最终灭菌小容量注射剂通用工艺规程 - 副本

最终灭菌小容量注射剂通用

工 艺 规 程

###动物药业有限公司GMP 管理文件

药生产质量管理规范》的要求，产品质量符合产品法定质量标准的规定。 二、适用范围：适用于最终灭菌小容量注射剂通用生产工艺管理。

三、责 任 者：技术部负责人、生产部负责人、质管部负责人、车间主任、QC 检验员、QA 检查员。 四、内容目录：

一、产品简介 ............................................................................................................................ 2 二、工艺流程及环境区域划分 ................................................................................................ 2 三、处方和依据 ........................................................................................................................ 3 四、操作过程及工艺条件 ........................................................................................................ 3 五、设备一览表及主要设备生产能力 .................................................................................... 6 六、技术安全、劳动保护及卫生要求 .................................................................................... 7 七、包装要求、标签说明书管理与产品贮存方法 ................................................................ 9 八、劳动组织与定岗定员 ........................................................................................................ 9 九、产品质量标准 .................................................................................................................. 10 十、各工序质量控制要点和检查方法 .................................................................................. 10 十一、消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法 .......................... 13 十二、产品相关验证的具体要求 .......................................................................................... 14 十三、主要标准操作规程（SOP ）名称及要求 . .................................................................. 16 十四、附录（常见理化常数、曲线、图表、计算公式及换算表等） .............................. 21 十五、附页（变更记录） ...................................................................................................... 22

一、产品简介

包括产品名称（通用名、商品名）、批准文号、剂型、规格和包装等，这些都必须以国家法定质量标准或国家兽药行政管理部门所批准的为准。

二、工艺流程及环境区域划分

100000级区

10000级区

三、处方和依据

1 处方：根据具体产品处方而定，详见产品工艺规程。 2 依据：根据具体产品执行标准而定，详见产品工艺规程。

四、操作过程及工艺条件

1 瓶处理：

1.1 批生产制造指令下达后到理瓶前，操作人员按最终灭菌小容量注射剂领料岗位操作规程，领取经质管部检验合格的安瓿。

1.2 操作人员严格按最终灭菌小容量注射剂瓶处理岗位操作规程、冷瓶岗位操作规程对领取的安瓿进行理瓶、瓶粗洗、瓶精洗、干燥灭菌和冷瓶操作。

1.3 洗净的安瓿在存放和传送时，应有防止污染的措施。 1.4 瓶处理工艺参数：

1.4.1 第一生产线：粗洗纯化水水温35℃、电机转速600转/分、超声波旋钮400~500；精洗安瓿的注射用水须用孔径为0.45μm滤芯过滤且澄明度合格；粗洗和精洗各进行1次，洗后用甩水机甩干；除最后一盘外，其余瓶盘都必须按最大装载量进行装载，安瓿干燥灭菌温度为320℃，恒温时间为5分钟。

1.4.2 第二生产线：粗洗纯化水水温35℃、电机转速34~36，精洗安瓿的注射用水须用孔径为0.45μm滤芯过滤且澄明度合格；粗洗和精洗各进行1次，洗后用甩水机甩干；烘箱最大装载量为120盘，除最后一个瓶盘和最后一个烘箱外，其余瓶盘和烘箱都必须按最大装载量进行装载，安瓿干燥灭菌温度为120℃，恒温时间为180分钟。

1.5 冷瓶：热风循环烘箱内温度在60℃以下才允许出瓶，瓶内温度在40℃才允许送入灌封室，出烘箱的安瓿应在48小时内使用，否则按以上操作重新处理。

2 领料、物净脱包消毒、备料称量： 2.1 生产制造指令下达后到配制前，操作人员按最终灭菌小容量注射剂领料岗位操作规程，领取经质管部检验合格的原辅料。

2.2 领发料时，发料员根据检验报告中各原料的湿品含量或湿品效价，将原料理论用量换算成实际使用量，按实际使用量进行发放，领料员按实际使用量进行领取。辅料的实际使用量与理论用量一致，计算公式见附录1。

2.3 操作人员严格按最终灭菌小容量注射剂物净脱包消毒岗位操作规程对领回的原辅料进行物净、脱包、消毒操作。

2.4 原辅料备料称量操作按最终灭菌小容量注射剂备料称量岗位操作规程进行。 2.4.1 备料称量前，将处方量原辅料用量换算成批生产量原辅料用量，换算后的原辅料品种、数量应与生产制造指令应一致。计算公式见附录2。

2.4.2 根据原料的实际含量（或效价）、含水量等进行换算，按原料批生产量的100%进行计算、称量，计算公式同2.2项。

2.4.3 称量用衡器每次使用前应校正。 3 配制、过滤：

3.1 配制、过滤操作严格按最终灭菌小容量注射剂配制岗位操作规程进行。

3.2 根据产品性质确定配制过程中是否充入惰性气体（氮气）防氧化。氮气质量、供应量应符合要求。

3.3 每一配液罐应标明配制液的品名、规格、批号和配制量。 3.4 配制全过程应严格按照具体产品工艺规程要求进行，每一种原辅料的加入和调

制必须由复核人确认并作好记录。

3.5 pH 计应在使用前进行校正，并定期校验，做好记录。

3.6 药液浓配后进行粗滤，稀配后进行精滤，在灌封室进行终端过滤，药液是否进行浓配和粗滤要依具体产品而定，详见产品工艺规程。

3.7 药液粗滤、精滤、终端过滤的滤芯（滤膜）孔径大小由产品工艺规程确定。使用前微孔滤膜按《水针剂微孔滤膜使用规程》进行处理。使用前后应检查微孔滤膜的完整性。

3.8 盛装过滤液容器应密闭，并标明药液品种、规格、批号。 3.9 在过滤过程中，如发现过滤压力突然下降或过滤速度突然加快，则应暂停过滤，重新检查测试滤芯（滤膜）的完好性。

3.10 药液自配制至灭菌一般宜在24小时内完成。 4 灌封：

4.1 操作人员按最终灭菌小容量注射剂灌封岗位操作规程进行灌封操作。 4.2 灌封软管应不落微粒。

4.3 根据产品性质确定灌封过程中是否充入惰性气体（氮气）防氧化。 4.4 灌封前，按产品工艺规程规定调整装量至规定范围。 4.5 按产品工艺规程规定调节安瓿拉丝长度至规定范围。

4.6 灌封过程中，每30分钟检查一次装量，出现偏差时应及时进行调整。 4.7 盛装灌封后半成品的瓶盘应标明产品名称、规格、批号、生产日期、灌封机号、操作者姓名。

5 灭菌检漏：

5.1 操作人员按最终灭菌小容量注射剂灭菌检漏岗位操作规程进行灭菌检漏操作。 5.2 工艺参数：第一生产线灭菌柜最大装载为49盘，第二生产线灭菌柜最大装载量为126盘，除最后一盘和最后一灭菌柜外，其余瓶盘和灭菌柜都必须按最大装载量进行装载，半成品灭菌温度、恒温时间依具体产品而定，详见产品工艺规程。

5.3 每批产品灭菌前，应核对品名、批号和数量， 灭菌过程中应密切注意温度、压力和时间，如有异常情况应及时处理。

5.4 灭菌后半成品必须检漏，检漏工艺参数依具体产品而定，详见产品工艺规程。 5.5 灭菌结束出料后，仔细清除灭菌柜中遗漏的半成品，以防混入下一批。 5.6 灭菌后产品应按批号分开存放，严防灭菌前后产品混淆。 6 灯检：

6.1 操作人员按最终灭菌小容量注射剂灯检岗位操作规程进行灯检操作。

6.2 灯检时，室内避光。检查无色溶液的光照度为1000~1500Lx，检查有色溶液的光照度为2000~3000Lx，供试品至人眼距离为20~25cm。

6.3 灯检人员视力应在0.9或0.9以上（不包括矫正后视力）、无色盲，每年检查一次，连续灯检2小时后闭目休息20分钟。

6.4 检查后的半成品注明检查者的姓名或代号，由车间质检员抽查，不符合要求时应返工重检。

6.5 灯检不合格品应及时分类记录，标明品名、规格、批号，置于密闭容器内移交废品处理员集中处理。

7 印字（贴签）和包装：

7.1 从生产制造指令下达到贴签前，操作人员按最终灭菌小容量注射剂领料岗位操作规程进行操作，领取经质管部检验合格的包装材料。

7.2 操作人员按最终灭菌小容量注射剂印字（贴签）、包装岗位操作规程进行操作。

7.3 按产品规格、包装要求对灯检合格半成品进行印字（贴签）和包装。

7.4 每批生产结束的剩余标签、使用说明书、托盘、纸盒、中箱、外箱和装箱单等包装材料按车间剩余物料处理程序进行处理。

7.5 必须是灯检合格品才能进行印字（贴签），贴签、包装和装箱过程中随时检查说明书、装箱单及各层次包装的品名、生产批号、生产日期、有效期等是否相符。

7.6 上批若有零盒，包装过程中首先对零盒进行拼箱操作，拼箱及本批零头的管理按拼箱管理制度进行。

8 入库：包装完毕的待验品放入包装室待验区或寄存于成品仓库待验区，检验合格后逐件贴上合格证，凭入库单、检验报告单和成品审核放行单办理入库手续，转入成品库合格品区。

9 补（退）料：生产过程中原辅料或包装材料领用量与实际使用量有差异时，按申请补（退）料操作程序进行补料或退料操作。

10 废品、不合格品管理：

10.1 各岗位废品应每批集中放在标有明显标志的专用容器内，操作结束后进行废品统计，由废品处理人员负责收集并处理。

10.2 灯检检出的不合格品及其它岗位的不合格品，根据实际情况，按不合格品管理制度进行报废处理或重新利用处理。

10.3 经质管部检验不合格的产品，车间应立即贴上不合格标记存放在不合格区。 11 清场：

11.1 清场要求：地面无积尘，无积垢，门窗、室内照明灯、风管、墙壁、开关箱外壳无积水，室内不得存放与生产无关的杂品。

用的工具、容器，应清洁，无异物，无前次产品的遗留物。 设备内外无前次生产的遗留物、药品、油垢。

非专用设备、管道、容器、工具按照规定拆洗清洁或灭菌。

凡直接接触药品的机器、设备与管道、工具、容器，应每天或每批清洗或处理。 11.2 每批产品每一个生产阶段完成后，必须由生产操作人员按照清场管理制度和相应的清洁规程对生产现场进行清场，各工序负责人须作复核确认。生产间隔超出规定周期或其他异常情况，生产前也应按相应规定对生产现场进行清场操作。

11.3 对工序负责人复核确认合格的工序，车间质检员按要求进行最后检查，检查合格后，现场悬挂“已清洁”标示牌和“清场合格证”副件。

11.4 清场合格证分正件和副件，正件纳入该批生产记录，副证纳入下批生产记录。 12 消耗定额和物料平衡检查：生产过程中，各产品每一阶段的消耗和物料平衡是否正常，应按本规程中“消耗定额、技术经济指标、物料平衡”以及各项指标的计算方法的要求进行控制，出现异常，应按异常情况及偏差处理制度进行处理。

13 产品记录：

13.1 记录分类：产品记录包括产品批记录和产品非批记录。产品批记录是产品的批生产记录、批包装记录和批检验记录的总和，该记录是以批为记录单元；产品非批记录是除产品批记录以外的其他涉及该产品的记录，包括生产管理和质量管理环节与该批产品有关的各种计划、台帐、卡、报表、辅助记录等，该记录是以时间为记录单元。

13.2 记录要求：

13.2.1 产品记录的填写和管理应严格按原始记录填写制度、生产记录管理制度和质量检验记录管理制度等相关记录管理制度进行。

13.2.2 生产管理和质量管理各环节产品记录平时应放在操作现场固定位置或悬挂于显眼位置，定期收集归档。

12.3 记录流程：

12.3.1 批生产记录、批包装记录： 13.3.2 批检验记录 13.3.2.1 检验记录 13.3.2.2 检验报告

13.3.3 产品非批记录 13.3.3.1 生产车间 13.3.3.2 质管部 13.3.3.3 其他部门

五、设备一览表及主要设备生产能力

六、技术安全、劳动保护及卫生要求

1 技术安全：

1.1 一切设备的操作、维修保养，按岗位设备操作规程、维修保养规程进行，不得违章操作。

1.2 各种用电设备要经常检查，防止缺相、短路、漏电、接触不良、超负荷工作等事故发生。

1.3 加强检修工作，发现隐患及时解决。系统、设备运行不正常应暂停使用。 1.4 设备未停机之前不得用手或金属去接触机器转动部位，设备清洁时严禁带电和用水冲洗。

1.5 严禁操作人员、维修人员酒后或精力不集中对设备进行操作、维修保养。 1.6 度量器具、仪器仪表使用前已调试、校正合格，以确保正常使用并准确指示。 1.7 在紫外线照射消毒时，眼睛不得直接与紫外线接触。

1.8 在配制和使用消毒剂时，必须按消毒要求的浓度进行配制和使用。 1.9 灌封操作时，防止燃气、氧气泄漏致使灌封室可燃气体浓度过高而发生火灾或爆炸。

2 劳动保护：

2.1 操作人员要按规定穿戴好工作服、鞋、帽、口罩、手套及其它劳动保护用品。 2.2 随时保证局部排气系统运行正常，排除可能泄漏的气体和所产生的二氧化碳； 2.3 各种动力、电器设备均有安全防护装置，并经常检查，以确保其安全有效性。 3 卫生要求： 3.1 物流程序：

3.2 物净程序：

3.3 空气净化：

3.3.1 1万级、10万级洁净区利用层流式整体中央空调净化，恒温、恒湿，换气次数：1万级≥20次/小时、10万级≥15次/小时；

3.3.2 按规定方法进行静态尘粒测试：1万级≥0.5µm 尘粒应小于350000个/立方米，≥5µm 的尘粒应小于2000个/立方米；10万级≥0.5µm 尘粒应小于3500000个/立方米，≥5µm 的尘粒小于20000个/立方米；

3.3.3 按规定方法进行静态沉降菌测试：1万级≤1.5个/Φ90皿0.5h 、10万级≤3个/Φ90皿0.5h ；

3.3.4 初效过滤器每3个月清洗一次，中效过滤器为无纺布滤材，每6个月换洗一次，高效过滤器每2年更换一次。

3.4 人净程序：

3.4.1 十万级洁净区更衣程序：

3.4.2 万级洁净区更衣程序：

3.7.1 按消毒剂配制及使用管理制度对消毒剂进行配制和使用；

3.7.2 具体消毒方法按卫生管理制度和各清洁消毒规程中的消毒部分进行操作。

七、包装要求、标签说明书管理与产品贮存方法

1 包装要求：

1.1 配套包装材料见具体产品工艺规程。

1.2 包装材料应符合该产品有关包装材料质量标准，降级使用的包装材料应附有降级使用单。

1.3 标签上打印（或印刷）生产批号，纸盒上打印生产批号、生产日期和有效期。 1.4 包装层次要求：

1.4.1 安瓿、托盘、纸盒、中箱等按包装的设计层次和摆放要求逐一进行摆放。 1.4.2 安瓿、说明书及托盘摆放：平放的安瓿标签（或印字）面向上，方向一致，说明书正面朝上，纸盒内托盘的安瓿面向上，与纸盒正面一致。

1.4.3 纸盒、中箱、装箱单摆放：平放的纸盒正面朝上，所有纸盒方向一致，竖放的纸盒应正立，所有纸盒方向一致，中箱摆放方向与纸箱一致，装箱单放纸箱内最上层，要求开箱即可看见。

1.5 装箱单上打印产品名称、规格、包装、生产批号、生产日期、有效期、装箱员和装箱日期。

1.6 装箱后，用专用封口胶将箱口封严，封口胶位置适中，长短适宜；

1.7 质管部发放的合格证应统一贴在外箱侧面固定位置处，合格证上打印生产批号、生产日期、有效期及签证人。

2 标签、说明书管理： 2.1 标签、说明书由车间专人领用和保管，领用后存放于暂存室标签说明书专柜内。 2.2 车间内标签、说明书的发放遵循标示材料管理制度要求，做到计数和数量平衡。 2.3 印有批号的标签必须做报废处理，对报废的标签、说明书应集中统一销毁，剩余的合格标签、说明书应集中收集后及时退回仓库，或按暂存要求存放于暂存室。

3 产品贮存方法：产品按规定条件进行贮存。待验品、合格品、不合格品分区存放并有明显标志。

八、劳动组织与定岗定员

1 劳动组织：

1.1 生产部部长根据生产计划下达生产制造指令给生产车间；

1.2 车间主任接受生产制造指令后组织各工序班组长及生产操作人员按质按量完成生产任务。

2 定岗定员：

九、产品质量标准

根据相关法定质量标准，制定了原料质量标准、辅料质量标准、工艺用水内控质量标准、半成品质量标准、成品内控质量标准和包装材料质量标准，产品质量标准详见具体产品工艺规程。

十、各工序质量控制要点和检查方法

2.1 温湿度：岗位操作人员用温湿度计检查，车间质监员不定期进行监督检查； 2.2 压差：岗位操作人员用压差表检查，车间质监员不定期进行监督检查；

2.3 悬浮离子：质管部微生物检验人员或QA 人员采用专用仪器进行检查； 2.4 沉降菌：质管部微生物检验人员用专用仪器进行检查；

2.5 纯化水酸碱度、氯化物、氨盐、电导率：纯化水制备岗位操作人员采用仪器进行检查；

2.6 纯化水《中华人民共和国兽药典》2005年版全项：送质管部检查；

2.7 注射用水pH 值、氯化物、易氧化物、电导率：注射用水制备岗位操作人员采用仪器进行检查；

2.8 注射用水《中华人民共和国兽药典》2005年版全项：送质管部检查； 2.9 自制氮气的纯度、压力：氮气制备操作人员通过仪表进行感官检查； 2.10 购买氮气合格证、压力：氮气管理员对氮气瓶和压力表进行感官检查； 2.11 购买氧气合格证、压力：氧气管理员对氧气瓶和压力表进行感官检查； 2.12 蒸汽温度、压力：蒸汽制备操作人员通过仪表进行感官检查； 2.13 天燃气检验报告：对天燃气检验报告进行检查；

2.14 理瓶过程中原包装安瓿的合格证和清洁度：理瓶操作人员感官检查； 2.15 过滤后洗瓶注射用水澄明度：洗瓶操作人员感官检查；

2.16 洗净后安瓿清洁度：精洗操作人员感官检查，现场质检人员复核检查； 2.17 最后一次淋洗水pH 值、澄明度：精洗操作人员通过仪器和感官检查； 2.18 烘瓶时烘箱温度、恒温时间：烘瓶操作人员通过仪表和感官检查； 2.19 冷却后安瓿清洁度：操作人员感官检查，现场质检人员复核检查； 2.20 瓶处理损耗率、数量平衡：操作人员统计并计算检查；

2.21 配制原辅料检验单号、异物、颜色、状态、重量：操作人员感官和称量检查； 2.22 配制后药液性状：配制操作人员感官检查，送质管部进行复检； 2.23 配制后药液pH 值：配制操作人员仪器检测，送质管部进行复检； 2.24 配制后药液鉴别、主药含量：送质管部检测； 2.25 过滤后药液澄明度：由配制操作人员感官检查； 2.26 过滤器材完整性检查：由配制操作人员感官检查。 2.27 配制半成品损耗量：操作人员统计并计量检查；

2.28 灌封前冷却安瓿的清洁度：由灌封操作人员感官检查；

2.29 灌封前药液色泽、澄明度：由灌封操作人员感官检查，现场质检复核检查； 2.30 灌封后安瓿长度：由灌封操作人员用游标卡尺测量、现场质检复核检查； 2.31 灌封后药液装量：由灌封操作人员用已标定的规定容量量器抽查，现场质检复核检查；

2.32 灌封后半成品澄明度、色泽、外观：由灌封操作人员感官抽查，现场质检复核检查；

2.33 灌封安瓿损耗率、数量平衡、半成品收率：操作人员统计并计算检查； 2.34 灭菌柜标记、装量、温度、压力、时间、记录：由灭菌检漏操作人员按照产品工艺规程进行感官检查，现场质检复核检查；

2.35 灭菌检漏前后半成品的外观、清洁度、标记、存放区：由灭菌检漏操作人员感官检查，现场质检复核检查。

2.36 在灯检品每盘标记、灯检者代号、存放区：灯检操作人员感官检查； 2.37 灯检后合格品漏检率、灯检不合格品错判率：现场质检人员计数检查； 2.38 灯检安瓿损耗率、数量平衡、半成品收率：操作人员统计并计算检查；

2.39 包装材料检验单号、式样、内容、数量、使用记录：包装材料数量计数统计，其余项感官检查；

2.40 待包装品每盘标记、灯检者代号：印字（贴签）操作人员感官检查；

2.41 印字（贴签）内容、式样 、清晰度、位置：印字操作人员感官检查，现场质检复核检查；

2.42 纸盒打码内容、式样、清晰度、位置：打码人感官检查，现场质检复核检查； 2.43 装盒装箱的包装层次、摆放、数量：操作人员感官和计数检查，现场质检复核检查；

2.44 封箱的外观、牢固：操作人员感官检查、按压检查，现场质检复核检查； 2.45 包装包材损耗率、数量平衡、成品收率：操作人员统计并计算检查； 2.46 待验成品分区、状态标志、贮藏条件：质检人员感官检查；

2.47 合格成品合格证、分区、状态标志、贮藏条件、货位卡：质检人员感官检查。

十一、消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法

（一）消耗定额：

1 原辅料消耗定额：

1.1 原料：为批生产量原料理论用量有效量的100%； 1.2 辅料：为批生产量辅料理论用量。 2 包装材料消耗定额：

2.1 包装材料计划用量＝包装材料理论用量×（1+定额损耗率） 2.2 定额损耗率：见具体产品工艺规程； 2.3 实际损耗率计算公式：

包装材料实际损耗率(%)=

工序包装材料损耗数(废品数)

⨯100%

包装材料理论用量

备注：若下工序中有本工序包装材料损耗数，则：工序包装材料损耗数=本工序包装材料损耗数+下工序中属于本工序的包装材料损耗数。

（二）物料平衡： 1 半成品收得率： 1.1 计算公式：

半成品收得率(%)=

工序合格半成品数

⨯100%

成品理论产出数

备注：若下工序中有本工序不合格半成品，工序合格半成品数＝本工序交下工序数-下工序中属于本工序的废品数

1.2 限度范围：见产品工艺规程； 2 成品收得率： 2.1 计算公式：

成品收得率(%)=

合格成品产出数

⨯100%

成品理论产出数

2.2 限度范围：见产品工艺规程。 3 物料数量平衡： 3.1 计算公式：

偏差(%)=

发放数(领用数) +上批存-合格使用数－报废数－本批存(退库数)

⨯100%

合格使用数+报废数

3.2 允许偏差范围：见产品工艺规程。

十二、产品相关验证的具体要求

十三、主要标准操作规程（SOP ）名称及要求

1 主要标准操作规程（SOP ）名称：

2.1 各岗位严格按工艺进行操作，生产过程随时自检自查；

2.2 班组兼职质检员（班组长）认真执行质检制度，对本班组质量负责；

2.3 车间主任、车间质检员随时监督检查各工序SOP 执行情况。

十四、附录（常见理化常数、曲线、图表、计算公式及换算表等）

1 原料实际使用量计算公式：

实际使用量(kg ) ＝理论用量(kg ) 理论用量(μ) 或 实际使用量(kg ) = 湿品含量(%)湿品效价(μ/mg ) ⨯106湿品效价(μ/mg )=湿品含量(%) ×标准效价(μ/mg )

2 原(辅) 料批理论使用量(kg ) 批生产量(ml ) ⨯该原(辅) 料处方中的用量(kg )

处方量(ml )

十五、附页（变更记录）