新型隐球菌性脑膜炎的诊断与治疗

第四军医大学西京医院神经内科   粟秀初

凡能引起深部组织感染的真菌，一般多能引起脑膜感染。但临床上以新型隐球菌所致的脑膜炎最常见（约占70％～８０％）。近年来，由于广谱抗素、激素和免疫抑制剂等的长期广泛应用，肿瘤化疗、放疗和器官移植的开展以及艾滋病的流行，真菌性脑膜炎病例已有明显增多。现就临床上较常见的新型隐球性脑膜炎的诊断与治疗介绍如下：西京医院神经内科粟秀初

新型隐球菌为一种深部真菌，侵犯中枢神经系统时主要引起隐球菌性脑膜炎(cryptococcal meningitis)、多发性脑内小囊肿和肉芽肿。病情一般多较严重。

[病因]

新型隐球菌分布广泛，在组织中呈圆形或卵圆形，外被有较厚的夹膜。主要存在于土壤、鸽粪以及水果和牛奶之中，也可从正常人体中分离出来。对中枢神经系统具有特殊的较大亲和力，鸽子饲养者的感染率较高。真菌多先从呼吸道侵入人体形成肺部病灶，再经血行扩散至脑乃至全身，也可经消化道、皮肤侵入，或经头部血管直接侵入脑部，个别病例还可经腰椎穿刺将感染带入中枢神经系统。半数以上的感染发生于健康人群，亦好伴发于恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、化疗、放疗、长期服用免疫抑制剂或抗菌素药物、获得性免疫缺陷病、严重营养不良以及恶病质等免疫功能低下等方面的病人，近年来的发病率有明显上升趋势。

隐球菌主要侵犯脑及脑膜，软脑膜显弥漫性浑浊，血管充血、扩张；脑蛛网膜下腔可见胶冻样的炎性渗出物，内有淋巴细胞、浆细胞、多核巨细胞浸润以及大量隐球菌。脑实质内可有多发性充满隐球菌的囊肿或肉芽肿形成。肉芽肿由组织细胞、淋巴样细胞、巨细胞和纤维母细胞组成。除肺及中枢神经系统外，隐球菌还可侵及皮肤、粘膜和骨髓。隐球菌常易成为重症结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎等病人的二重或多重感染性致病菌，值得临诊中注意。

[临床表现]

多为亚急性病程，少数为慢性起病。

一、一般全身症状

1、早期出现轻至中度发热等感染现象，晚期表现为高热；

2、颈项强直、克氏征阳性等脑膜刺激征；

3、头痛、恶心、呕吐、视神经乳头水肿等颅内压力增高表现。晚期头痛剧烈，甚至出现抽搐、去大脑性强直发作和脑疝等。

二、神经系统症状

1、多颅神经受损症状  视神经受损时出现视力低下甚至失明，其它动眼、外展、面及听神经也常易受累而出现相应的神经受损症状和体征。

2、脑受损症状 当病变波及脑实质或/和形成脑内肉芽肿时，临床上可出现嗜睡、烦躁不安、谵妄等精神症状和瘫痪等局灶性定位体征，并可伴有智能障碍和意识障碍，严重者进入昏迷状态。

三、双重或多重感染症状  此类病人多因体质较弱、营养较差和免疫功能下降，常可同时伴发其他菌种的新感染或体内既往潜在的菌种感染复发，常见的有结核和/或弓形虫病等的伴发，促使病情更趋严重复杂和临床表现上的多样化，甚至可成为病人的死亡重要原因，值得注意和及时加以确定。

[辅助检查]

一、脑脊液  压力增高，外观透明或微诨浊。白细胞计数呈轻至中度增高（20～700）×106/L），偶可达5000×106/L，且以淋巴细胞增多为主。蛋白含量增高（0.4g～1g/L），偶可很高。糖及氯化物含量降低。

脑脊液涂片墨汁染色或/和脑脊液细胞玻片离心沉淀法的姬姆萨、瑞氏复合染色片上，多可查到成堆的球形隐球菌，部分隐球菌还可见芽孢生长。前法的菌体荚膜（不着色）呈亮光状，后者的菌体深蓝色和荚膜呈毛刺状（见下图）；脑脊液隐球菌培养多呈阳性，可为临床病因确诊提供依据。

图：镜下可见染色深蓝的成堆隐球菌，荚膜呈毛刺状，个别菌体可见芽孢生成（MGG染色X1000

二、免疫学检查  血及脑脊液乳酸凝集试验和酶联免疫吸咐试验的隐球菌抗原阳性率较高，可为本病的病因确诊提供帮助。

三、影象学检查  颅脑CT或MRI等影像学检查提示脑水肿、脑积水和脑的局灶性异常。脑实质内肉芽肿在MRI检查中可表现为T1等或略低信号和T2明显高信号改变。

[诊断]

根据亚急性或慢性起病，发热、颅内压力增高综合征的临床表现和脑膜刺激征；以及脑脊液压力的明显增高，以淋巴细胞为主的细胞计数中度增高，蛋白含量增高，糖和氯化物含量降低等特点常可作出脑膜炎的临床诊断，脑脊液涂片、脑脊液细胞学检查或培养查到隐球菌（见下图），以及血清和脑脊液的免疫学检查阳性等可为病因确诊提供依据。

[鉴别诊断]

本病最易与结核和病毒性脑膜炎等发生误诊，但根据脑脊液隐球菌的涂片和培养检查阳性，以及相应的免疫学检查常可作出鉴别诊断。对颅内压力增高和伴有局限性脑损伤体征者，可通过临床表现和影象学检查等特点，常可与脑脓肿等脑内占位病变进行鉴别。

[治疗]

一、抗真菌治疗  可酌情选用或合并应用下述药物：

1、二性霉素-B类

（1）、二性霉素-B  现仍为当前临床上首选常用药物。每次剂量为0.1mg～0.25mg/kg， 经注射用水或5%葡萄糖液稀释（不用生理盐水稀释，以免引起沉淀）至每毫升含药0.1mg后，一日或隔日静脉缓慢滴注一次，并可据情逐渐加量至每次1mg/kg。同时隔日鞘内注药（用脑脊液稀释并加适量地塞米松1mg）一次，首次为0.1 mg，以后可据情逐渐加量至0.5mg/次。一般持续用药6周，如病情需要和许可时还可适当延长疗程，直至临床症状基本消失和脑脊液检查正常为宜，以确保疗效和预防复发。需要时还可加服5-氟脲嘧啶（600 mg ~1.2g/日，分次服用）以增强疗效，其疗程可长于单用二性霉素-B。

对重症病人还可间隙地加用脊髓腰大池穿刺和脑脊液体外持续引流、冲洗及注药治疗，常可提高疗效，但一般不宜超过两周，并要加强预防医源性感染为要。

（2）、二性霉素-B脂质体  如二性霉素-B疗效欠佳或病人难以耐受时，可改用二性霉素-B脂质体，首次1mg(kg/d)静脉滴注（至少一小时以上），次日可考虑增至3mg(kg/d)，如病情需要切能耐受者6mg(kg/d)继续应用。 因其毒副反应较二性霉素-B轻且易通过血脑屏障而具有一定临床应用优势，但药液需通过输液管内过滤膜后方可给予。

（3）、二性霉素-B胆固醇复合体 成人和儿童剂量均为一日3~4mg/kg，一日一次静脉滴注。应用时先用灭菌注射用水溶解，再加5%的葡萄糖液稀释至0.6mg/ml，以每小时1mg/kg速度静脉滴注。首次给药前先以本品小剂量5mg/10ml静脉滴注15~30分钟以上，滴完后观察30分钟，如患者适应则可正式给药，滴注时间需持续两小时；如表现不可耐受则应延长给药时间，每次则需持续2小时以上。以保安全。

2、三唑类  常用的第一代的三唑类抗真菌药物有氟康唑、咪康唑和伊曲康唑。第二代三唑类抗真菌药物有伏立康唑、泊沙康唑和拉夫康唑等药物，,克服了第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低及药物相互作用和耐药性等问题,为临床治疗提供更多的选择。先分述如下：

（1）、 氟康唑（大扶康） 日剂量为200 mg～400mg，一次口服或溶于生理盐水中静脉滴注，直至脑脊液检查连续3次呈阴性时为止，但根据临床体验一般疗程不得少于7周-8周。此药能通过血脑屏障，故一般无需进行鞘内注药；如病情需要，亦可同时每3天经腰椎穿刺鞘内缓慢注入用脑脊液稀释的氟康唑20mg，以提高疗效。

（2）、咪康唑  日剂量为15mg/kg，加入5%葡萄糖液500ml中缓慢静脉滴注持续4周～6周。因此药通过血脑屏障较差，故同时须加用咪康唑20mg（用脑脊液多次反复稀释）隔日鞘内缓慢注射1次。由于此药的毒性较大，现已被临床医生弃用。

（3）伊曲康唑  200mg日服2次，持续2月至一年。因其单独应用疗效欠理想，而现多作为辅助药或疗效巩固药应用。

（4）、伏立康唑  其治疗机制是抑制真菌中由细胞色素P450 介导的14α-甾醇去甲基化，抑制麦角甾醇的生物合成，从而具有较好的广谱抗真菌作用。本品可经静脉缓慢滴注（须维持在1 至2 小时以上）或口服给药，静脉滴注和口服两种给药途径可以互换，但不宜静脉推注。药物可在静脉滴注或口服后96 小时内经尿排出。成人第1 个24 小时内 每12 小时静脉滴注药1 次，每次6mg/kg；维持剂量（开始用药24小时后） 每日给药2 次，每次4mg/kg，用药疗程不宜超过6个月。患者体重≥40kg的成人第1 个24 小时）每12 小时口服给药1 次，每次400mg ；维持剂量（开始用药24小时后） 每日给药2 次，每次200mg。患者体重≤40kg时，每次剂量应减半。 老年人应用本品时无需调整剂量。在治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物应用方案和剂量。

（5）、拉夫康唑和泊沙康唑  据文献介绍其抗真菌谱较广，疗效较高，不良毒副反应较少较轻，将成为临床上乐用的新抗真菌药。但二药尚未在我国上市，其价格甚贵（1450元人民币/支），一日需用1~2支，国内广泛开展应用目前暂时还可能存在一定困难。

3、棘白霉素类  这是一类全新的第三代抗真菌药，通过非竟争性抑制Beta(1,3)D糖苷合成酶，破坏真菌细胞壁糖苷的合成而起效。国外已有卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净三种产品供临床应用。醋酸卡泊芬净已在我国上市，并经临验证实对新型隐球菌更有较好疗效。可单独或合用于对上述药物疗效欠佳的重症病人。第一天给予单次70mg缓慢静脉滴注（需要1小时以上）， 随后每天给予50mg。疗程取决于病人疾病的严重程度、治疗效果、免疫功能恢复的情况而定。虽然尚无临床证据证明使用更大的剂量能提高疗效，但对治疗无临床反应且对本品耐受性良好的病人可考虑将每日剂量加大到70mg。对老年病人（65岁或以上）无需调整剂量，但需根据性别、种族或肝肾功能受损情况调整剂量。

上述诸类抗真菌药均有一定的毒、副不良反应，主要有高热、剧烈头痛、恶心、呕吐、肝肾功能障碍、转氨酶升高、贫血、静脉炎和蛋白尿等，且以二性霉素-B较大，治疗中需严加注意和防治。伏立康唑常可引起一过性的、可逆性的视力模糊、视觉改变、视觉增强和/或畏光等视觉障碍，故治疗中不宜从事车船驾驶、机器操作、高空、高速和高压等危险工作，以保安全。

药物治疗必须坚持数月甚至1~2年以上，直至临床症状完全消失和脑脊液（含常规、细胞学和真菌）检查连续三次显示完全正常后，方可在医生的指导下逐渐减停药物治疗，切忌过早过快地停止治疗，以防复发和增加以后治疗上的困难至要（！！）。

二、对症治疗

1、降颅压  可及时给予甘露醇、速尿等脱水利尿剂，梗阻性脑积水者可作脑室穿刺、冲洗、引流和给药，但应与鞘内给药相间进行。

2、防治伴发病和并发症  在加强呼吸道、口腔和泌尿道感染等的防治同时，还应注意早期发现和早期治疗易与本病伴发的结核病和弓形虫病等二重或三重感染性疾病。

3、支持疗法  给予高蛋白、高热能、多维生素饮食，有关微量元素和营养代谢药（如阿达美、辅酶A、辅酶Q-10、万爽力和ATP等），保持水、电解质平衡，以增强体质和抗病能力。

4、神经保护剂治疗  可选用胞二磷胆碱、脑多肽、施捷因（GM-1）、神经生长因子、都可喜等药物，以减轻和减缓神经细胞的死亡和凋亡。

5、免疫增强剂治疗  此类病人的细胞和体液免疫功能往往低下，久病后还可出现继发性补体缺陷，因此应据情给予日达仙、康力龙和/或新鲜血浆治疗，以利增强免疫功能。

三、手术治疗  对较大脑脓肿或肉芽肿者可予手术治疗。

四、康复治疗  对瘫痪、失语者，应早期给予功能锻炼，以减免因废用和误用所带来的残疾或更多的神经后遗症。

（摘录自：粟秀初、赵钢主编。神经系统感染性疾病。2007。陕西：第四军医大学出版社出版。内容有部分修订）

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