尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶基因多态性的研究进展

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶

基因多态性的研究进展

郭栋庞良芳周宏灏

（中南大学湘雅医学院临床药理研究所，长沙４１００７８）

摘要尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（ＵＤＰ—ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＵＧＴ）是生物体内进行第Ⅱ相生物转化时最重要的一种酶。ＵＧＴ广泛分布于人体的肝、肾和肠等不同组织，代谢大量的外源性毒性物质和内源性物质。研究发现，ＵＧＴｌＡ基因多态性是个体间葡萄糖醛酸化活性差异的重要原因之一。本文就ＵＧＴｌＡ基因多态性的研究现状予以综述。

关键词尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶；尿苷二磷酸葡萄糖醛酸；基因多态性中图分类号Ｒ９６

ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆＵＤＰ－ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅＧｅｎｅＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｇ—Ｆａｎｇ，ＺＨＯＵ

ＧＵＯＤｏｎｇ，ＰＡＮＧＬｉ—

Ｈｏｎｇ－Ｈａｏ（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ

Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｘｉａｎｇ—ＹａＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈ

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Ｋｅｙｗｏｒｄｓ

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（ＵＤＰ—ｇｌｕｃｕ—ｒｏｎｏｓｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＵＧＴ）存在于大部分脊椎动物的肝微粒体中，是生物体内进行第１Ｉ相生物转化时最重要的酶之一，属于糖基转移酶超家族。ＵＧＴ的底物广泛，包括内源性物质（胆红素、类固醇类物质等）和外源性物质（酚类、非甾体类抗炎药物及麦酚酸酯等）。目前在不同的物种中已发现３５种以上葡萄糖醛酸基转移酶，人类中迄今发现了至少１９种。人类的葡萄糖醛酸基转移酶超家族根据核苷酸序列的相似性分为四类：ＵＧＴｌ、ＵＧＴ２、ＵＧＴ３和ＵＧＴ８。其中最重要的是ＵＧＴｌ和ＵＧＴ２家族ｕ

Ｊ。

一、ＵＧＴ的分布和功能

ＵＧＴ广泛分布于机体的各种组织，如肝、肾、脑、皮肤、肠、脾、胸腺、心脏等，其中以肝脏中该酶的活性最高。ＵＧＴ的活性依赖于大量同工酶的存在，

它以尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（ＵＧＡ）为糖基供体与

底物进行结合反应，使其水溶性增加，从而易于随尿或胆汁排出体外［２】。这也是机体的一个解毒的过程。它能导致代谢物失活，修饰毒物的药理活性。越来越多的证据表明，葡萄糖醛酸化也可导致底物

生物活性的增加。如吗啡的代谢物吗啡一６旬一葡萄糖

醛酸基活性是母药的５０倍，而有羧酸基团的药物

近年来随着分子克隆技术的发展促进了ＵＧＴｌＡ基

（如双氯芬酸、托美丁、阿司匹林和麦考酚酸等）的

葡萄糖醛酸化也可产生有毒性的酰基产物，并通过

因多态性与功能改变的研究，人们逐步认识到

ＵＧＴｌ

Ａ基因多态性是个体间葡萄糖醛酸化活性

与细胞大分子产生加合产物而产生毒性。此外，ＵＧＴ参与类同醇和甲状腺激素的代谢过程，也能参

与大脑中糖脂的生物合成以及芳香类物质的消除。由于ＵＧＴ能对许多药物进行代谢，近年来被广泛应

差异的重要原因之一。本文从ＵＧＴｌＡ的功能、

基因结构和基因多态性有关的研究进展作一简要

综述。

万方数据

用于抗肿瘤药物的代谢研究中。

二、ＵＧＴｌＡ基因定位与结构

人类ＵＧＴｌＡ家族的成员由位于２ｑ３７的一个跨度大于５００ｋｂ的复杂基因簇所编码。ＵＧＴｌＡ基因

簇，共包含１７个外显子（图１），共用２—５外显子，

编码ＵＧＴｌＡ蛋白共同ｃ末端，是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（ＵＤＰＧＡ）结合域，共有２４６个氨基酸残端，组成了ＵＧＴｌＡ的保守序列；其余１３个外显子，均为第１外显子，序列有３７％～９０％的同源性，编码ＵＧＴｌＡ蛋白特异的Ｎ端，有２８５个氨基酸残基，是ＵＧＴｌＡ的底物识别区。１３个第１外显子共编码９种功能性ＵＧＴｌＡ蛋白（ＵＧＴｌＡｌ、ＵＧＴｌＡ３、

ＵＧＴｌＡ４、ＵＧＴｌＡ５、ＵＧＴｌＡ６、ＵＧＴｌＡ７、ＵＧＴｌＡ８、

ＵＧＴｌＡ９、ＵＧＴｌＡＩＯ）和４个假基因（ＵＧＴｌＡｌ２Ｐ、ＵＧＴｌＡｌｌＰ、ＵＧＴｌＡｌ３Ｐ、ＵＧＴｌＡ２Ｐ）。小鼠、大鼠和兔的ＵＧＴｌ基因结构相似，目前有限的种属间的数据均表明ＵＧＴｌＡ功能在种属问有很高的相似性。然而，每个外显子都有自己的启动区并且编码一种

特定的ＵＧＴ同工酶，每个ＵＧＴ同工酶的ｍＲＮＡ由

一个特定的外显子与其它４个共同外显子融合而成。因此，特定的外显子或启动区的基因突变会影响某个同工酶的活性。

图１ＵＧＴｌＡ家族的基因结构图

三、ＵＧＴｌＡ基因多态性的功能意义（一）ＵＧＴｌＡｌ

ＵＧＴｌＡＩ主要分布于肝脏，是研

究最深入的ＵＧＴｌＡ蛋白之一。ＵＧＴｌＡｌ的特异性底物为胆红素，是人体内唯一催化胆红素结合反应的酶。此外ＵＧＴｌＡｌ还能代谢雌二醇、２－经雌酮、２－经雌二醇、４一硝基酚、ａ．奈胺和类黄酮等底物。人类ＵＧＴｌＡｌ基因突变可导致蛋白部分活性缺失（导致Ｃｒｉｇｌｅｒ—ＮａｊｊａｒＩＩ型和Ｇｉｌｂｅｒｔ§综合征）或蛋白功能全部缺失（如Ｃｒｉｇｌｅｒ—ＮａｊｊａｒＩ型高胆红素血症）口。（表

１）。迄今已命名的ＵＧＴｌＡｌ突变已有１１３种（寮１・

母ｌｌ

３），调控区、各个外显子、３１Ｊ，ＩＲ均有突变

报道。

Ｋｒａｅｍｅｒ等（２００２）在Ｇｉｌｂｅｒｔ’ｓ综合征患者中发

现了两个突变：Ｇ７１Ｒ和ＴＡＴＡ盒的突变Ａ（ＴＡ）

Ｒ的突变使ＵＧＴｌＡ１的葡萄糖醛酸化的

万方数据

生堡抖堂遘屋！Ｑ！Ｑ生筮！！鲞筮！翅

能力下降７０％，其突变频率在东亚人群中（日本、韩国和中国）为１６％～２６％，而在白种人和非洲人中没有发现这一突变。Ｇ７１Ｒ（ＵＧＴｌＡｌ水６）的突变纯合子个体易患Ｇｉｌｂｅｒｔ’ｓ综合征。研究发现ＵＧＴｌＡ１木２８与ＵＧＴｌＡｌ水６是亚洲人中Ｇｉｌｂｅｒｔ’ｓ综合征的主要原因。ＵＧＴｌＡｌ，ｌｃ２８是启动子区ＴＡＴＡ盒的插人性突变，即ＴＡＡ（ＴＡ）７ＴＡＡ，重复序列越多则使ＵＧＴｌＡｌ蛋白表达水平越低，并使ＵＧＴｌＡｌ的转录活性降低Ｈ］。不同种族这一突变的频率不同，白种人的等位基因频率为３６％一４０％，非洲人为４８％，日本人为１５％。ＵＧＴｌＡｌ木２８是白种人中最常见的突变，是白种人Ｇｉｌｂｅｒｔ７ｓ综合征的主要原因。

表１

ＵＧＴ！Ａ１基因多态性对胆红素的影响

依立替康是拓扑异构酶抑制剂，是转移性结肠癌的一线化疗药物。依立替康的母药无活性，主要

由羧酸酯酶代谢生成活性代谢产物ＳＮ一３８，而ＳＮ－３８

主要由ＵＧＴｌＡｌ、ＵＧＴｌＡ７和ＵＧＴｌＡ９代谢为无活性的葡萄糖醛酸化ｓＮ－３８（ＳＮ－３８Ｇ）。Ｐａｏｌｕｚｚｉ等（２００４）发现ＳＮ－３８Ｇ与ＳＮ－３８的ＡＵＣ之比在ＵＧＴｌＡｌ木２８的突变型比野生型要低，野生型ＳＮ一３８Ｇ与ＳＮ一３８的ＡＵＣ之比是７，杂合子是６．２６，

突变纯合子是２．５ｌ。在突变纯合子中游离型的

ＳＮ．３８持续增加，从而更容易产生毒副作用。ＵＧＴｌＡｌ木２８的杂合子和野生型对ＳＮ一３８的葡萄

糖醛酸化活性相似，ＵＧＴｌＡｌ木２８的突变纯合子对

ＳＮ－３８的葡萄糖醛酸化活性仅是杂合子和野生型的Ａ１木２８突变纯合个体的血浆ＳＮ－３８浓度升高，ＳＮ－３８Ｇ浓度降低，患者更易发生３至４度腹泻及血液系统毒性∞Ｊ。

（二）ＵＧＴｌＡ３

ＵＧＴｌＡ３主要表达于肝脏，在胆

３５％。研究结果均表明ＵＧＴｌ７ＴＡＡ，Ｇ７１

道和胃肠道也有表达。ＵＧＴｌＡ３代谢许多内源性物质，如类固醇激素和胆酸等，以及外源性物质如黄酮类化合物、吗啡等，还有毒物苯并芘和乙酰氨基芴等。文献报道在ＵＧＴｌＡ３启动子区和第ｌ外显子共发现１７个突变，其中７个位于启动子，其余均位于

第１外显子，含同义突变２个，但目前仍未统一命

名。对其功能意义的研究，因缺少体内特异性底物，对ＵＧＴｌＡ３的研究主要局限于体外。ｕＧＴｌＡ３基因突变的功能意义因所用底物不同而不同，如Ｂｅｒ－ｔｒａｎｄ等（２００７）用雌激素做为底物，突变体Ｗ１１Ｒ（ＵＧＴＩＡ３半３）内在清除率比野生型高旧Ｊ，而Ｃｈｅｎ

等（２００６）用槲皮素做为底物，Ｗ１１Ｒ突变体的代谢

率是野生型的ｌｌ％。

（三）ＵＧＴＩＡ４

ＵＧＴｌＡ４表达于肝、胆管、结肠、

小肠和胰腺等。ＵＧＴｌＡ４代谢内源性物质如胺类、雄激素和黄体酮等，以及外源性物质如丙米嗪、三氟拉嗪、氯氮平、他莫西芬和皂苷元等０７１。ＵＧＴｌＡ４的启动子区、第１外显子和第１内含子区已报道有２０种突变，其中对１４２Ｔ＞Ｇ（Ｌ４８Ｖ）研究较多。７０Ｃ＞Ａ（Ｐ２４Ｔ）和１４２Ｔ＞Ｇ（Ｌ４８Ｖ）在德国人中紧密连锁。Ｅｈｍｅｒ（２００４）等报道，７０Ｃ＞Ａ（Ｐ２４Ｔ）和１４２Ｔ＞Ｇ

（ＩＡ８Ｖ）在体外代谢Ｂ－萘酚、联苯胺、顺式雄酮、双

氢睾酮的活性降低，但降低程度有底物特异性；Ａｓａ—ｍｉ等（２００５）在１３本人群中未发现７０Ｃ＞Ａ（Ｐ２４Ｔ），但发现１４２Ｔ＞Ｇ（ＩＡ８Ｖ）仍存在，Ｌ４８Ｖ突变在体外对氯氮平、丙咪嗪、赛庚啶的代谢能力增强，但对剑麻皂素的代谢能力降低¨Ｊ。Ｓｕｎ等（２００６）报道，

ＵＧＴｌＡ４

１４２Ｔ＞Ｇ（Ｌ４８Ｖ）突变在体外对他莫昔芬

的代谢能力增强。

（四）ＵＧＴｌＡ５

ＵＧＴｌＡ５基因虽早已被克隆命

名，但一直未在各种组织上发现ＵＧＴｌＡ５蛋白表达。直到２００５年Ｍｏｓｈｅ等在人肝中发现了微量ＵＧＴｌＡ５的表达。用体外表达的ＵＧＴｌＡ５对其进行底物研究，发现其底物较少，仅发现对ＳＮ－３８有较低的代谢率旧］。因此，虽然ＵＧＴｌＡ５基因已有５种有义突变被发现，但对其功能意义的体内外研究尚未见报道。

（五）ＵＧＴＩＡ６

ＵＧＴｌＡ６蛋白全长５３１个氨基

酸，以二聚体或四聚体形式发挥催化活性，可被３一甲基胆蒽诱导。ＵＧＴｌＡ６主要分布于肝、胆囊、结肠、胃、脑等部位，Ｍａｒｔｉｎａｓｅｖｉｅ等（１９９９）用ＵＧＴｌ

Ａ６

的多克隆抗体发现，是神经元而不是星形胶质细胞、神经胶质和其他大鼠脑组织能表达ＵＧＴＩＡ６蛋白。

万方数据

Ｋｉｎｇ等用ＲＴ—ＰＣＲ方法发现，ＵＧＴｌＡ６还表达于人类的小脑，且是能有效代谢神经递质５一羟色胺的ＵＧＴ酶。ＵＧＴＩＡ６催化代谢的底物有药物如对乙酰氨基酚、丙咪嗪、阿斯匹林等，体内活性物质如５一羟色胺，毒物如Ｏｔ－萘酚、苯并芘、４．硝基酚等。目前，５．羟色胺的葡萄糖醛酸化是反映ＵＧＴｌＡ６活性的最好

指标，但因体内此代谢途径占５。羟色胺代谢约５％，

故尚不能做为体内探药。目前较好的体内底物是对乙酰氨基酚。

ＵＧＴｌＡ６启动子区、第１外显子、第ｌ内含子区

共发现２１个突变。其中启动子区８个（１个缺失突

变，７个点突变），第ｌ外显子９个（４个同义突变），第１内含子４个。最常见突变是Ｔ１９Ｇ（Ｓ７Ａ）、

Ａ５４１Ｇ（Ｔ１８ｌＡ）、Ａ５５２Ｃ（Ｒ１８４Ｓ），三个突变存在紧密却非完全连锁。Ｎａｇａｒ等（２００４）将Ｔ１９Ｇ，Ａ５４１Ｇ，Ａ５５２Ｃ称为ＵＧＴｌ

Ａ６

３Ｉｃ

２，Ｋｒｉｓｈｎａｓｗａｍｙ等则称其为

ＵＧＴｌＡ６宰２ａ¨…。白种人ＵＧＴｌＡ６木２的频率为

３０％。在人肝微粒体和细胞实验中发现，ＵＧＴｌＡ６

木２的突变纯合子酶的表达增加，而ＵＧＴＩ

Ａ６木２

的杂合子酶的表达减少。体内实验以对乙酰氨基酚

为底物，Ｔａｎｋａｎｉｆｌｅｒｔ等在Ｂ地中海贫血病人中发现

ＵＧＴｌ

Ａ６拳２个体对乙酰氨基酚血浆浓度降低，葡萄

糖醛酸化代谢产物升高，提示ＵＧＴｌＡ６母２体内功能意义也升高¨１｜。实验证实ＵＧＴＩＡ６的基因型与表

型明显相关。

（六）ＵＧＴｌＡ７在人体主要分布在肺和食管黏膜，而从胃到结肠则很低水平表达或者未被检测出。ＵＧＴｌＡ７主要代谢酚、苯并芘和香豆素等，但对类固醇的代谢率非常低，因而不能被检测出。ＵＧＴｌＡ７

基因已有１２个点突变的报道，第ｌ外显子１０个（１个同义突变），启动子区２个。其中以ＵＧＴｌＡ７水３

（３８７Ｔ

＞

Ｇ３９１Ｃ＞Ａ３９２Ｇ＞Ａ６２２Ｔ＞

Ｃ，

Ｎ１２９ＫＲｌ３ｌＫＷ２０８Ｒ）研究最多，用３，６，９一羟基苯

并芘为底物，ＵＧＴｌＡ７，ｌｃ３体外代谢能力为野生型的１７％，但体内以麦考酚酸为底物，ＵＧＴｌＡ７串３携带

者与野生型者间麦考酚酸及其代谢产物血浆浓度没

有区别。原因可能是麦考酚酸并不是ＵＧＴｌＡ７的特

异性底物。因ＵＧＴｌＡ７代谢一些致癌物，所以许多

报道ＵＧＴｌＡ７木３与各种肿瘤易感性有关，如肝癌、

肺癌、胰腺癌等【１２］。Ｖｏｇｅｌ等（２００１）在５０例肝细胞

癌的白种人患者和７０名对照者中发现ＵＧＴｌ

Ａ７木３

在肝细胞癌患者中频率为７４．５％，而对照组中仅为１０％，这提示ＵＧＴｌＡ７串３与肝细胞癌相关。

Ｌａｎｋｉｓｃｈ等研究发现，ＵＧＴｌＡ７Ｎ１２９Ｋ／Ｒ１３１Ｋ突变与Ｇｉｌｂｅｒｔ’ｓ综合征及依立体康的副作用相关¨引。

（七）ＵＧＴＩＡ８

ＵＧＴｌＡ８主要表达于胃肠道。

ＵＧＴＩＡ８催化阿片类、雌激素、蒽醌、黄酮类、麦考酚酸、异丙酚等酚类的代谢。ＵＧＴｌＡ８与ＵＧＴｌＡ９在原始氨基酸序列有８０％同源性，与ＵＧＴＩＡＩＯ有９０％同源性。ＵＧＴｌＡ８基因目前已有３个点突变（卑ｌｂ、宰２、木３）的报道，均位于第ｌ外显子，其中有１个为同义突变（术ｌｂ），其等位基因的频率分别是５５．１％、１４．５％和２．２％。Ｈｕａｎｇ等（２００２）经体外研究用没食子酸辛酯和１１一羟苯并芘为底物，发现ＵＧＴｌＡ８木ｌｂ（７６５Ａ＞Ｇ）、ＵＧＴｌＡ８水２（５１８Ｃ＞Ｇ）功能与ＵＧＴｌＡ８，Ｉｃｌａ无差别，但ＵＧＴｌＡ８：Ｉ：３（８３０Ｇ＞Ａ）不影响蛋白表达量，可能通过改变蛋白

结构使代谢能力明显降低。Ｂｅｒｎａｒｄ等（２００６）对

２５４名高加索人和４１名非裔美国人研究发现，８种非同义的氨基酸置换：￥４３Ｌ、Ｈ５３Ｎ、Ｓ１２６Ｇ、Ａ１４４Ｖ、Ａ１７３Ｇ、Ａ２３１Ｔ、Ｔ２４０Ａ、Ｃ２７７Ｙ，且共１３种单倍体被

推断。在人胚胎肾２９３细胞（ＨＥＫ２９３ｃｅｌｌｓ）稳定表

达的ＵＧＴｌＡ８，ｌｃ３（Ｃ２７７Ｙ）、水５（Ｇ１７３Ａ２４０）、卑７（Ａ２３１ｒｒ）、木８（Ｓ４３Ｌ）、木９（Ｎ５３Ｇ）蛋白，与麦考酚

酸的代谢有关，能明显减少ＭＰＡＧ和ＡｃＭＰＡＧ的形

成。而这些低活性的ＵＧＴｌＡ８酶在人群中的携带率为２．８％～４．８％。因此认为ＵＧＴｌＡ８变异体可能的潜在性说明了ＭＰＡ药代动力学个体间显著差异。但Ｂｅｒｎａｒｄ等通过体内研究却发现ＵＧＴｌＡ８木３并不影响个体间的ｌＶｌＰＡ血浆浓度的差异¨引。

（八）ＵＧＴｌＡ９

ＵＧＴｌＡ９，也称为ｂｕｌｋｙ

ｐｈｅｎｏｌ

ｔＪｃ＇ｒ（ＨＰ４），表达于肝脏，催化毒物如酚类、Ｎ一羟芳香胺、Ｎ一羟萘胺、蒽醌和内源性物质如雌激素、类固醇，以及一些药物如地西泮、香豆素、麦考酚酸等的

代谢。麦考酚酸被认为是ＵＧＴｌＡ９的特异性底物。

霉酚酸酯是一种高效、新型的免疫抑制剂，其活性代

谢产物是麦考酚酸。麦考酚酸在肝中主要由

ＵＧＴｌ

Ａ９和ＵＧＴｌＡ８代谢生成麦考酚酸７一氧化葡萄糖醛苷（ＭＰＡＧ）而失活¨“。

ＵＧＴｌＡ９基因迄今共发现２１种突变。其中启

动子１１个，第ｌ外显子４个，第１内含子６个。

ＵＧＴｌＡ９第ｌ外显子的４个突变均为罕见突变，对功能的研究主要集中在启动子和第１内含子区的突

变。目前研究较多的是一１１８Ｔ（９＞１０）、１３９９Ｃ＞Ｔ、一２７５Ｔ＞Ａ和－２１５２Ｃ＞Ｔ。Ｈｕｇｏ等（２００４）对ＵＧＴＩＡ９

的启动子区进行测序发现Ｃ－２１５２Ｔ和－２７５位的突

万方数据

变，并且－２１５２位与．２７５的突变是连锁突变。．２１５２／－２７５的个体ＵＧＴｌＡ９蛋白表达水平和其葡萄糖醛酸化的活性比野生型高。这两个位点的突变频率在白种人中分别为３％和４％，而在亚洲人群中并没有发现。Ｙａｍａｎａｋａ等（２００４）对ＵＧＴｌＡ９所有的外显子、外显子和内含子的结合区进行测序发现，在

ＵＧＴｌ

Ａ９的启动子区．１０９到一ｌ１８位有一插人突变Ａ

（Ｔ）ＩＯＡＴ，命名为ＵＧＴｌＡ９枣２２。荧光酶报告基因显示：ＵＧＴｌＡ９术２２的转录活性比野生型增加了２．６倍［１６］。ＵＧＴｌＡ９半２２的等位基因频率在Ｅｔ本

人、白种人和在美国的非洲人分别为６０％、３９％和

４４％。但也有报道ＵＧＴＩＡ９术２２并不能改变ＵＧＴｌＡ９蛋白表达量。Ｃａｒｌｉｎｉ等研究发现，一１１８ｄＴ（９／９）（ＵＧＴｌＡ９＝ｌ：２２）个体用依立替康和顺铂化疗的毒性低，且化疗效果更好ｍｊ。位于第一内含子突变体１３９９Ｃ＞Ｔ的体外研究发现可提高ＵＧＴｌＡ９蛋

白表达，并能提高对依立替康的代谢Ｌｌ８Ｉ。体内研究

发现，１３９９Ｃ＞Ｔ突变携带者ＳＮ．３８的暴露浓度约为

野生型的２倍，但却不影响麦考酚酸代谢。虽然对

ＵＧＴｌＡ９突变的研究较多，但目前的所有突变均不能很好地解释ＵＧＴｌＡ９蛋白表达及活性的个体差异。

（九）ＵＧＴｌＡＩＯ

ＵＧＴｌ

ＡＩＯ首先从人类结肠克

隆，也表达在胃、胆组织。ＵＧＴｌＡＩＯ可代谢某些抗肿瘤药和免疫抑制药如麦考酚酸，以及一些酚类和类固醇类物质等。文献报道ＵＧＴｌＡＩＯ基因已有１２种点突变。Ｓａｅｋｉ等在２４例日本癌症病人中发现了ＵＧＴｌＡＩＯ三个单核苷酸多态性：Ａ１７７Ｇ（Ｍ５９Ｉ）、

Ｔ６０５

Ｃ（Ｔ２０２Ｉ）和Ｔ６９３Ｃ（无氨基酸改变）¨…。Ｊｉｎ—

ｎＯ等（２００３）发现，Ｍ５９Ｉ和Ｔ２０２Ｉ在日本人中的突变频率很低，大约０．０１％。Ｍ５９Ｉ的ＵＧＴｌＡＩＯ酶的

活性与野生型相似，而Ｔ２０２Ｉ对雌激素的代谢能力

是野生型的一半。因此，Ｔ２０２Ｉ的突变可能会对某

些药物和致癌物的代谢产生影响。Ｍａｒｔｉｎｅａｕ等报

道ＵＧＴｌＡＩＯ

１２１

１Ｔ突变导致酶活性遗失，并使其丧

失对麦考酚酸的代谢能力１２０］。Ｅｌａｈｉ等（２００３）在白

种人和黑人中发现了６个新的ＵＧＴＩＡＩＯ的突变，３个突变导致了氨基酸的改变，分别是Ｅ１３９Ｋ、Ｔ２４０Ｍ和Ｌ２４４１，其他三个是沉默突变：密码子４２、１９９和２３１。但是在亚洲人群中没有发现这些突变。

四、结语

ＵＧＴｓ作为一类生物体内第二相生物转化的重要酶之一，在人体内大多数物质代谢中发挥重要作

用。考虑到ＵＧＴｌＡ基因多态性对药物代谢和药物疗效的个体差异具有重要影响，因此研究和了解ＵＧＴｌＡ基因的遗传多态性对减轻药物的毒副作用、个体化用药和预测肿瘤的高危因素具有重要的临床意义。但是，ＵＧＴ基因结构复杂，且与功能改变之间关系的机制研究目前还不很清楚，还需进一步深入研究，从而促进基因导向性个体化用药的开展。

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５

ＩｎｎｏｅｅｎｔｉＦ，ＶｏｋｅｓＥＥ，ＲａｔａｉｎＭＪ，ｅｔａ１．Ｉｒｉｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ：

ｗｈａｔｉｓｔｈｅｒｉｇｈｔ

ｓｔａｒ？ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００６，２４：２２２１～

２２２４．６

Ｃａｉｌｌｉｅｒａ

Ｂ，Ｋ

Ｐｉｎｅａ

Ｊ，ＴｏｊｃｉｃａＪ，ｅｔａ１．Ａｐｈａｒｍａｃｏｇ－

ｅｎｏｍｉｃｓｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅ

ｈｕｍａｎ

ｅｓｔｒｏｇｅｎｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ

ＵＧＴＩＡ３．ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔＧｅｎｏｍｉｃｓ，２００７，１７：４８１～４９５．

７

ＳｕｎＤＸ，ＣｈｅｎＧ，ＤｅｌｌｉｎｇｅｒＲＷ，ｅｔａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆ

ｔａｍｏｘｉｆｅｎａｎｄ４・ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｔｉｏｎｂｙｈｕｍａｎ

ＵＧＴＩＡ４

ｖａｒｉａｎｔｓ．ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，８：Ｒ５０．

８Ｍｏｒｉ

Ａ，ＭａｒｕｏＹ，１ｗａｉＭ，ｅｔ

ａ１．ＵＤＰ—ｓｉｕｅｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓ—

ｆｅｒａｓｅ１Ａ４ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎ

ａ

Ｊａｐａｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎａｎｄｋｉ－

ｎｅｆｉｃｓｏｆＣｌｏｚａｐｉｎｅ．ＤｒｕｇＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓ，２００５，３３：６７２—６７５．９

ＦｉｎｅｌＭ，ＬｉＸ，Ｇａｒｄｎｅｒ－ＳｔｅｐｈｅｎＤ，ｅｔａ１．ＨｕｍａｎＵＤＰ－ＳＩＲ－ｃｕｍｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１ＡＳ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ａｎｄ

ｔｉｃ—

ｔｉｖｉｔｙ．ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ，２００５，３１５：１１４３—１１４９．

１０

ＫｒｉｓｈｎａｓｗａｍｙＳ，Ｈａｏ

Ｑ，ＡＩ—ＲｏｈａｉｍｉＡ．ＵＤＰ－ｄｎｃｕｒｏｎｏ—

ｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＵＧＴ）１Ａ６

ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ：ＩＩ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎ．

万方数据

ａｌ

ｉｍｐａｃｔ

ｏｆｔｈｅｔｈｒｅｅｍｏｓｔ

ｃｏｍｍｏｎ

ｎｏｎｓｙｎｏｎｙｍｏｕｓ

ＵＧＴｌＡ６

ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ（Ｓ７Ａ，Ｔ１８１Ａ，ａｎｄＲ１８４Ｓ）．Ｊ

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１１

ＴａｎｋａｎｉｔｌｅｒｔＪ，ＭｏｒａｌｅｓＮＰ，ＨｏｗａｒｄＴＡ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ

ｃｏｍｂｉｎｅｄ

ＵＤＰ—ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＵＧＴ）１Ａ１幸２８

ａｎｄ

ＵＧＴｌＡ６宰２

ｏｎ

ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ

ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｉｎ１３・

ｔｈａｌａｓｓｅｍｉａ／ＨｂＥ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，７９：９７—１０３．１２Ｗａｎｇ

Ｙ，ＫａｔｏＮ，Ｈｏｓｈｉｄａ

Ｙ，ｅｔ

ａ１．ＵＤＰ－ｓｉｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌ—

ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｌＡ７

ｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ

ａｒｅ

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ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｊａｐａｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｉｔｉｓ

ｃ

ｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００４，１０：２４４１—

２４４６．

１３

ＬａｎｋｉｓｃｈＴＯ，

Ｓｃｈｕｌｚ

Ｃ，ＺｗｉｎｇｅｒｓＴ，ｅｔａ１．Ｇｉｌｂｅｒｔ

ｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ

ｔｏｘｉｃｉｔ）ｒ：

ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｌＩＵＤＰ・

ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１Ａ７ｖａｒｉａｎｔｓｉｎｃｒｅａｓｅｓｒｉｓｋ．Ｃａｎｃｅｒ

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１４

ＢｅｒｎａｒｄＯ，ＴｏｊｃｉｃＪ，ＪｏｕｒｎａｕｈＫ，ｅｔａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆ

ｎｏｎ－

ｓｙｎｏｎｙｍｏｕｓｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆＵＧＴｌＡ８ａｎｄＵＧＴ２８７ｍｅｔａｂ－ｏｌｉｚｉｎｇｅｎｚｙｍｅｓ

ｏｎ

ｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｐｈｅｎｏｌｉｃａｎｄａｃｙｌＳＩＲｅｎ－

ｒｏｎｉｄｅｓｏｆｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｅａｃｉｄ．ＤｒｕｇＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓ，２００６，３４：１５３９～１５４５．１５

Ｌｅ６ｖｅｓｑｕｅＥ，ＤｅｌａｇｅＲ，Ｂｅｎｏｉｔ—ＢｉａｎｃａｍａｎｏＭＯ，ｅｔａ１．Ｔｈｅ

ｉｍｐａｃｔｏｆＵＧＴｌＡ８，ＵＧＴｌＡ９ａｎｄＵＧＴ２８７ｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒ－

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ｔｈｅｐｈａｎｎａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐｒｏｆｉｌｅｏｆｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｅａｃｉｄ

ａｆｔｅｒ

ａ

ｓｉｎｇｌｅｏｒａｌｄｏｓｅｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．ＣｌｉｎＰｈａｒｍａ－

ｃｏｌＴｈｅｒａ，２００７，８１：３９２～４００．１６

ＹａｍａｎａｋａＨ，Ｎａｋａｊｉｍａ

Ｍ，ＫａｔｏｈＭ，ｅｔａ１．Ａｎｏｖｅｌｐｏｌｙ－

ｍｏｒｐｈｉｓｍ

ｉｎ

ｔｈｅｐｒｏｍｏｔｅｒｒｅｇｉｏｎ

ｏｆ

ｈｕｍａｎ

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（ＵＧＴＩＡ９宰２２）ａｎｄ

ｉｔｓｅｆｆｅｃｔｓ

ｏｎ

ｔｈｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖ－

ｉｔｙ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００４，１４：３２９～３３２．

１７Ｃａｒｌｉｎｉ

ＬＥ，ＭｅｒｏｐａｌＮＪ，ＢｅｖｅｒＪ，ｅｔ

ａ１．ＵＧＴｌＡ７

ａｎｄ

ＵＧＴｌＡ９ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｐｒｅｄｉｃｔ

ｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄ

ｔｏｘｉｃｉｔｙ

ｉｎ

ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ

ｃａｎｃｅｒ

ｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ／ｉｒｉｎｏｔｅ－ｃａｎ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒ

Ｒｅｓ．２００５，１１：１２２６～１２３６．

１８

ＩｎｏｕｅＫ，ＭｉｕｒａＭ。ＳａｔｏｈＳ，ｅｔ

ａ１．１ｎｆｌｕｅｎｃｅ

ｏｆＵＧＴｌＡ７

ａｎｄ

ＵＧＴｌＡ９ｉｎｔｒｏｎｉｃ１３９９ｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ

ｏｎ

ｍｙｃｏ－

ｐｈｅｎｏｌｉｃａｃｉｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｉｎ

ｊａｐａｎｅｓｅｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔ

ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ．ＴｈｅｒＤｒｕｇＭｏｎｉｔ，２００７，２９：２９９～３０４．

１９

ＳａｃｋｉＭ，ＯｚａｍａＳ，ＳａｉｔｏＹ，ｅｔ

ａ１．Ｔｈｒｅｅ

ｎｏｖｅｌｓｉｎｇｌｅ

ｎｕ—

ｃｌｅｏｔｉｄｅ

ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ

ｉｎＵＧＴｌ

Ａ１０．ＤｒｕｇＭｅｔａｂＰｈａｒｍａ－

ｃｏｋｉｎｅｔ，２００ｌ。１７：４８８—４９０．

２０

ＭａｒｔｉｎｅａｕＩ，ＴｃｈｅｒｎｏｆＡ，ＥｌａｎｇｅｒＡ，ｅｔａ１．Ａｍｉｎｏａｃｉｄ

ｒｅｓｉｄｕｅＩ［Ｅ２１１ｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｔｈｅｅｎｚｙｍａｔｉｃ

ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｈｕ—

ｍ朋ＵＤＰ・ｇｌｕｃｕｒｏｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅＡＩＯ（ＵＧＴｌＡ１０）．Ｄｒｕｇ

ＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓ。２００４．３２：４５５～４５９．