组（８例），低Ｍ—ＣＳＦ，高巨噬细胞密度；ＩＶ组（１８例），高Ｍ—ＣＳＦ，高巨噬细胞密度。分析各组的５年生存率（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）及无病生存率（ｄｉｓｅａｓｅ—
ｆｒｅｅ
ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＤＦＳ），其中Ｉ组患者ＯＳ及ＤＦＳ分别为８０％和
６７％，而Ⅳ组患者为１１％和ｏ。提示瘤旁Ｍ—ＣＳＦ及巨噬细胞高含量可能与肝癌的进程、肿瘤复发率、切除术后的不良预后等有关。Ｃａｐｅｃｅ等Ⅲ１报道ＳＴＡＴ３信号通路的过度激活也预示着不良预后，ＳＴＡＴ３主要调节巨噬细胞的转录，可以被细胞因子、激素或者生长因子等激活，正常情况下ＳＴＡＴ３信号通路的激活是被严格控制的，其持续性激活与巨噬细胞向Ｍ２型极化有关。另外，ＴＡＭ分泌的细胞因子如ＩＬ一６、ＥＧＦ受体等也与肝癌的不良预后相关。６与ＴＡＭ相关的治疗策略
近年来，意识到ＴＡＭ在肝癌的进程中起着推波助澜的作用，所以开展了很多关于促进Ｍ２型巨噬细胞向Ｍ１型复极化的相关研究。Ｍａｏ等¨８。研究显示，甘草酸可以上调ＣＣＲ７表达，促进ＴＮＦａ、ＩＬ一１２、ＩＬ一６和ＮＯ的产生（Ｍｌ型巨噬细胞标志物），并且下调ＭＲ、Ｙｍｌ、Ａｒｇｌ表达（Ｍ２型巨噬细胞标志物），该效应主要依赖于ＪＮＫ和ＮＦ—ＫＢ通路的激活。Ｔｏｓｅｌｌｏ—Ｔｒａｍｐｏｎｔ等¨引报道了在非酒精性肝硬化小鼠模型中，ＮＫｐ４６＋ＤＸ５＋的自然杀伤细胞通过产生ＩＦＮＴ促进巨噬细胞向Ｍ１型极化，阻止向Ｍ２型极化从而防止肝硬化的进程。同时，Ｆａｒｏｏｑｕｅ等啪１研究证明２一脱氧葡萄糖联合放疗可以促进体内巨噬细胞向Ｍ１型极化。Ｄｏｗｎｅｙ等嵋１发现ＩＦＮ基因刺激物拮抗剂、二甲基磺醌醋酸（ＤＭＸＡＡ）、２＇３’一ｃＧＡＭＰ均可促进Ｍ２向Ｍ１型巨噬细胞复极化，同时，其研究还表明复极化的ＴＡＭ可以抑
４
－月ｎ月
１‘｝Ｚｑ
临床肝胆病杂志第３２卷第７期２０１６年７月Ｊ
Ｃｌｉｎ
Ｈｅｐａｔｏｌ。Ｖ０１．３２№．７。Ｊｕｌ．２０１６
制肿瘤生长；ＤＭＸＡＡ处理的Ｍ２型巨噬细胞向Ｍ１型转化后有抗肿瘤效应。Ｙａｎ等‘１１通过敲除促Ｍ２型巨噬细胞的Ｔｉｍ一３基因，也成功诱导了Ｍ２型巨噬细胞向Ｍ１型转化，并且将Ｔｉｍ一３敲除的巨噬细胞与肝癌细胞株一同注射入裸鼠皮下进行成瘤实验，观察到注射了Ｔｉｍ一３敲除的巨噬细胞皮下成瘤明显小于对照组。７结论与展望
Ｍ１和Ｍ２型巨噬细胞在肿瘤的发生发展中起着非常重要的作用，促进Ｍ２型巨噬细胞向Ｍ１型复极化为肝癌的治疗提供了新的思路，但是Ｍ１型巨噬细胞的强力促炎效应也可能引发新的问题，如何精密控制Ｍｌ型巨噬细胞的促炎症效应强度，减轻促炎效应产生的影响，最终达到理想的抑癌效果还需要进一步的探索。
参考文献：
［１］ＹＡＮＷ，ＬＩＵ
Ｘ，ＭＡＨ，ｅｔａ１．Ｔｉｍ一３
ｆｏｓｔｅｒｓＨＣＣｄｅｖｅｌｏｐ－
ｍｅｎｔｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇＴＧＦ——１３—・ｍｅｄｉａｔｅｄａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｏｆ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０１５，６４（１０）：１５９３—１６０４．
［２］ＤＯＷＮＥＹＣＭ，ＡＧＨＡＥＩＭ，ＳＣＨＷＥＮＤＥＮＥＲ
ＲＡ，ｅｔａ１．ＤＭＸ－
ＡＡ
ｃａｕｓｅｓ
ｔｕｍｏｒｓｉｔｅ—ｓｐｅｃｉｆｉｃｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｒＬｌｐｔｉｏｎｉｎ
ｍｕｒｉｎｅ
ｎｏｎ—ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｌｉｋｅｔｈｅｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｎｏｎ—ｃａ—
ｎｏｎ岫Ｉ
ｃｙｃｌｉｃ
ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＳＴＩＮＧ
ａｇｏｎｉｓｔ，２～３一ｃＧＡＭＰ，ｉｎ－．
ｄｕｃｅｓ
Ｍ２
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ
ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１４，９
（６）：ｅ９９９６８
［３］ＫＯＮＧ
ＬＱ，ＺＨＵ
ＸＤ，ＸＵＨＸ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ
ｏｆ
ｔｈｅ
ＣＤｌ６３＋ａｎｄＣＤ６８＋ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ
ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１３，８（３）：
ｅ５９７７１．
［４］
ＫＡＺＡＮＫＯＶＫ，ＲＯＤＥＡ，ＳＩＭＯＮＳＥＮＫ。ｅｔａｌ
Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ
ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｍａｒｋｅｒ
ｓｏｌｕｂｌｅ
ＣＤｌ６３ｍａｙｐｒｅｄｉｃｔｄｉｓｅａｓｅ
ｐｒｏ－
ｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ『Ｊ１．ＳｃａｎｄＪＣｌｉｎＬａｂＩｎ—
ｖｅｓｔ，２０１６，７６（１）：６４－７３．［５］ＥＨＬＩＮＧ
Ｊ，ＴＡＣＫＥ
Ｆ
Ｒｏｌｅｏｆ
ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｐａｔｈｗａｙｓｉｎｈｅｐａ—
ｔｏｂｉｌｉａｒｙ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１５
ｐｉｉ：Ｓ０３０４—３８３５
（１５）００４１１—５．
［６］ＳＥＫＩ
Ｅ，ＤＥＭＩＮＩＣＩＳ
Ｓ，ＧＷＡＫ
ＧＹ，ｅｔａｌＣＣＲｌａｎｄＣＣＲ５
ｐｒｏｍｏｔｅｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎ
ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
Ｉｎｖｅｓｔ，２００９。
”９（７）：１８５８—１８７０
［７］ＢＡＲＡＳＨＩＮ。ＷＥＩＳＳＩＤ，ＷＡＬＤＯ，ｅｔａ１．㈨｛ａｍｍ酬ｏｎ一¨
ｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ
ｉｓ
ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｏｎ
ＣＣＲ５ｉｎ
ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１３，５８（３）：１０２１—１０３０
［８］ＷＡＮＳ，ＫＵＯ
Ｎ，ＫＲＹＣＺＥＫ
Ｉ，ｅｔ
ａ１．Ｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌｓｉｎｈｅｐａｔｏ－
ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１５，６２（４）：１３０４—
１３１２
［９］
ＲＯＤＥＲＦＥＬＤ
Ｍ，ＲＡＴＨＴ，ＬＡＭＭＥＲＴＦ，ｅｔａｌ
Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ
ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ
ＭＭＰ一９ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｍａｃｒｏ－
万方数据
ｐｈａｇｅｓａｔｔｈｅ
ｉｎｖａｓｉｖｅｆｒｏｎｔｏｆｍｕｒｉｎｅ
ＨＣＣ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪ
Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１０。２（５）：１７５—１７９
［１０］
ＶｖＵ
Ｊ．ＺＨＡＮＧＪ，ＳＨＥＮＢ．ｅｔａｌ
ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡ
ＩｎｃＴＣＦ７，
ｉｎｄｕｃｅｄｂｙ
ＩＬ一６／ｓ］－ＡＴ３ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．ｐｒｏｍｏｔｅｓｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ
ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓｔｈｒｏｕｇｈｅｐｉｔｈｅｌｉａＩ—ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ
ｔｒａｎ－
ｓｉｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＥｘｐ
ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１５，３４（１）：１１６．
ＱｌＡＮＢＺ．ＰＯＬＬＡＲＤ
ＪＷ．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｄｉｖｅｒｓｉｔｙｅｎｈａｎｃｅｓｔｕｍｏｒ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ
ａｎｄ
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅ¨＇２０１０，１４１（１）：３９－５１
［１２］ＨＥ
Ｇ．ＫＡＲＩＮ
Ｍ．ＮＦ—ＫＢａｎｄ
ＳＴＡＴ３一ｋｅｙｐｌａｙｅｒｓｉｎＩｉｖｅｒｉｎ－
伯ｍｍ酬ｏｎ
ａｎｄ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣｅｌｌＲｅｓ，２０１１，２１（１）：１５９—１６８．
［１３］ＢＵＰＡＴＨＩＭ。ＫＡＳＥＢＡ，ＭＥＲＩＣ—ＢＥＲＮＳＴＡＭＦ。ｅｔａＩ．Ｈｅｐ—ａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｗｈｅｒｅｔｈｅｒｅｉｓｕｎｍｅｔｎｅｅｄ［Ｊ］．ＭｏＩ
Ｏｎｃｏｌ。２０１５。９（８）：１５０１—１５０９．
［１４］ＬＵＯ
Ｄ，ＷＡＮＧＺ。ＷＵＪ。ｅｔａ１．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅ
ｆａｃｔｏｒ一１
ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＲｅｓＩｎｔ。
２０１４，２０１４（３—４）：４０９２７２．
［１５］ＢＵＲＫＥ
Ｂ，ＴＡＮＧＮ。ＣＯＲＫＥＫＰ。ｅｔａ１．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＩＦ一
１ａｌｐｈａｂｙｈｕｍａｎ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅ
ｕｓｅ
ｏｆ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎｈｙｐｏｘｉａ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄｃａｎｃｅｒ
ｇｅｎｅ
ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．
Ｊ
Ｐａｔｈｏｌ，２００２。１９６（２）：２０４－２１２．
［１６］
ＺＨＵ
ＸＤ，ＺＨＡＮＧＪＢ，ＺＨＵＡＮＧＰＹ，ｅｔａ１．Ｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｉｎｐｅｒｉｔｕｍｏｒａｌｌｉｖｅｒｔｉｓｓｕｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐｏｏｒｓｕｒｖｉｖａｌａｆｔｅｒｃｕｒａｔｉｖｅｒｅｓｅｃｔｉｏｎ
ｏｆ
ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎ
Ｏｎｃｏｌ，２００８。２６
（１６）：２７０７－２７１６．
［１７］
ＣＡＰＥＣＥＤ。ＦＩＳＣＨｌＥＴＴＩＭ．ＶＥＲＺＥＬＬＡＤ．ｅｔａ１．Ｔｈｅｉ洲ａｍ—
ｍａｔｏｒｙｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｐｉｖ－
ｏｔａｌｒｏｌｅｆｏｒｔｕｍｏｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｍｅｄ
Ｒｅｓ
Ｉｎｔ．２０１３，２０１３（１）：１８７２０４．［１８］
ＭＡＯＹ。ＷＡＮＧ
Ｂ，ＸＵＸ。ｅｔ
ａ１．Ｇｔｙｃｙｒｒｈｉｚｉｃａｃｉｄｐｒｏｍｏｔｅｓ
Ｍ１
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎｍｕｒｉｎｅｂｏｎｅ
ｍａｒｒｏｗ—ｄｅｒｉｖｅｄ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＪＮＫａｎｄＮＦ—
ＫＢ［Ｊ］．Ｍｅｄｉａｔｏｒｓｎｆｌａｍｍ，２０１５，２０１５：３７２９３１．
［１９］
ＴＯＳＥＬＬＯ—ＴＲＡＭＰＯＮＴＡＣ。ＫＲＵＥＧＥＲＰ。ＮＡＲＡＹＡＮＡＮＳ。
ｅｔａｌ
ＮＫｐ４６＋ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓａｔｔｅｎｕａｔｅ
ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ—ｉｎ—
ｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｉｎ
ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１６，６３（３）：７９９－８１２．
［２０］
ＦＡＲＯＯＱＵＥＡ。ＡＦＲＩＮＦ．ＡＤＨＩＫＡＲＩＪＳ。ｅｔａ１．Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ
ｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ
ｔｏｗａｒｄｓＭ１
ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｂｙ
ａｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆ
２一ｄｅｏｘｙ—ｄ—ｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｒａｄｉａｔｉｏｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｕｍｏｒ
ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１６．２２１【２）：２６９－２８１．引证本文：ＣＨＥＮＷ，ＺＨＯＵ
Ｙ，ＧＯＮＧＪＰ．Ｒｏｌｅｏｆ
ｔｕｍｏｒ—ａｓ・
ｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｒｉ・
ｍａｒｙｌｉｖｅｒ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，２０１６，３２（７）：１４２２—
１４２４．（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ）
陈伟，周赞。龚建平肿瘤相关巨噬细胞在原发性肝癌发生发展中的作用［Ｊ］．临床肝胆病杂志，２０１６．３２（７）：１４２２—
１４２４
（本文编辑：葛俊）