儿科学第七版第十七章内分泌疾病

第十七章 内分泌疾病

第一节 概 述

激素（hormone）是内分泌系统的最基本物质，源于希腊文hormoa，意思是“激活”。最初 将激素定义为由内分泌器官产生、经血循环运输到靶器官或组织发挥效应的微量化学物质。随 着现代医学的飞速发展，内分泌学的相关概念发生了很大的改变，激素的范围也显著扩大。细 胞因子、生长因子、神经递质、神经肽等都是重要的化学信使，这些化学信使与经典激素虽有 一些不同，但都有共同的特征：①作为细胞-细胞间通讯的化学信使；②调节机体的代谢，协调 机体各器官、系统的活动以维持内环境稳定，并参与细胞生长、发育和死亡的调控；③具有相 同的作用模式，即与靶细胞特定的受体结合后方可发挥作用，且可共用相同的信号传导途径；

④在生物学效应上相互交叉。基于这些共性，细胞因子、生长因子、神经递质、神经肽都可纳 入激素的范畴。因此，激素在广义上相当于化学信使的总称，是一种参与细胞内外联系的内源 性信息分子和调控分子。按其化学本质可将激素分为两类：蛋白质（肽）类与非蛋白质类。蛋 白质类包括了蛋白、肽和多肽类激素，如胰岛素、促胃液素、甲状旁腺素和降钙素等；而非蛋 白质类则包括类固醇激素（如孕酮、雌二醇、皮质类固醇、维生素D等）、氨基酸衍生物（如色 氨酸衍生物包括5-羟色胺、褪黑素等，酪氨酸衍生物包括多巴胺、肾上腺素、甲状腺素等）和 脂肪酸衍生物（如前列腺素、血栓素等）。各类激素传递信息的方式不尽相同，按其作用的受 体又可分为膜受体激素和核受体激素。前者是亲水性的，又称亲水性激素；后者为脂溶性的， 又称脂溶性激素。膜受体激素不能自由透过脂性细胞膜，需要和细胞膜上特异性受体结合，形 成配体-受体复合物得以使信息传递至细胞内，进而激活细胞内的第二信使系统。这类激素包括 肽类激素、神经递质、生长因子、前列腺素等。非蛋白质类激素大多为作用于核受体的激素， 其受体位于细胞内，它可以自由穿透细胞膜及核膜，并识别和结合细胞核或细胞浆内相应受体 上的专一DNA序列，诱导靶基因转录活性，完成配体-受体复合物的二聚化、磷酸化等，以此 调节靶基因的表达与转录，从而改变细胞功能。

具有内分泌功能的细胞种类众多。经典的内分泌腺体是由多数内分泌细胞聚集形成，如垂 体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、肾上腺和性腺等，共同组成传统的内分泌系统。而非经典内分 泌器官（如心血管、肝、胃肠道、皮肤、免疫等组织器官）亦具有内分泌功能。如产生促胸腺 生成素、促胃液素、促胰液素、促红细胞生成素、肾素-血管紧张素等激素的分泌细胞分散于相 应的器官；分泌前列腺素以及胰岛素样生长因子、表皮生长因子、神经生长因子、血小板源性 生长因子等各种生长因子的细胞则广泛分布于全身组织中；还有一些具有内分泌功能的神经细 胞集中于下丘脑的视上核、室旁核、腹正中核及附近区域，其分泌的肽类激素亦称神经激素， 可直接作用于相应的靶器官或靶细胞，也可通过垂体分泌间接调控机体的生理代谢过程。

在经典内分泌学概念中，内分泌细胞及所分泌的激素是特异性的，即一种内分泌细胞只产 生一种激素，一种激素也只由一种内分泌细胞产生。新的研究结果则表明一种内分泌细胞可产 生

几种激素，而同一种激素也可由不同部位的内分泌细胞产生。如同一种垂体细胞可产生黄体 生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH ）；而生长抑素既可由下丘脑神经元产生，也可由甲状腺C 细胞、胰岛D细胞及中枢和外周神经的许多神经元产生。既往认为一个基因只对应于一种肽类

激素的概念也已改变，某些肽类激素的基因由于不同启动子的作用，其转录本的大小不一，使 最后的蛋白质产物不同。有些肽类激素在不同的组织中存在的主要形式不同，可出现同一基因 产生不同形式激素的现象。

在激素概念演变的同时，对其分泌方式的认识也不断更新。经典的内分泌（endocrine）概 念是相对于外分泌（exocrine）而言的，指激素释放入血循环，并转运至相应的靶细胞发挥其 生物学效应。广义的概念则认为激素不仅能通过传统的内分泌方式起作用，还可通过邻（旁） 分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）、并列分泌（juxtacrine）、腔分泌（solinocrine）、胞内分 泌（intracrine）、神经分泌（neurocrine）和神经内分泌（neuroendocrine）等方式发挥作用。而 且一种激素还可以几种不同的方式起作用。

人们对内分泌系统与神经系统、免疫系统之间内在联系的认识亦日益加深。神经、内分泌、 免疫系统构成的网络体系调控着生物的整体功能，三者之间存在着广泛的信息交流，可对感受 的信息进行加工、处理、存贮及整合。神经系统通过广泛的外周神经突触及神经细胞分泌的神 经递质、内分泌激素、细胞因子等共同调控免疫系统的功能；免疫系统通过免疫细胞产生的多 种细胞因子和激素样物质反馈作用于神经内分泌系统，这种双向的复杂作用使两个系统内或系 统之间得以相互作用、相互调节。如免疫细胞产生的多种细胞因子，诸如多种白介素、干扰素、 肿瘤坏死因子等，可以不同方式参与自身免疫性内分泌疾病的发病，损伤内分泌细胞（如特发 性垂体功能减退和尿崩症等）或促进HLA- Ⅱ类抗原异常表达（如甲状腺功能亢进时甲状腺细 胞上畸变的HLA-DR抗原的表达）。而细胞因子形成的细胞因子网络对激素的作用与调节也有重 大意义，如白介素（IL-1、IL-2、IL-3、IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）等，可刺激下丘脑分泌 促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），从而使ACTH和皮质醇分泌增加；IL-6还能刺激GH、PRL、 LH以及FSH的分泌。胰岛素样生长因子（IGF-1、IGF-2 ）、表皮生长因子（EGF）、碱性成纤 维细胞生长因子（bFGF）及转移生长因子-α。（TGF-α）等对激素的分泌和旁分泌的调节都有 一定的作用。因此，神经-内分泌-免疫网络的联系对各系统的生理功能和机体的整体功能是必 不可少的，其中任何环节的紊乱均不可避免地会影响其他系统的功能。

从胚胎形成直至青春发育期，整个机体处于不断生长、发育和成熟的阶段，内分泌系统本 身也在不断的发育和成熟中，而内分泌系统的功能与胎儿器官的形成、分化与成熟以及青少年 的生长发育、生理功能、免疫机制等密切相关。在此过程中，激素的产生、分泌、结构和功能 异常均可造成内分泌疾病。如下丘脑-垂体是机体最重要的内分泌器官，是内分泌系统的中枢， 可以分泌多种激素，控制甲状腺、肾上腺、性腺等内分泌器官的活动。若先天性下丘脑-垂体发 育不良，则会造成甲状腺素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素的分泌失常，引起相应的症状。 在青春发育期开始前，性腺的生长发育过程缓慢，下丘脑-垂体-性腺轴功能处于较低水平，而 当青春发育启动后，促性腺激素释放激素的脉冲分泌频率和峰值逐渐增加，LH和FSH的脉冲分 泌峰也随之增高，因而出现性征和性器官发育。下丘脑-垂体-性腺轴功能异常的儿童就会出现 性发育异常（性发育迟缓或性早熟）。甲状腺素不仅影响胎儿神经系统的成熟，还促进儿童的 生长发育和调节新陈代谢，若先天性甲状腺激素分泌不足，则可引起智能落后、身材矮小等症 状。生长激素是影响儿童身体增长的重要激素，若垂体生长激素缺乏即导致生长激素缺乏症， 引起儿童身材矮小。

儿童内分泌疾病的种类与成人不同，部分内分泌疾病的临床特征、发病机制、治疗手段也 与

成人有较大区别，而且儿童内分泌疾病在不同的年龄阶段各有特点。儿童常见的内分泌疾病 主要有生长迟缓、性分化异常、性早熟、甲状腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病、尿崩症等。若患 儿在出生后即存在生化代谢紊乱和激素功能障碍，则会严重影响其智能和体格发育，若未能早

期诊治，易造成残疾甚至夭折。如先天性甲状腺功能减低症、先天性肾上腺皮质增生症（失盐 型）等。许多环境因素也可引起内分泌疾病，如生态环境中碘缺乏导致地方性甲状腺肿及甲状 腺功能减低症，经济发达地区高热量饮食导致肥胖症等。此外还有一些是遗传因素和环境因素 共同作用下引起的内分泌疾病，如糖尿病等。由环境因素所致的内分泌疾病也常有遗传学背景， 但非单基因缺陷，而是多基因（包括多态性）异常所致。

儿童内分泌疾病一旦确诊，多数需要终生替代治疗，治疗剂量需个体化，并根据病情以及 生长发育情况及时调整。在治疗的过程中需要密切随访，以保证患儿有正常的生长发育。自1922 年始，先后分离、提纯了胰岛素等为数众多的多肽激素、类固醇激素，并陆续应用于临床，取 得了较好的疗效。随着生物技术的不断改进，现已生产出多种高纯度激素、细胞因子、生长因 子等制剂，如吸收特别迅速的赖脯胰岛素（lispro）和吸收特别缓慢的甘精胰岛素（glargine）， 以及重组人生长激素（rhGH ）、促性腺激素释放激素类似物的缓释剂（GnRHa）、生长激素抑 制激素（SS）等，并已广泛应用于临床。

近年来，激素测定技术快速发展，放射免疫分析法（RIA）、放射受体分析法（RRA）、酶 联免疫吸附法（ELISA）、荧光免疫法（FIA）和免疫化学发光法（ICL）等各种精确测定方法 的广泛应用，以及一系列具有临床诊断价值的动态试验（兴奋或抑制）方法的建立和完善，极 大地提高了内分泌疾病的诊断水平。内分泌腺的影像学检查，如B超、CT、SPECT、PET和MRI 等大大提高了内分泌疾病定位诊断的水平。分子生物学技术在临床研究中的应用，促进了新的 疾病的发现。通过基因克隆和测序的手段来诊断单基因遗传病已不困难。随着更多、更新的细 胞分子生物学技术的深入发展和临床应用，儿科内分泌学的理论概念也会不断更新和发展。

第二节 生长激素缺乏症

生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）是由于腺垂体合成和分泌生长激素 （growth hormone，GH）部分或完全缺乏，或由于GH分子结构异常、受体缺陷等所致的生长 发育障碍性疾病。患者身高处于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3 百分位数以下或低 于平均数减两个标准差，符合矮身材（short stature）标准。发生率约为20/10 万～25/10 万。

【生长激素的合成、分泌和功能】 人生长激素（GH）是由腺垂体细胞合成和分泌，由191 个氨基酸组成的单链多肤，分子

量为22 KD。人生长激素基因簇是由编码基因GH1（GH-N）和CSHP1、CSH1、GH2、CSH2等基 因组成的长约55 Kbp的DNA链。人GH编码基因GH1位于17q22-q24。在血循环中，大约50%的 GH与生长激素结合蛋白（GHBP）结合，以GH-GHBP复合物的形式存在。生长激素的释放受 下丘脑分泌的两种神经激素，即促生长激素释放激素（GHRH）和生长激素释放抑制激素

（somatostatin， SRIH或GHIH）的调节。GHRH是含有44 个氨基酸残基的多肤，促进垂体GH 分泌细胞合成、分泌GH；SRIH是环状结构的14 肽，对GH的合成和分泌有抑制作用。垂体在 这两种多肽的相互作用下以脉冲方式释放GH，而中枢神经系统则通过多巴胺、5-经色胺和去甲 肾上腺 素等神经递质调控下丘脑GHRH和SRIH的分泌。

GH的自然分泌呈脉冲式，约每2～3 小时出现一个峰值，夜间入睡后分泌量增高，且与睡 眠深度有关，在Ⅲ或Ⅳ期睡眠相时达高峰；白天空腹时和运动后偶见高峰。初生婴儿血清GH 水平较高，分泌节律尚未成熟，因此睡-醒周期中GH水平少有波动。生后2～3 周血清GH浓度 开始下降，分泌节律在生后2 个月开始出现。儿童期每日GH分泌量超过成人，在青春发育期

更明显。

GH可以直接作用于细胞发挥生物效应，但其大部分功能必须通过胰岛素样生长因子（insu- lin-like growth factor，IGF）介导。IGF是一组具有促进生长作用的多肤，人体内有两种IGF， 即IGF-1 和IGF-2 。IGF-1 是分子量为7.5 KD的单链多肤，其编码基因位于12q22-q24.1，长约 85 kb，有6 个外显子和5 个内含子，分泌细胞广泛存在于肝、肾、肺、心、脑和肠等组织中， 其合成主要受GH的调节，亦与年龄、营养和性激素水平等因素有关。各组织合成的IGF-1 大都 以自分泌或邻分泌方式发挥其促生长作用。IGF-2 的作用尚未完全阐明。循环中的IGF主要由 肝脏分泌。血循环中90%的IGF-1 与IGFBP结合，仅1%左右是游离的。GH是调节血IGF-1和 IGFBP-3 浓度的最主要因素，IGF-1 和IGFBP-3 水平随GH分泌状态而改变，但其改变速度较 慢。因此，血中 IGF-1 和IGFBP-3 水平相对稳定，而且无明显脉冲式分泌和昼夜节律变化， 能较好地反映内源性生长激素分泌状态。血循环中的GH及IGF-1 可反馈调节垂体GH的分泌， 或间接作用于下丘脑抑制GHRH的分泌，并可刺激SRIH分泌。

GH的基本功能是促进生长，同时也是体内多种物质代谢的重要调节因子。其主要生物效 应为：①促生长效应：促进人体各种组织细胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系统器官生长发 育，骨骼的增长即导致身体长高。②促代谢效应：GH促生长作用的基础是促进合成代谢，可 促进蛋白质的合成和氨基酸的转运和摄取；促进肝糖原分解，减少对葡萄糖的利用，降低细胞 对胰岛素的敏感性，使血糖升高；促进脂肪组织分解和游离脂肪酸的氧化生酮过程；促进骨骺 软骨细胞增殖并合成含有胶原和硫酸粘多糖的基质。

【病因】

下丘脑-垂体功能障碍或靶细胞对GH无应答反应等均会造成生长落后，根据病因可分为以 下几类：

1．原发性

（1）下丘脑-垂体功能障碍垂体的发育异常，如不发育、发育不良或空蝶鞍均可引起生长 激素合成和分泌障碍，其中有些伴有视中隔发育不全（septo-optic dysplasia），唇裂、腭裂等畸 形。由于下丘脑功能缺陷所造成的生长激素缺乏症远较垂体功能不足导致者为多。其中因神经 递质-神经激素功能途径的缺陷，导致GHRH分泌不足引起的身材矮小者称为生长激素神经分泌 功能障碍（GHND），这类患儿的GH分泌功能在药物刺激试验中可能表现正常。

（2）遗传性生长激素缺乏（HGHD） GH1基因缺陷引起单纯性生长激素缺乏症（IGHD）， 而垂体Pit-1转录因子缺陷导致多种垂体激素缺乏症（MPHD），临床上表现为多种垂体激素缺乏。 IGHD按遗传方式分为Ⅰ（AR）、Ⅱ（AD）、Ⅲ（X连锁）3 型。此外，还有少数矮身材儿童是 由于GH分子结构异常、GH受体缺陷（Laron综合征）或IGF受体缺陷（非洲Pygmy人）所致， 临床症状与生长激素缺乏症相似，但呈现GH抵抗或IGF-1抵抗，血清GH水平不降低或反而增高， 是较罕见的遗传性疾病。

2．继发性 多为器质性，常继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射 性损伤和头颅创伤等，其中产伤是国内生长激素缺乏症最主要的病因。

3．暂时性 体质性青春期生长延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减低等均可 造成暂时性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。

【临床表现】 特发性生长激素缺乏症多见于男孩，男：女为3：1。患儿出生时身长和体重均正常，1 岁

以后出现生长速度减慢，身高落后比体重低下更为显著，身高低于同年龄、同性别正常健康儿 童生长曲线第3 百分位数以下（或低于平均数减两个标准差），身高年增长速率

育正常。患儿头颅呈圆形，面容幼稚，脸圆胖，皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良， 牙齿萌出延迟且排列不整齐。患儿虽生长落后，但身体各部比例匀称，与其实际年龄相符。骨 骼发育落后，骨龄落后于实际年龄2 岁以上，但与其身高年龄相仿，骨骺融合较晚。多数青春 期发育延迟。

一部分生长激素缺乏患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏，这类患儿除生长迟缓 外，尚有其他伴随症状：伴有促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏者容易发生低血糖；伴促甲状 腺激素（TSH）缺乏者可有食欲不振、活动较少等轻度甲状腺功能不足的症状；伴有促性腺激 素缺乏者性腺发育不全，出现小阴茎，至青春期仍无性器官和第二性征发育等。

器质性生长激素缺乏症可发生于任何年龄，其中由围生期异常情况导致者，常伴有尿崩症。 颅内肿瘤则多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高以及视神经受压迫的症状和体征。

【实验室检查】

1．生长激素刺激试验 生长激素缺乏症的诊断依靠GH水平的测定。生理状态下，GH呈脉 冲式分泌，这种分泌与垂体、下丘脑、神经递质以及大脑结构和功能的完整性有关，有明显个 体差异，并受睡眠、运动、摄食和应激的影响，故单次测定血GH水平不能真正地反映机体的 GH分泌情况。因此，对疑诊患儿必须进行GH刺激试验，以判断其垂体分泌GH的功能。常用测 定GH分泌功能试验见表17-1 。

表17-1 生长激素分泌功能试验

试生理性验方 法采血时间

1．运动

2．睡眠 禁食4～8 小时后，剧烈活动15～20 分钟 晚间入睡后用脑电图监护 开始活动后20～40 分钟 Ⅲ～Ⅳ期睡眠时

药物刺激

1．胰岛素

2．精氨酸 0.075 U/kg，静注 0.5/kg，用注射用水配成5%～10%溶液，

30 分钟静滴

完 0，15，30，60，90分钟测血糖、GH 0，30，60，90，120分钟测GH

3．可乐定

0.004 mg/kg，1 次口服 10 mg/kg，1 次口服 同上 同上 4．左旋多巴

经典的GH刺激试验包括生理性刺激试验（睡眠、运动）和药物刺激试验。生理性刺激试 验要求一定的条件和设备：深睡眠试验必须在脑电图的监测下，于睡眠的第三期或第四期采血 测GH才能得到正确的结果；运动试验则必须达到规定的强度，才能产生促进GH分泌的作用。 因此，生理性试验在儿童中难以获得可靠的资料。药物刺激试验是借助于胰岛素、精氨酸、可 乐 定、高血糖素、左旋多巴等药物促进GH分泌而进行的，作用机制随药物而不同，GH分泌峰 值的大小和呈现的时间也不同。为排除外源因素的影响，刺激试验前应禁食、卧床休息，于试 验前30 分钟放好留置针头，在上午8～10 时进行试验。

一般认为GH的峰值在试验过程中

监护，因其可能引起低血糖惊厥等严重反应。

此外，若需区别病变部位是在下丘脑还是在垂体，须进行GHRH刺激试验。

2．血GH的24 小时分泌谱测定 正常人生长激素峰值与基值差别很大，24 小时的GH分泌 量可以比较准确地反映体内GH分泌情况。尤其是对GHND患儿，其GH分泌功能在药物刺激试 验可为正常，但其24 小时分泌量则不足，夜晚睡眠时的GH峰值亦低。但该方法繁琐，抽血次 数多，不易为患儿接受。

3．胰岛素样生长因子（IGF-1）和IGFBP-3的测定 IGF-1主要以蛋白结合的形式（IGFBPs） 存在于血循环中，其中以IGFBP-3为主（95%以上）。IGFBP-3有运送和调节IGF-1的功能，其合 成也受GH-IGF轴的调控，因此IGF-1和IGFBP-3都是检测GH-IGF轴功能的指标。两者分泌模式 与GH不同，呈非脉冲式分泌，较少日夜波动，血循环中的水平比较稳定。血清IGF-1出生时的 水平非常低，随后在儿童期缓慢升高，在青春发育期升高显著，以后随着年龄的增长而有所减 少。青春期女孩出现高峰的时间约早于男孩2 年。IGFBP-3 的水平变动与其相似，但变化较小。 目前IGF-1、IGFBP-3 一般可作为5 岁到青春发育期前儿童生长激素缺乏症筛查检测，但该指 标有一定的局限性。正常人IGF-1 和IGFBP-3 水平受各种各样的因素影响，如性别、年龄、营 养状态、性发育程度和甲状腺功能状况等，故必须建立不同性别和年龄组儿童的正常参考值范 围。

另外，IGF-1 测定还可监测GH治疗后的反应，并具有一定的鉴别诊断意义。如矮小儿童 GH激发试验中GH峰值正常，而IGF-1 低下，但在注射外源性GH后，IGF-1 升高，生长速率加 快，表明该儿童的生长激素分子有变异；如IGF-1 不升高，生长不加速，则表明生长激素分子 无变异，可能系生长激素受体缺陷。

4．其他辅助检查

（1）X线检查：常用左手腕、掌、指骨正位片评定骨龄。生长激素缺乏症患儿骨龄落后于 实际年龄2 岁或2 岁以上。

（2） CT或MRI检查：已确诊为生长激素缺乏症的患儿，根据需要选择头颅CT或MRI检查， 以了解下丘脑-垂体有无器质性病变，尤其对检测肿瘤有重要意义。

5．其他内分泌检查 生长激素缺乏症诊断一旦确立，应检查下丘脑-垂体轴的其他功能。根 据临床表现可选择测定TSH、T4或促甲状腺素释放激素（TRH）刺激试验和促性腺激素释放激 素（GnRH）刺激试验以判断下丘脑-垂体-甲状腺轴和性腺轴的功能。

6．染色体检查 对矮身材患儿具有体态发育异常者应进行核型分析，尤其是女性矮小伴青 春期发育延迟者，应常规行染色体分析，排除常见的染色体疾病如Turner综合征等。

【诊断和鉴别诊断】

1．诊断 依据：①匀称性身材矮小，身高落后于同年龄、同性别正常儿童生长曲线第3 百 分位数以下者（或低于平均数减两个标准差）；②生长缓慢，生长速率

2．鉴别诊断 引起生长落后的原因很多，需与生长激素缺乏症鉴别的主要有：

（1）家族性矮身材：父母身高均矮，小儿身高常在第3 百分位数左右，但其年生长速率> 5 cm/年，骨龄和年龄相称，智能和性发育正常。

（2）体质性青春期延迟：多见于男孩。青春期开始发育的时间比正常儿童迟3～5 年，青 春期前生长缓慢，骨龄也相应落后，但身高与骨龄一致，青春期发育后其最终身高正常。父母 一方往往有青春期发育延迟病史。

（3）特发性矮身材（idiopathic short stature，ISS）：病因不明，出生时身长和体重正常； 生长速率稍慢或正常，一般每年生长速率

（4）先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）：女孩身材矮小时应考虑此病。本病的 临床特点为：身材矮小；第二性征不发育；具有特殊的躯体特征，如颈短、颈蹼、肘外翻、后 发际低、乳距宽、色素痣多等。典型的Turner综合征与生长激素缺乏症不难区别，但嵌合型或 等臂染色体所致者因症状不典型，应进行染色体核型分析以鉴别。

（5）先天性甲状腺功能减低症：该症除有生长发育落后、骨龄明显落后外，还有基础代 谢率低、智能低下，故不难与生长激素缺乏症区别。但有些晚发性病例症状不明显，需借助血 T4降低、TSH升高等指标鉴别。

（6）骨骼发育障碍：各种骨、软骨发育不全等，均有特殊的面容和体态，可选择进行骨 骼X线片检查以鉴别。

（7）其他内分泌代谢病引起的生长落后：先天性肾上腺皮质增生症、性早熟、皮质醇增 多症、黏多糖病、糖原累积病等各有其特殊的临床表现，易于鉴别。

【治疗】

1．生长激素 基因重组人生长激素（rhGH）替代治疗已被广泛应用，目前大都采用0. 1 U/kg， 每晚临睡前皮下注射一次，每周6～7 次的方案。治疗应持续至骨髓闭合为止。治疗时年龄越 小，效果越好，以第1 年效果最好，身高增长可达到10～12 cm/年以上，以后生长速度逐渐下 降。在用rhGH治疗过程中可能出现甲状腺素缺乏，故须监测甲状腺功能，若有缺乏，应适当加 用甲状腺素同时治疗。血清IGF-1和IGFBP-3水平检测可作为rhGH疗效和安全性评估的指标。

应用rhGH治疗的副作用较少，主要有：①注射局部红肿，与rhGH制剂纯度不够以及个体 反应有关，停药后可消失；②少数患者注射后数月会产生抗体，但对促生长疗效无显著影响； ③较少见的副作用有暂时性视乳头水肿、颅内高压等；④此外研究发现有增加股骨头骺部滑出 和坏死的发生率，但危险性相当低。目前临床资料未显示rhGH治疗可增加肿瘤发生或复发的危 险性，但对恶性肿瘤及严重糖尿病患者建议不用rhGH，

2．同时伴有性腺轴功能障碍的生长激素缺乏症患儿骨龄达12 岁时可开始用性激素治疗。 男性可注射长效庚酸睾酮25 mg，每月1 次，每3 个月增加25 mg，直至每月100 mg；女性可用 炔雌醇1～2 μg/日，或妊马雌酮（premarin）自每日0.3 mg起酌情逐渐增加，同时需监测骨龄。

第三节 中枢性尿崩症

尿崩症（diabetes insipidus，DI）是由于患儿完全或部分丧失尿液浓缩功能，以多饮、多尿、 尿比重低为特点的临床综合征。造成尿崩症的原因很多，其中较多见的是由于抗利尿激素（anti- diuretic hormone，ADH，又名精氨酸加压素，arginine vasopressin，AVP）分泌或释放不足引起， 称中枢性尿崩症。

【病因】

AVP其编码基因位于20p13。AVP 的 是由下丘脑视上核和室旁核神经细胞合成的一种9 肽，

分泌受很多因素的影响，其中最重要的是细胞外液的渗透压和血容量。位于下丘脑视上核和 渴觉中枢附近的渗透压感受器同时控制着AVP的分泌和饮水行为，正常人血浆渗透压为280～

290 mmol/L，波动范围为士1.8%。AVP基因结构异常、下丘脑及神经垂体发育缺陷，或下丘脑 -神经束-神经垂体区域受到炎症、肿瘤、外伤、手术、自身免疫损伤等均能产生中枢性尿崩症。

可分为三类：

1．特发性因下丘脑视上核或室旁核神经元发育不全或退行性病变所致。多数为散发，部 分患儿与自身免疫反应有关。

2．器质性（继发性）任何侵犯下丘脑、垂体柄或神经垂体的病变都可发生尿崩症。

（1）肿瘤：约1/3以上患儿由颅内肿瘤所致，常见有颅咽管瘤、视神经胶质瘤、松果体瘤 等。

（2）损伤：如颅脑外伤（特别是颅底骨折）、手术损伤（尤其下丘脑或垂体部位手术）、

产伤等。

（3）感染：少数患儿是由于颅内感染、弓形虫病和放线菌病等所致。

（4）其他：如Langerhans细胞组织细胞增生症或白血病细胞浸润等。

3．家族性（遗传性） 极少数是由于编码AVP的基因或编码运载蛋白Ⅱ的基因突变所造成， 为常染色体显性或隐性遗传。如同时伴有糖尿病、视神经萎缩和耳聋者，即为DIDMOD综合征， 是由于4p16的wfs 1 基因多个核苷酸变异所致，又称Wolfram综合征。

【临床表现】

本病可发生于任何年龄，以烦渴、多饮、多尿为主要症状。饮水多（可> 3000 ml / m2）， 尿量可达 4～10 L，甚至更多，尿比重低且固定。夜尿增多，可出现遗尿。婴幼儿烦渴时哭闹 不安，不肯吃奶，饮水后安静。由于喂水不足可发生便秘、低热、脱水甚至休克，严重脱水可 致脑损伤及智能缺陷。儿童由于烦渴、多饮、多尿可影响学习和睡眠，出现少汗、皮肤干燥苍 白、精神不振、食欲低下、体重不增、生长缓慢等症状。如充分饮水，一般情况正常，无明显 体征。

【实验室检查】

1．尿液检查 每日尿量可达4～10 L，色淡，尿比重小于1.005，尿渗透压可

2．血生化检查 血钠、钾、氯、钙、镁、磷等一般正常，肌酐、尿素氮正常，血渗透压正 常或偏高。无条件查血浆渗透压者可用公式推算：渗透压=2×（血钠+血钾）+血糖+血尿素氮， 计算单位均用 mmol/ L。

3．禁水试验 旨在观察患儿在细胞外液渗透压增高时的浓缩尿液的能力。患儿自试验前一 天晚上 7～8 时开始禁食，直至试验结束。试验当日晨8 时开始禁饮，先排空膀胱，测定体重、 采血测血钠及渗透压；然后每小时排尿一次，测尿量、尿渗透压（或尿比重）和体重，直至相 邻两次尿渗透压之差连续两次 800 mmo1/L，而血钠、血渗透压均正常。尿崩症患者持续排出 低渗尿，血清钠和血渗透压分别上升超过 145 mmol/L和 295 mmol/L，体重下降 3%～5% 。 试验过程中必须严密观察，如患儿烦渴加重并出现严重脱水症状需终止试验并给予饮水。

4．加压素试验 禁水试验结束后，皮下注射垂体后叶素 5 U（或精氨酸加压素 0.1 U/kg）， 然后两小时内多次留尿，测定渗透压。如尿渗透压上升峰值超过给药前的50%，则为完全性中 枢性

尿崩症；在9%～50%者为部分性尿崩症；肾性尿崩症小于9%。

5．血浆 AVP 测定 血浆 AVP 水平对于中枢性尿崩症的诊断意义不大，但血浆 AVP 结 合禁水试验有助于部分性中枢性尿崩症和肾性尿崩症的鉴别诊断。中枢性尿崩症血浆 AVP 浓 度低于正常；肾性尿崩症血浆 AVP 基础状态可测出，禁饮后明显升高而尿液不能浓缩。精神 性多饮 AVP 分泌能力正常，但病程久、病情严重者，由于长期低渗状态，AVP 的分泌可受到

抑制。

6．影像学检查 选择性进行头颅X线平片、CT 或 MRI 检查，以排除颅内肿瘤，明确病因， 指导治疗。

【诊断和鉴别诊断】 中枢性尿崩症需与其他原因引起的

多饮、多尿相鉴别：

1．高渗性利尿 如糖尿病、肾小管酸中毒等，根据血糖、尿比重、尿渗透压及其他临床表 现即可鉴别。

2．高钙血症 见于维生素D中毒、甲状旁腺功能亢进症等。

3．低钾血症 见于原发性醛固酮增多症、慢性腹泻、Bartter综合征等。

4．继发性肾性多尿 慢性肾炎、慢性肾盂肾炎等导致慢性肾功能减退时。

5．原发性肾性尿崩症 为X连锁或常染色体显性遗传疾病，是由于肾小管上皮细胞对AVP 无反应所致。发病年龄和症状轻重差异较大，重者生后不久即出现症状，可有多尿、脱水、体 重不增、生长障碍、发热、末梢循环衰竭甚至中枢神经系统症状。轻者发病较晚，当患儿禁饮 时，可出现高热、末梢循环衰竭、体重迅速下降等症状。禁水、加压素试验均不能提高尿渗透 压。

6．精神性多饮 又称精神性烦渴。常有精神因素存在，由于某些原因引起多饮后导致多尿， 多为渐进性起病，多饮多尿症状逐渐加重，但夜间饮水较少，且有时症状出现缓解。患儿血钠、 血渗透压均处于正常低限。由于患儿分泌 AVP 能力正常，故禁水试验较加压素试验更能使其 尿渗透压增高。

【治疗】

1．病因治疗 对有原发病灶的患儿必须针对病因治疗。肿瘤可手术切除。特发性中枢性尿 崩症，应检查有无垂体及其他激素缺乏情况。渴感正常的患儿应充分饮水，但若有脱水、高钠 血症时应缓慢给水，以免造成脑水肿。

2．药物治疗

（1）鞣酸加压素：即长效尿崩停，为混悬液，用前需稍加温并摇匀，再进行深部肌内注 射，开始注射剂量为0.1～0.2 ml，作用可维持3～7 天，须待多饮多尿症状出现时再给用药，并 根据疗效调整剂量。用药期间应注意控制患儿的饮水量，以免发生水中毒。

（2）1-脱氨-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）：为合成的 AVP 类似物。喷鼻剂：含量100 μg /ml，用量0.05～0.15 ml/d，每日1～2次鼻腔滴入，用前需清洁鼻腔，症状复现时再给下次用药。 口服片剂：醋酸去氨加压素（弥凝，minirin），50～100 μg/次，每日1～2次。DDAVIP 的副作 用很小，偶有引起头痛或腹部不适者。

（3）其他药物：①噻嗪类利尿剂：一般用氢氯噻嗪（双氢克尿噻），每日3～4 mg/kg，分 3

次服用；②氯磺丙脲：增强肾脏髓质腺苷环化酶对 AVP 的反应，每日150 mg/m2，一次口服； ③氯贝丁酯：增加 AVP 的分泌或加强 AVP 的作用。每日15～25 mg/kg，分次口服。副作用 为胃肠道反应、肝功能损害等；④卡马西平：具有使 AVP 释放的作用，每日10～15 mg/kg。

上述药物临床已较少应用。

第四节 性 早 熟

性早熟（sexual precocity，或称 precocious puberty）是指女孩在 8 岁、男孩在 9 岁以前 呈现第二性征。近年研究显示儿童青春发育时间有提前趋势，但我国民前仍沿用以往的标准。

【下丘脑-垂体-性腺轴功能】

人体生殖系统的发育和功能维持受下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）的控制。下丘脑以脉冲形 式分泌促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）刺激腺垂体分泌促性腺 激素（gonadotropin hormone，Gn）即黄体生成素，（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH），促进卵巢和睾丸发育，并分泌雌二醇和睾酮。下丘脑的这种GnRH 脉冲分泌在新生儿期开始即已存在，但由于受到中枢神经系统的控制以及对性激素的负反馈甚 为敏感，GnRH的分泌量甚少。在整个儿童期，血清LH及FSH均较低下，FSH的水平稍高于LH， 女孩尤为明显。待至10 岁左右进入青春期后，下丘脑对性激素负反馈作用的敏感度下降，GnRH 的分泌脉冲数和分泌峰值在睡眠时逐渐增加，LH和 FSH的分泌脉冲峰也随之在晚间增高，特 别是LH分泌量的上升高于FSH，这种现象逐渐扩展为全日持续性，使性腺和性器官得以进一步 发育，青春期于是开始。

【正常青春发育】 青春期是指从第二性征开始发育到完全成熟这一时段。青春期开始的年

龄取决于下丘脑-

垂体-性腺轴的功能启动的迟早，通常女孩在10～12 岁时开始，男孩则在12～14 岁时开始，较 女孩迟2 年。青春期性发育遵循一定的规律，女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生 殖器的改变，月经来潮，腋毛。整个过程约需1.5～6 年，平均4 年。在乳房开始发育一年后， 身高会急骤增长。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大（睾丸容积超过3 ml时即标志着青春 期开始，达到6 ml以上时即可有遗精现象），继之阴茎增长增粗，出现阴毛、腋毛生长及声音低 沉、胡须等成年男性体态特征，整个过程需5 年以上。在第二性征出现时，小儿身高和体重增 长加速。性发育过程的分期见表17-2。

表7-2 性发育过程的分期（Tanner）

分期1

2 乳 房（B）幼儿型睾丸、阴茎（G）幼儿型，辜丸直径 少许稀疏直毛，色浅；女 生长增速

晕稍增大 2.5 cm（4～8ml）；阴囊皮肤变红、 孩限阴唇处；男孩限阴茎

3 薄、起皱纹；阴茎稍增大 根部 乳房和乳晕更增大， 阴囊、双 睾增 大，睾丸 长径 约 毛色变深、变粗，见于耻 生长速率渐达高峰；女孩出

侧面呈半圆状 3.5cm（10～15ml）；阴茎开始增 骨联合上 现腋毛；男孩渐见胡须、座

4 长 疮、声音变调 乳晕、乳头增大，侧 阴囊皮肤色泽变深；阴茎增长、增 如同成人，但分布面积较 生长速率开始下降；女孩见

面观突起于乳房半圆 粗，龟头发育；睾丸长径约 4 cm 小 初潮

上 （15～20 ml）

5

成人型 成人型，睾丸长径>4 cm（>20 ml） 成人型 *括号内数字系用Prader睾丸计测定的睾丸容积

【病因和分类】

性早熟按下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）功能是否提前发动分为中枢性（central precocious puberty，CPP或GnRH依赖性、真性、完全性）和外周性（peripheral precocious puberty, PPP或 非GnRH依赖性、假性）两类。

不完全性性早熟（或部分性、变异型青春发育）为中枢性性早熟的变异，包括单纯性乳房 早发育（premature thelarche）、单纯性阴毛早现（premature pubarche）和单纯性早初潮（premature menarche）等。

1．中枢性性早熟(centralprecociouspuberty，CPP) 亦称真性性早熟，由于下丘脑-垂体-性腺 轴功能过早启动，GnRH脉冲分泌，患儿除有第二性征的发育外，还有卵巢或睾丸的发育。性 发育的过程和正常青春期发育的顺序一致，只是年龄提前。

（1）特发性性早熟(idiopathic precocious puberty) ：又称体质性性早熟，是由于下丘脑对 性激素的负反馈的敏感性下降，使促性腺素释放激素过早分泌所致。女性多见，约占女孩CPP 的80％以上。

（2）继发性性早熟：多见于中枢神经系统异常，包括：①肿瘤或占位性病变：下丘脑错 构瘤、囊肿、肉芽肿；②中枢神经系统感染；③获得性损伤：外伤、术后、放疗或化疗；④先 天发育异常：脑积水，视中隔发育不全等。

（3）其他疾病：少数未经治疗的原发性甲状腺功能减低症患者可伴发中枢性性早熟。 2．外周性性早熟(peripheral precocious puberty) 亦称假性性早熟。是非受控于下丘脑-垂体 -性腺功能所引起的性早熟，有第二性征发育和性激素水平升高，但下丘脑-垂体-性腺轴不成熟， 无性腺的发育。

（1）性腺肿瘤：卵巢颗粒-泡膜细胞瘤、黄体瘤、睾丸间质细胞瘤、畸胎瘤等。 （2）肾上腺疾病：肾上腺肿瘤、先天性肾上腺皮质增生等。 （3）外源性：如含雌激素的药物、食物、化妆品等。 （4）其他疾病：如McCune-Albright 综合征。

3．部分性性早熟 单纯性乳房早发育、单纯性阴毛早发育、单纯性早初潮。 【临床表现】

性早熟以女孩多见，女孩发生特发性性早熟约为男孩的9 倍；而男孩性早熟以中枢神经系 统异常（如肿瘤）的发生率较高。

中枢性性早熟的临床特征是提前出现的性征发育与正常青春期发育程序相似，但临床表现 差异较大。在青春期前的各个年龄组都可以发病，症状发展快慢不一，有些可在性发育一定程 度后停顿一段时期再发育，亦有的症状消退后再发育。在性发育的过程中，男孩和女孩皆有身 高和体重过快的增长和骨骼成熟加速。早期患儿身高较同龄儿童高，但由于骨骼的过快增长可 使骨骺融合较早，成年后的身材反而较矮小。在青春期成熟后，患儿除身高矮于一般群体外， 其余均正常。

外周性性早熟的性发育过程与上述规律迥异。男孩性早熟应注意睾丸的大小。睾丸容积增 大提示中枢性性早熟；如果睾丸未见增大，但男性化进行性发展，则提示外周性性早熟，其雄 性激素可能来自肾上腺。

颅内肿瘤所致的性早熟患儿在病程早期常仅有性早熟表现，后期始见颅压增高、视野缺损 等定位征象，需加以警惕。

【实验室检查】

1．GnRH刺激试验 特发性性早熟患儿血浆FSH、LH基础值可能正常，需借助于GnRH刺 激试验，亦称黄体生成素释放激素（LHRH）刺激试验。一般采用静脉注射GnRH，按2.5 μg/kg （最大剂量=100 μg），于注射前（基础值）和注射后30、60、90 及120 分钟分别采血测定血清 LH和FSH。当LH峰值>12 U/L（女），或>25 U/L（男）；或LH/FSH峰值>0.6～1.0，可以认为其 性腺轴功能已经启动。

2．骨龄测定 根据手和腕部X线片评定骨龄，判断骨骼发育是否超前。性早熟患儿一般骨 龄超过实际年龄。

3．B超检查 选择盆腔B超检查女孩卵巢、子宫的发育情况；男孩注意睾丸、肾上腺皮质等 部位。若盆腔B超显示卵巢内可见4个以上直径≥4 mm的卵泡，则为性早熟；若发现单个直径> 9 mm的卵泡，则多为囊肿；若卵巢不大而子宫长度>3.5 cm并见内膜增厚则多为外源性雌激素 作用。

4．CT或MRI检查 对怀疑颅内肿瘤或肾上腺疾病所致者，应进行头颅或腹部CT或MRI检查。 5．其他检查 根据患儿的临床表现可进一步选择其他检查，如怀疑甲状腺功能低下可测定 T3、T4、TSH；性腺肿瘤睾酮和雌二醇浓度增高；先天性肾上腺皮质增生症患儿的血17-羟孕酮 （17-OHP）、ACTH和脱氢异雄酮（DHEA）明显增高。

【诊断和鉴别诊断】

性早熟的诊断包括3 个步骤，首先要确定是否为性早熟；其次是判断性早熟属于中枢性或 外周性；第三是寻找病因。特发性性早熟的诊断过程主要是排除其他原因所致的性早熟，特别 是与中枢神经系统、肾上腺、性腺、肝脏的肿瘤鉴别。女孩特发性性早熟，要注意与以下疾病 鉴别：

1．单纯乳房早发育 是女孩不完全性性早熟的表现。起病年龄小，常

2．外周性性早熟 多见于误服含雌激素的药物、食物或接触含雌激素的化妆品，女孩常有 不规则阴道出血，且与乳房发育不相称，乳头、乳晕着色加深。女孩单纯出现阴道出血时，应 注意排除阴道感染、异物或肿瘤等。对男孩出现性发育征象而睾丸容积仍与其年龄相称者，应 考虑先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺肿瘤。单侧睾丸增大者需除外性腺肿瘤。

3．McCune-Albright 综合征 多为女性，是由于Gs基因缺陷所致。患儿除性早熟征象外， 尚伴有皮肤咖啡色素斑和骨纤维发育不良，偶见卵巢囊肿。少数患儿可能伴有甲状腺功能亢进 或Cushing综合征。其性发育过程与特发性性早熟不同，常先有阴道流血，而后方有乳房发育等 其他性征出现。

4．原发性甲状腺功能减低伴性早熟 仅见于少数未经治疗的原发性甲状腺功能减低。多见 于女孩，其发病机制可能和下丘脑-垂体-性腺轴调节紊乱有关。甲低时，下丘脑分泌TRH增加， 由于分泌TSH的细胞与分泌催乳素（PRL）、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体 分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。临床除甲低症状外，可同时出现性早熟的表 现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道流血等，由于TRH不影响肾上腺皮质功能，故患儿不出 现或极少出现阴毛或腋毛发育。给予甲状腺素替代治疗使甲低症状缓解或控制后，性早熟症状 也随即消失。

【治疗】 本病治疗依病因而定。中枢性性早熟的治疗目的：①抑制或减慢性发育，特别是阻止女孩

月经来潮；②抑制骨骼成熟，改善成人期最终身高；③预防与性发育有关的精神社会问题。

1．病因治疗 肿瘤引起者应手术摘除或进行化疗、放疗；甲状腺功能低下所致者予甲状腺 制剂纠正甲状腺功能；先天性肾上腺皮质增生症患者可采用肾上腺皮质激素治疗。

2．药物治疗 促性腺激素释放激素类似物（GnRHa） 天然的GnRH为10 肽，目前常用的 几种GnRHa都是将分子中第 6 个氨基酸，即甘氨酸换成 D-色氨酸、D-丝氨酸、D-组氨酸或 D-

亮氨酸而成的长效合成激素。其作用是通过下降调节，抑制垂体-性腺轴，使LH、FSH和性腺 激素分泌减少，从而控制性发育，延迟骨骼成熟，最终改善成人期身高。 目前应用的缓释剂主

要有曲普瑞林（triptorelin）和亮丙瑞林（leuprorelin），前者为天然GnRH

10 肽的第6 位氨基酸 L-甘氨酸被 D-色氨酸替代，后者则被 D-亮氨酸替代。 国内推荐剂量：每次 80～100 μg/kg，或通常应用每次 3.75 mg，每4 周肌内注射1 次。目 前建议GnRHa应用至患者骨龄达11～12 岁。近年对开始 GnRHa 治疗较晚或其预测成年期身 高显著低于其遗传靶身高者，或在应用 GnRHa 后生长速率明显减慢者，可同时应用重组人生 长激素以改善终身高。

GnRHa 治疗特发性性早熟常见的副作用主要为注射部位局部反应如红斑、硬化、水疤、 无菌性水肿以及首次应用可能出现阴道分泌物增多或阴道出血等。

第五节 先天性甲状腺功能减低症

甲状腺功能减低症（hypothyroidism）简称甲低，是由于各种不同的疾病累及下丘脑-垂体- 甲状腺轴功能，以致甲状腺素缺乏；或是由于甲状腺素受体缺陷所造成的临床综合征。按病变 涉及的位置可分为：①原发性甲低，是由于甲状腺本身疾病所致；②继发性甲低，其病变位于 垂体或下丘脑，又称为中枢性甲低，多数与其他下丘脑-垂体轴功能缺陷同时存在。

儿科患者绝大多数为原发性甲低，根据其发病机制的不同和起病年龄又可分为先天性和获 得性两类，获得性甲低在儿科主要由慢性淋巴细胞性甲状腺炎，即桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis）所引起。本节主要介绍先天性甲低。

先天性甲状腺功能减低症（congenital hypothyroidism），是由于甲状腺激素合成不足所造成 的一种疾病。根据病因的不同可分为两类：①散发性：系先天性甲状腺发育不良、异位或甲状 腺激素合成途径中酶缺陷所造成，发生率约为1/7000；②地方性：多见于甲状腺肿流行的山区， 是由于该地区水、土和食物中碘缺乏所致，随着我国碘化食盐的广泛应用，其发病率明显下降。

【甲状腺激素生理和病理生理】

1．甲状腺激素的合成 甲状腺的主要功能是合成甲状腺素（thyroxine，T4）和三碘甲腺原 氨酸（triiodothyronine，T3）。血循环中的无机碘被摄取到甲状腺滤泡上皮细胞内，经过甲状腺 过氧化物酶的作用氧化为活性碘，再与酪氨酸结合成单碘酪氨酸（MIT）和双碘酪氨酸（DIT）， 两者再分别偶联缩和成T3和T4。这些合成步骤均在甲状腺滤泡上皮细胞合成的甲状腺球蛋白 （TG）分子上进行。

2．甲状腺素的释放 甲状腺滤泡上皮细胞通过摄粒作用将TG形成的胶质小滴摄入胞内，由 溶酶体吞噬后将TG水解，释放出T3和T4。

3．甲状腺素合成和释放的调节 甲状腺素的合成和释放受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放 激素（TRH）和垂体分泌的促甲状腺激素（TSH）的控制，下丘脑产生TRH，刺激腺垂体，产 生TSH，TSH再刺激甲状腺分泌T3、T4。而血清T4则可通过负反馈作用降低垂体对TRH的反应 性、减少TSH的分泌。T3、T4释放入血循环后，约70％与甲状腺素结合蛋白（TBG）相结合， 少量与前白蛋白和白蛋白结合，仅0.03％的T4和0.3％的T3为游离状态。正常情况下，T4的分泌 率较

成，T3高8～10 倍；T3的代谢活性为T4的3～4倍；机体所需的T3约80％在周围组织由T4转化而

TSH亦促进这一过程。

4．甲状腺素的主要作用

（1）产热：甲状腺素能加速体内细胞氧化反应的速度，从而释放热量。

（2）促进生长发育及组织分化：甲状腺素促进细胞组织的生长发育和成熟；促进钙磷在

骨质中的合成代谢和骨、软骨的生长。

（3）对代谢的影响：促进蛋白质合成，增加酶的活力；促进糖的吸收、糖原分解和组织 对糖的利用；促进脂肪分解和利用。

（4）对中枢神经系统影响：甲状腺素对神经系统的发育及功能调节十分重要。特别在胎 儿期和婴儿期，甲状腺素不足会严重影响脑的发育、分化和成熟，且不可逆转。

（5）对维生素代谢的作用：甲状腺素参与各种代谢，使维生素B1、B2、B3、C的需要量增 加。同时，促进胡萝卜素转变成维生素A及维生素A 生成视黄醇。

（6）对消化系统影响：甲状腺素分泌过多时，食欲亢进，肠蠕动增加，大便次数多，但 性质正常。分泌不足时，常有食欲不振，腹胀、便秘等。

（7）对肌肉的影响：甲状腺素过多时，常可出现肌肉神经应激性增高，出现震颤。 （8）对血液循环系统影响：甲状腺素能增强β-肾上腺素能受体对儿茶酚胺的敏感性，故甲 亢患者出现心跳加速、心排出量增加等。

【病因】

1．散发性先天性甲低（sporadic congenital hypothyroidism）

（1）甲状腺不发育、发育不全或异位：是造成先天性甲低最主要的原因，约占90％。多 见于女孩，女：男为2：1。其中1/3 病例为甲状腺完全缺如，其余为发育不全或在下移过程中 停留在异常部位形成异位甲状腺，部分或完全丧失其功能。造成甲状腺发育异常的原因尚未阐 明，可能与遗传素质与免疫介导机制有关。

（2）甲状腺激素（thyroid hormone）合成障碍：是导致先天性甲状腺功能低下的第2 位常 见原因。多见于甲状腺激素合成和分泌过程中酶（过氧化物酶、耦联酶、脱碘酶及甲状腺球蛋 白合成酶等）的缺陷，造成甲状腺素不足。多为常染色体隐性遗传病。

（3）TSH、TRH缺乏：亦称下丘脑-垂体性甲低或中枢性甲低。是因垂体分泌TSH障碍而 引起的，常见于特发性垂体功能低下或下丘脑、垂体发育缺陷，其中因下丘脑TRH不足所致者 较多见。TSH单一缺乏者甚为少见，常与GH、催乳素（PRL）、黄体生成素（LH）等其他垂体 激素缺乏并存，是由于位于3p11 的Pit-1 基因突变所引起，临床上称为多垂体激素缺乏综合征 （MPHD）。

（4）甲状腺或靶器官反应低下：前者是由于甲状腺细胞质膜上的 GSα 蛋白缺陷，使cAMP 生成障碍，而对TSH无反应；后者是末梢组织 β-甲状腺受体缺陷，从而对T3、T4不反应。均为 罕见病。

（5）母亲因素：母亲服用抗甲状腺药物或母亲患自身免疫性疾病，存在抗TSH受体抗体， 均可通过胎盘而影响胎儿，造成甲低，亦称暂时性甲低，通常在3 个月后好转。

2．地方性先天性甲低（endemic congenital hypothyroidism） 多因孕妇饮食缺碘，致使胎儿 在胚胎期即因碘缺乏而导致甲状腺功能低下。

【临床表现】 甲状腺功能减低症的症状出现的早晚及轻重程度与残留甲状腺组织的多少及甲状腺功能

低下的程度有关。先天性无甲状腺或酶缺陷患儿在婴儿早期即可出现症状，甲状腺发育不良者 常

～6 个月时出现症状，亦偶有数年之后才出现症状。患儿的主要临床特征包括智能 落在生后3

后、生长发育迟缓和生理功能低下。

1．新生儿期 患儿常为过期产，出生体重常大于第90 百分位，身长和头围可正常，前、 后囟大；胎便排出延迟，生后常有腹胀，便秘，脐疝，易被误诊为先天性巨结肠；生理性黄疸 期延长；患儿常处于睡眠状态，对外界反应低下，肌张力低，吮奶差，呼吸慢，哭声低且少，

体温低，（常

2．典型症状 多数先天性甲状腺功能减低症患儿常在出生半年后出现典型症状：

（1）特殊面容和体态：头大，颈短，皮肤粗糙、面色苍黄，毛发稀疏、无光泽，面部黏 液水肿，眼睑浮肿，眼距宽，鼻梁低平，唇厚，舌大而宽厚、常伸出口外。患儿身材矮小，躯 干长而四肢短小，上部量/下部量>1.5，腹部膨隆，常有脐疝。

（2）神经系统症状：智能发育低下，表情呆板、淡漠，神经反射迟钝；运动发育障碍， 如翻身、坐、立、走的时间都延迟。

（3）生理功能低下：精神差，安静少动，对周围事物反应少，嗜睡，食欲不振，声音低 哑，体温低而怕冷，脉搏、呼吸缓慢，心音低钝，肌张力低，肠蠕动慢，腹胀，便秘。可伴心 包积液，心电图呈低电压、P-R间期延长、T波平坦等改变。

3．地方性甲状腺功能减低症 因在胎儿期碘缺乏而不能合成足量甲状腺激素，影响中枢神 经系统发育。临床表现为两种不同的类型，但可相互交叉重叠：

（1“）神经性”综合征：主要表现为：共济失调、痉挛性瘫痪、聋哑、智能低下，但身材 正常，甲状腺功能正常或轻度减低。

（2“）黏液水肿性”综合征：临床上有显著的生长发育和性发育落后、智力低下、黏液性 水肿等。血清T4降低、TSH增高。约25％患儿有甲状腺肿大。

4．TSH和TRH分泌不足 患儿常保留部分甲状腺激素分泌功能，因此临床症状较轻，但常 有其他垂体激素缺乏的症状如低血糖（ACTH缺乏）、小阴茎（Gn缺乏）、尿崩症（AVP缺乏） 等。

【实验室检查】 由于先天性甲低发病率高，在生命早期对神经系统功能损害严重，且其治疗容易、疗效佳，

因此早期诊断、早期治疗至为重要。

1．新生儿筛查 我国1995 年6 月颁布的“母婴保健法”已将本病列入筛查的疾病之一。 目前多采用出生后2～3 天的新生儿干血滴纸片检测TSH浓度作为初筛，结果大于15～20 mU/L （须根据所筛查实验室阳性切割值决定）时，再检测血清T4、TSH以确诊。该法采集标本简便， 假阳性和假阴性率较低，故为患儿早期确诊、避免神经精神发育严重缺陷、减轻家庭和社会负 担的重要防治措施。

2．血清T4、T3、TSH 测定 任何新生儿筛查结果可疑或临床可疑的小儿都应检测血清T4、 TSH 浓度，如T4降低、TSH明显升高即可确诊。血清T3浓度可降低或正常。

3．TRH 刺激试验 若血清T4、TSH均低，则疑TRH、TSH分泌不足，应进一步做TRH刺激 试验：静注TRH 7 μg/kg，正常者在注射20～30 分钟内出现TSH峰值，90 分钟后回至基础值。 若未出现高峰，应考虑垂体病变；若TSH峰值甚高或出现时间延长，则提示下丘脑病变。随着 超敏感的第三代增强化学发光法TSH检测技术的应用，一般不需再进行TRH刺激试验。

4．X线检查患儿骨龄常明显落后于实际年龄。

5．核素检查 采用静脉注射99mTc后以单光子发射计算机体层摄影术（SPECT）检测患儿甲 状腺发育情况及甲状腺的大小、形状和位置。

【诊断和鉴别诊断】 根据典型的临床症状和甲状腺功能测定，诊断不甚困难。但在新生儿期不易确诊，应对新

生儿进行群体筛查。年长儿应与下列疾病鉴别：

1．先天性巨结肠 患儿出生后即开始便秘、腹胀，并常有脐疝，但其面容、精神反应及哭

声等均正常，钡灌肠可见结肠痉挛段与扩张段。

2．21-三体综合征 患儿智能及动作发育落后，但有特殊面容：眼距宽、外眼眦上斜、鼻梁 低、舌伸出口外，皮肤及毛发正常，无黏液性水肿，常伴有其他先天畸形。染色体核型分析可 鉴别。 3．佝偻病 患儿有动作发育迟缓、生长落后等表现。但智能正常，皮肤正常，有佝偻病的 体征，血生化和X线片可鉴别。

4．骨骼发育障碍的疾病 如骨软骨发育不良、黏多糖病等都有生长迟缓症状，骨骼X线片 和尿中代谢物检查可资鉴别。

【治疗】 本病应早期确诊，尽早治疗，以减小对脑发育的损害。一旦诊断确立，应终身服用甲状腺

制剂，不能中断，否则前功尽弃。饮食中应富含蛋白质、维生素及矿物质。 常用甲状腺制剂有

两种，①L-甲状腺素钠：100μg/片-或50 μg/片，含T4，半衰期为1 周，

因T4浓度每日仅有小量变动，血清浓度较稳定，故每日服一次即可。一般起始剂量为每日8～ 14 μg/ kg，大剂量为每日10～15 μg/kg。替代治疗参考剂量见表17-3；②干甲状腺片：40 mg/片， 是从动物甲状腺组织中提取，含T3、T4，若长期服用，可使T3升高该制剂临床上已基本不用。

表17-3 甲状腺片治疗甲低的参考剂量

年

龄μg/d 25～50 50～100 75～100 100～150 100～200

μg/（kg•d） 8～10 5～8 5～6 4～5 2～3

0～6 个月 6～12 个月 1～5 岁 6～12 岁 12 岁到成人

4高值，以备部分T4 转变成T3。新生儿甲低应在开始治疗2～4 周内使血清T4水平上升至正常高 限，6～9 周内使血清TSH水平降至正常范围。②临床表现：大便次数及性状正常，食欲好转， 腹胀消失，心率维持在正常范围，智能及体格发育改善。药物过量可出现烦躁、多汗、消瘦、 腹痛、腹泻、发热等。因此，在治疗过程中应注意随访，治疗开始时每2 周随访1 次；血清TSH 和T4正常后，每3 个月1 次；服药1～2 年后，每6 个月1 次。在随访过程中根据血清T4、TSH 水平，及时调整剂量，并注意监测智能和体格发育情况。

【预后】 新生儿筛查阳性者确诊后应即开始正规治疗，预后良好。如果出生后3个月内开始治疗，

预后尚可，智能绝大多数可达到正常；如果未能及早诊断而在6 个月后才开始治疗，虽然给予 甲状腺素可以改善生长状况，但是智能仍会受到严重损害。

第六节 先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组由于肾上腺皮质激 素

合成过程中酶的缺陷所引起的疾病，属常染色体隐性遗传病。新生儿中的发病率为1/16 000～

1/20 000。

【病因和病理生理】 肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成。球状带位于最外层，约占皮质的5％～10％，

是盐皮质激素——醛固酮的唯一来源；束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占75％， 是 皮质醇和少量盐皮质激素（脱氧皮质酮、脱氧皮质醇、皮质酮）的合成场所；网状带位于最内 层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素。正常肾上腺以胆固醇为原料合成糖皮质激素、盐皮 质激素、性激素（雄、雌激素和孕激素）3 类主要激素，其过程极为复杂，图17-1 为简化的合 成途径，每一步骤都需经特殊的酶催化，有些酶是合成这3 类激素或其中两类激素的过程中所 共同需要的。类固醇生成急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）是类固 醇激素合成过程中的重要调节因子，具有高度的组织特异性，其作用是将胆固醇从线粒体外膜 转运到内膜，此过程是类固醇激素合成的限速步骤，StAR基因突变导致先天性肾上腺皮质脂质 增生。表17-4概括了类固醇激素合成所需的酶，其中除3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）外， 均为细胞色素P450（cytochrome P450）蛋白超家族成员。肾上腺合成皮质醇受垂体分泌的ACTH 调控。先天性肾上腺皮质增生症时，由于上述激素合成过程中有不同部位的酶缺陷致使糖皮质 激素、盐皮质激素合成不足，而在缺陷部位以前的各种中间产物在体内堆积。由于血皮质醇水 平降低，其负反馈作用消除，致使腺垂体ACTH分泌增多，刺激肾上腺皮质增生，并使雄激素 和一些中间代谢产物增多，由于醛固酮合成和分泌在常见类型的CAH中亦大多同时受到影响， 故常导致血浆肾素（PRA）活性增高，从而产生各种临床症状。主要的酶缺陷有：21-羟化酶

（CYP21）、11β-羟化酶（CYP11B1）、17-羟化酶（CYP17）、3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD） 和18-羟化酶（CYP11B2），其中以21-羟化酶缺乏最常见。

450c17

3βHSD ③

P450c21 ⑥

P450c11AS

P450c11β P450c11AS P450c11AS

皮质酮18 醛固酮 11 ⑩ ⑨ ⑦

P450c17

3βHSD ③

P450c21 P450c11 皮质酮

11

450c17

3βHSD P450c17

P450aro

12

雌酮

117βHSD

117βHSD

117βHSD

3βHSD ③

P450aro

睾酮

图17-1 类固醇激素生物合成途径

注： ①类固醇生成急性调节蛋白（StAR) ③3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD） ⑤17，20-碳裂解酶（CYP17）

②P450scc：胆固醇侧链裂解酶（CYP11A） ④17-a 羟化酶（CYP17） ⑥21-羟化酶（CYP21） ⑧11β-羟化酶（CYP11B1） ⑨18-氧化酶（CYP11B2）

12 P450 芳香化酶 ○

⑦11β-羟化酶（CYP11B2）

⑨18-羟化酶（CYP11B2）

11 17β-羟类固醇脱氢酶（17β-HSD） ○

【临床表现】 本症以女孩多见，男女之比约为1：2。本病的临床表现取决于酶缺陷的部位及缺陷的严重 程度。常见的有以下几种类型（表17-5）。

1．21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD） 是先天性肾上腺皮质增生症

中最常见的一种，占典型病例的90％～95％，21-羟化酶基因定位于第6 号染色体短臂（6p21.3）， 与HLA基因族紧密连锁，由A基因（CYP 21A）和B基因（CYP 21B）两个基因座构成。CYP 21B 又称CYP 21，是21-羟化酶的编码基因；CYP 21A 又称CYP21p，是无功能的假基因。CYP21 基 因突变，包括点突变、缺失和基因转换等，致使21-羟化酶部分或完全缺乏。由于皮质醇合成分 泌不足，雄激素合成过多，致使临床出现轻重不等的症状。可表现为单纯男性化型、失盐型、

非典型型3 种类型。

表17-4 参与肾上腺类固醇激素合成的酶

基 因StAR

定 位8p11.2

酶/蛋白类固醇生成急性调节蛋白

作 用将胆固醇从线粒体外膜转运至内膜 20α-羟化 22α-羟化 20-22裂解 3β-羟类固醇脱氢 ⊿5-⊿4类固醇异构 17α-羟化 17-20裂解 21α-羟化 11β-羟化 11β-羟化 18-羟化 18-氧化

17β-羟类固醇脱氢 17-酮类固醇还原

类固醇A环芳香化

CYP11A 15q23-q24

P450scc

HSD3B2 CYP 17 CYP 21 CYP 11B1

1p13.1 10q24.3 6p21.3 8q21 8q21

3β-HSD P450c17

P450c21 P450c11β P450c11AS

CYP 11B2

HSD17B1 CYP 19

17q12-q21 15q21.1

17β-HSD P-450arom

21-羟化酶

酶 缺 陷

失盐型 单纯男性化型

11β-羟化酶 17-羟化酶

表17-5 各种类型CAH临床特征

盐 代 谢 失盐 正常 高血压 高血压 失盐 失盐 失盐

临 床 类 型

男性假性性早熟，女性假两性畸形 同上 同上

男性假两性畸形，女性性幼稚 男性、女性假两性畸形 男性假两性畸形，女性性幼稚 男、女性发育正常

3β-羟类固醇脱氢酶 类脂性肾上腺皮质增生 18-羟化酶

（1：系21-羟化酶不完全缺乏所致，酶缺乏呈中等 ）单纯男性化型（simple virilizing，SV）程度，11-脱氧皮质醇和皮质醇、11-去氧皮质酮等不能正常合成，其前体物质17-羟孕酮、孕酮、 脱氢异雄酮增多，但由于患儿仍有残存的21-羟化酶活力，可合成少量皮质醇和醛固酮，故临床 无失盐症状，主要表现为雄激素增高的症状和体征。

女孩表现为假两性畸形。由于类固醇激素合成缺陷在胎儿期即存在，故女孩在出生时即呈 现程度不同的男性化体征，如阴蒂肥大，类似男性的尿道下裂；大阴唇似男孩的阴囊，但无睾 丸；或有不同程度的阴唇融合。虽然外生殖器有两性畸形，但内生殖器仍为女性型，有卵巢、 输卵管、子宫。患儿在2～3 岁后可出现阴毛、腋毛。于青春期，女性性征缺乏，无乳房发育 和月经来潮。

男孩表现为假性性早熟。出生时可无症状，生后6 个月以后出现性早熟征象，一般1～2 岁 后外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤 疮、喉结，声音低沉和肌肉发达。无论男孩还是女孩均出现体格发育过快，骨龄超出年龄，因 骨骼融合过早，其最终身材矮小。由于ACTH增高，可有皮肤黏膜色素沉着。一般缺陷愈严重， 色素增加愈明显，以皮肤皱褶处为明显，如腹股沟、乳晕周围、腋窝、手指关节伸面等，新生 儿多表现在乳晕和外生殖器。

（2）失盐型（salt wasting，SW）：是21-羟化酶完全缺乏所致。皮质醇的前体物质如孕酮、 17-羟孕酮等分泌增多，而皮质醇、醛固酮合成减少，使远端肾小管排钠过多，排钾过少。因此， 患儿除具有上述男性化表现外，生后不久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、 低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时，可因循环衰竭而死亡。女性患儿出生时已 有两性畸形，易于诊断，男性患儿诊断较为困难，常误诊为幽门狭窄而手术，或误诊为婴儿腹 泻而耽误治疗。

（3）非典型型（nonclassic，NC）：亦称迟发型、隐匿型或轻型，是由于21-羟化酶轻微缺 乏所致。本症的临床表现各异，发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男孩为 阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前；女性患儿可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛症及 不育症等。

2．11β-羟化酶缺陷症（11β-hydroxylase deficiency，11β-OHD） 约占本病的5％～8％，此 酶缺乏时，雄激素和11-脱氧皮质酮均增多。临床表现出与21-羟化酶缺乏相似的男性化症状， 但程度较轻；可有高血压和钠潴留。多数患儿血压中等程度增高，其特点是给予糖皮质激素后 血压可下降，而停药后血压又回升。

3．3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency，3β-HSD）本型 较罕见，是由于3β-HSDⅡ基因突变所致。该酶缺乏时，醛固酮、皮质醇、睾丸酮的合成均受阻， 男孩出现假两性畸形，如阴茎发育差、尿道下裂。女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化现象。 由于醛固酮分泌低下，在新生儿期即发生失盐、脱水症状，病情较重。

4．17α-羟化酶缺乏症（17α-hydroxylase deficiency，17-OHD） 本型亦罕见，由于皮质醇 和性激素合成受阻，而11-去氧皮质酮和皮质酮分泌增加，临床出现低钾性碱中毒和高血压，由 于缺乏性激素，女孩可有幼稚型性征、原发性闭经等；男孩则表现为男性假两性畸形，外生殖 器女性化，有乳房发育，但患儿有睾丸。

【实验室检查】

1．生化检测（见表17-6）

表17-6 各种类型CAH实验检查

酶 缺 陷

Na ↓ N ↑ ↑ ↓ ↓ ↓

K ↑ N ↓ ↓ ↑ ↑ ↑

PRA ↑↑ ↑ ↓ ↓ ↑ ↑ ↑

↓↓ N↓ ↓ N↓ ↓ ↓ ↓

血

液

N↑ N↑ N↑ ↓↓ ↑ ↓ N

DOC N↓ N↓ ↑↑ ↑↑ N↓ ↓ N

T ↑↑ ↑↑ ↑ ↓ ↓ ↓ N

17-OHCS ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↓ N

尿

液

孕三醇↑↑

21-羟化酶 失盐型

单纯男性化型 11β羟化酶 17-羟化酶 3β-羟类固醇脱氢酶 类脂性肾上腺皮质增生 18-羟化酶

Aldo 17-OHP DHEA

↑↑ ↑↑ ↑ ↓ N↑ ↓ N

17-KS ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↓ ↑ ↑ N

↑↑ ↑ ↓ N↑ ↓ N

（1）尿液17-羟类固醇（17-OHCS）、17-酮类固醇（17-KS）和孕三醇测定。其中17-KS是 反映肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标，对本病的诊断价值优于17-OHCS。肾上腺皮质增生症 患者17-KS明显升高。

（2）血液17-羟孕酮（17-OHP）、肾素血管紧张素原（PRA）、醛固酮（Aldo）、脱氢异雄 酮（DHEA）、去氧皮质酮（DOC）及睾酮（T）等的测定。血17-OHP、孕酮、DHEA及T均可 增高，其中17-OHP增高可为正常的几十倍至几百倍，是21-OHD较可靠的诊断依据。

（3）血电解质测定：失盐型可有低钠、高钾血症。

（4）血皮质醇、ACTH测定：典型失盐型CAH患者的皮质醇水平低于正常，单纯男性化型 可在正常范围或稍低于正常。血ACTH不同程度升高，部分患儿尤其是非典型者可正常。

2．其他检查

（1）染色体检查：外生殖器严重畸形时，可进行染色体分析，以鉴定性别。 （2）X线检查：拍摄左手腕掌指骨正位片，判断骨龄。患者骨龄常超过年龄。 （3）CT或MRI检查：可发现双侧肾上腺增大。

（4）基因诊断：采用直接聚合酶链反应、寡核昔酸杂交、限制性内切酶片段长度多态性 和基因序列分析可发现相关基因突变或缺失。

【诊断和鉴别诊断】 典型单纯男性化型患者无失盐及明显的糖皮质激素缺乏的症状，仅可见雄激素增高的症

状，如多毛、阴毛早现、声音变粗、男孩阴茎粗大和女孩外生殖器男性化等；典型失盐型患儿 在新生儿期即出现呕吐、腹泻、脱水和难以纠正的低血钠、高血钾和代谢性酸中毒，严重者出 现循环衰竭等危象；无论男女均有生长加速，骨龄超前。非典型者在儿童早期无明显临床症状， 以后往往因多毛、痤疮、月经过少、闭经和生育能力障碍等而就诊。

本病如能早期诊断、早期治疗，可维持患儿的正常发育和生活，因此早期确诊极为重要， 并需与其他相关疾病鉴别：

1．失盐型易误诊为先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎，故如遇新生儿反复呕吐、腹泻，应注 意家族史、生殖器外形等，必要时进行有关生化检查。先天性肥厚性幽门狭窄症表现为特征性 的喷射性呕吐，钡剂造影可发现狭窄的幽门，无皮质色素沉着，外生殖器正常。

2．单纯男性化型应与真性性早熟、男性化肾上腺肿瘤相鉴别，单纯男性化型睾丸大小与 实际年龄相称，17-酮明显升高；而真性性早熟睾丸明显增大，17-酮增高，但不超过成人期水 平。男性化肾上腺肿瘤和单纯男性化型均有男性化表现，尿17-酮均升高，需进行地塞米松抑制 试验，男性化肾上腺肿瘤不被抑制，而单纯男性化型对较小剂量地塞米松即可显著抑制。

【治疗】 治疗本病的目的：①替代肾上腺分泌类固醇的不足，补充生理需要的糖、盐皮质激素，维

持机体正常的生理代谢；②抑制ACTH的分泌，从而减少肾上腺雄激素的过度分泌，抑制男性 化，阻止骨骺成熟加速，促进正常的生长发育。

1．对失盐型患儿应及时纠正水、电解质紊乱，静脉补液可用生理盐水，有代谢性酸中毒 时

～ 则用0.45%氯化钠和碳酸氢钠溶液。忌用含钾溶液。重症失盐型需静脉滴注氢化可的松25100 mg；若低钠和脱水不易纠正，可口服氟氢可的松(9α-fludrocortisone acetate) 0.05～0.1

mg/d。脱水纠正后，糖皮质激素改为口服；并长期维持，同时口服氯化钠2～4 g/d。其量可根 据病情适当调整。

2．长期治疗

（1）糖皮质激素：糖皮质激素治疗一方面可补偿肾上腺分泌皮质醇的不足，一方面可抑

制过多的ACTH 释放，从而减少雄激素的过度产生，故可改善男性化、性早熟等症状，保证患 儿正常的生长发育过程。诊断确立后应尽早给予治疗，一般氢化可的松口服量为每日10～20 mg/m2，分2～3 次口服。

治疗过程中应根据血压、身高增长速率、雄烯二酮、DHEA、DHEAS、辜酮以及骨成熟度、 尿17-酮类固醇等指标综合分析调整糖皮质激素的剂量。如应用糖皮质激素的剂量过大，则影响 生长；如剂量不足，则不能抑制肾上腺雄激素继续过量产生，雄激素会促使骨骺过早成熟和关 闭，同样对患儿生长造成影响，并产生其他一些雄激素过多的表现。一般不用17-OHP 作为治 疗监测的指标，因为其每日变化较大，且易受应激影响。

（2）盐皮质激素：盐皮质激素可协同糖皮质激素的作用，使ACTH 的分泌进一步减少。 可口服氟氢可的松0.05～0.1 mg/d，症状改善后，逐渐减量、停药。因长期应用可引起高血压。 0.1 mg 氟氢可的松相当于1.5 mg 氢化可的松，应将其量计算于皮质醇的用量中，以免皮质醇 过量。

在皮质激素治疗的过程中，对失盐型患儿还应监测血钾、钠、氯等，调节激素用量。患儿 在应激情况下（如感染、过度劳累、手术等）或青春期，糖皮质激素的剂量应比平时增加1.5～ 2 倍。

3．手术治疗 男性患儿勿需手术治疗。女性假两性畸形患儿宜在6 个月～1 岁行阴蒂部分 切除术或矫形术。

【预防】

1．新生儿筛查 应用干血滴纸片法，对生后2～5 天的婴儿采集足跟血样检测17-OHP 浓度 可进行早期诊断。正常婴儿刚出生时血17-OHP 水平较高，12～24 小时后降至正常。低体重儿 和患某些心肺疾病时17-OHP 也会上升，需注意鉴别。

2．产前诊断

（1）2l-OHD：在孕9～11 周取绒毛膜活检进行胎儿细胞DNA分析；孕16～20 周取羊水 检测孕三醇、17-OHP 等。因大部分非典型21-OHD 患儿生后17-OHP 水平无明显升高，因此 基因检测是此型患儿唯一早期诊断手段。

（2）11β-OHD：可检测羊水DOC 或取绒毛膜作相关基因分析进行诊断。

第七节 儿童糖尿病

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是由于胰岛素缺乏所造成的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱症， 分为原发性和继发性两类。原发性糖尿病又可分为：① 1 型糖尿病：以胰岛β细胞破坏，胰岛 素分泌绝对不足所造成，必须使用胰岛素治疗，故又称胰岛素依赖性糖尿病（insulin dependent diabetes mellitus，IDDM）；② 2 型糖尿病：由于胰岛β细胞分泌胰岛素不足或靶细胞对胰岛素 不敏感（胰岛素抵抗）所致，亦称非胰岛素依赖性糖尿病（noninsulin-dependent diabetes mellitus， NIDDM）；③ 青年成熟期发病型（maturity-onset diabetes of youth，MODY）：是一种罕见的遗 传性 Turner β细胞功能缺陷症，属常染色体显性遗传。继发性糖尿病大多由一些遗传综合征（如21-三 体、 综合征和 Klinefelter 综合征等）和内分泌疾病（如 Cushing 综合征、甲状腺功能 亢进症等）所引起。98％的儿童糖尿病为 1 型糖尿病，2 型糖尿病甚少，但随儿童肥胖症的 增多而有增加趋势。

儿童 1 型糖尿病的发病率在各国之间差异较大，即使同一国家，不同民族之间也不相同。 芬兰（发病率 36/10万）、意大利的撒丁岛（发病率 36.4/10 万）是儿童（

尿病发病率最高者；其次为加拿大、瑞典、丹麦、美国和英国；韩国、日本及中国属低发病区， 我国年发病率为 1.04/10 万。近年的流行病学研究表明，发病率逐年增高是世界的总趋势。4～ 6 岁和 10～14 岁为 1 型糖尿病的高发年龄，1 岁以下小儿发病较少见。本节主要叙述 1 型 糖尿病。

【病因和发病机制】

1 型糖尿病确切病因机制尚未完全阐明。目前认为是在遗传易感性基因的基础上由外界环 境因素的作用下引起自身免疫反应导致了胰岛β细胞的损伤和破坏，当胰岛素分泌减少至正常 的10％时即出现临床症状。

1．遗传易感性 根据同卵双胎的研究， 1 型糖尿病的患病一致性为50％，说明本病因除 遗传因素外还有环境因素作用，属多基因遗传病。通过对人类白细胞抗原（HLA）的研究发现， HLA的D区Ⅱ类抗原基因（位于6p21.3）与本病的发生有关，已证明与HLA-DR3和DR4的关联 性特别显著。还有研究认为HLA-DQβ链上第 57 位非门冬氨酸及HLA-DQα链上第 52 位的精 氨酸的存在决定 1 型糖尿病的易感性；反之HLA-DQβ57 位门冬氨酸和HLA-DQα52 位非精氨 酸决定了 1 型糖尿病的保护性。但遗传易感基因在不同种族间有一定的差别，提示与遗传多 态性有关。

2．环境因素 1 型糖尿病的发病与病毒感染（如风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒等）、 化学毒物（如链尿菌素、四氧嘧啶等）、食物中的某些成分（如牛乳蛋白中的α、β-酪蛋白、乳 球蛋白等）有关，以上因素可能会激发易感性基因者体内免疫功能的变化，产生β细胞毒性作 用，最后导致发生 1 型糖尿病。

3．自身免疫因素 约90％的 1 型糖尿病患者在初次诊断时血中出现胰岛细胞自身抗体 （ICA）、胰岛β细胞膜抗体（ICSA）、胰岛素自身抗体（IAA）以及谷氨酸脱羧酶（GAD）自 身抗体、胰岛素受体自身抗体（IRA）等多种抗体，并已证实这些抗体在补体和T淋巴细胞的协 同作用下具有对胰岛细胞的毒性作用。新近证实细胞免疫异常对 1 型糖尿病的发病起作重要 作用，树突状细胞源性细胞因子白细胞介素-12会促进初始型CD4+ T 细胞（TH0）向Ⅰ型辅助 性 T（TH1）细胞转化，使其过度活化而产生 TH1 细胞类细胞因子，引起大量炎症介质的释 放，进而损伤胰岛β细胞。

【病理生理】 胰岛β细胞大都被破坏，分泌胰岛素明显减少而分泌胰高糖素的细胞和其他细胞则相对增

生即引起代谢紊乱。人体有 6 种涉及能量代谢的激素：胰岛素、胰高糖素、肾上腺素、去甲 肾上腺素、皮质醇和生长激素。其中唯有胰岛素是促进能量储存的激素，其余 5 种激素在饥 饿状态下均可促进能量释放，称为反调节激素。正常情况下，胰岛素可促进细胞内葡萄糖的转 运，促进糖的利用和蛋白质的合成，促进脂肪合成，抑制肝糖原和脂肪的分解。糖尿病患儿的 胰岛素分泌不足或缺如，使葡萄糖的利用减少，而反调节激素如胰高糖素、生长激素、皮质醇 等增高，且又促进肝糖原分解和葡萄糖异生作用，使脂肪和蛋白质分解加速，造成血糖和细胞 外液渗透压增高，细胞内液向细胞外转移。当血糖浓度超过肾阈值（10 mmol/L或180 mg/dl） 时即产生糖尿。自尿中排出的葡萄糖可达到200～300 g/d，导致渗透性利尿，临床出现多尿症 状，每日约丢失水

分3～5 L，钠和钾200～400 mmol，因而造成严重的电解质失衡和慢性脱水。 由于机体的代偿，

患儿呈现渴感增强、饮水增多；因为组织不能利用葡萄糖，能量不足而产生 饥饿感，引起多食。胰岛素不足和反调节激素增高促进了脂肪分解，使血中脂肪酸增高，肌肉 和胰岛素依赖性组织即利用这类游离脂肪酸供能以弥补细胞内葡萄糖不足，而过多的游离脂肪 酸进入肝脏后，则在胰高糖素等生酮激素的作用下加速氧化，导致乙酰辅酶A增加，超过了三

羧酸循环的氧化代谢能力，致使乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮酸等酮体长期在体液中累积，形成 酮症酸中毒。 酮症酸中毒时氧利用减低，大脑功能受损。酸中毒时CO2严重潴留，为了排除较多

的CO2，

呼吸中枢兴奋而出现不规则的呼吸深快，呼气中的丙酮产生特异的气味（腐烂水果味）。

【临床表现】

1 型糖尿病患者起病较急骤，多有感染或饮食不当等诱因。其典型症状为多饮、多尿、多 食和体重下降（即“三多一少”。但婴儿多饮多尿不易被发觉，很快即可发生脱水和酮症酸中 毒。儿）

童因为夜尿增多可发生遗尿。年长儿还可出现消瘦、精神不振、倦怠乏力等体质显著下 降症状。约40％糖尿病患儿在就诊时即处于酮症酸中毒状态，这类患儿常因急性感染、过食、 诊断延误、突然中断胰岛素治疗等因素诱发，多表现为起病急，进食减少，恶心，呕吐，腹痛， 关节或肌肉疼痛，皮肤黏膜干燥，呼吸深长，呼气中带有酮味，脉搏细速，血压下降，体温不 升，甚至嗜睡，淡漠，昏迷。常被误诊为肺炎、败血症、急腹症或脑膜炎等。少数患儿起病缓 慢，以精神呆滞、软弱、体重下降等为主。

体格检查时除见体重减轻、消瘦外，一般无阳性体征。酮症酸中毒时可出现呼吸深长，带 有酮味，有脱水征和神志的改变。病程较久，对糖尿病控制不良时可发生生长落后、智能发育 迟缓、肝大，称为Mauriac综合征。晚期可出现蛋白尿、高血压等糖尿病肾病表现，最后致肾衰 竭，还可出现白内障、视力障碍、视网膜病变，甚至双目失明。

儿童糖尿病有特殊的自然病程：

1．急性代谢紊乱期 从出现症状到临床确诊，时间多在 1 个月以内。约20％患儿表现为 糖尿病酮症酸中毒；20％～40％为糖尿病酮症，无酸中毒；其余仅为高血糖、糖尿和酮尿。

2．暂时缓解期 约75％的患儿经胰岛素治疗后，临床症状消失、血糖下降、尿糖减少或转 阴，即进入缓解期。此时胰岛β细胞恢复分泌少量胰岛素，对外源性胰岛素需要量减至0.5 U/

（kg·d）以下，少数患儿甚至可以完全不用胰岛素。这种暂时缓解期一般持续数周，最长可 达半年以上。此期应定期监测血糖、尿糖水平。

3．强化期 经过缓解期后，患儿出现血糖增高和尿糖不易控制的现象，胰岛素用量逐渐或 突然增多，称为强化期。在青春发育期，由于性激素增多等变化，增强了对胰岛素的拮抗，因 此该期病情不甚稳定，胰岛素用量较大。

4．永久糖尿病期 青春期后，病情逐渐稳定，胰岛素用量比较恒定，称为永久糖尿病

【实验室检查】

1．尿液检查

（1）尿糖：尿糖定性一般阳性。在用胰岛素治疗过程中，应监测尿糖变化，以判断饮食 及胰岛素用量是否恰当。一般在治疗开始时分段收集晨 8 时至午餐前；午餐后至晚餐前；晚 餐后至次晨 8 时的尿液，以了解 24 小时尿糖的变动情况。餐前 30 分钟排空膀胱，再留尿 检查尿糖，所得结果可粗略估计当时的血糖水平，更利于胰岛素剂量的调整。

（2）尿酮体：糖尿病伴有酮症酸中毒时呈阳性。

（3）尿蛋白：监测尿微量白蛋白，可及时了解肾脏的病变情况。

2．血液检查

（1）血糖：美国糖尿病学会2005 年公布糖尿病诊断的新标准，符合下列任一标准即可诊 断为糖尿病：

1）在典型糖尿病症状并且餐后任意时刻血糖水平≥11.1mmol/L。

2）空腹全血（IFG）≥7.0 mmol/L。

3） 2 小时口服葡萄糖耐量试验（OGTT）血糖水平≥11.1mmol/L。

空腹血糖受损（IFG）：FPG为 5.6～6.9 mmol/L。糖耐量受损（IGT）：口服 75 g葡萄糖后2 小时血糖在7.8～11.0 mmol/L。IFG和FPG被称为“糖尿病前期”。

（2）血脂：血清胆固醇、三酸甘油酯和游离脂肪酸明显增加，适当的治疗可使之降低， 故定期检测血脂水平，有助于判断病情控制情况。

（3）血气分析：酮症酸中毒在 1 型糖尿病患儿中发生率极高，当血气分析显示患儿血

－ pH

（4）糖化血红蛋白：血红蛋白在红细胞内与血中葡萄糖或磷酸化葡萄糖呈非酶化结合， 形成糖化血红蛋白（HbA1c），其量与血糖浓度呈正相关。正常人HbAlc12％时则表示血糖控制不理想。因此，HbAlc可作为患儿在以往2～3 个月 期间血糖是否得到满意控制的指标。

3．葡萄糖耐量试验 本试验用于空腹血糖正常或正常高限，餐后血糖高于正常而尿糖偶尔 阳性的患儿。试验方法：试验当日自 0 时起禁食；清晨口服葡萄糖（1.75 g/kg），最大量不超 过75 g，每克加水2.5 ml，于3～5 分钟内服完；口服前（0 分钟）及口服后60分钟，120分钟和 180 分钟，分别测血糖。结果：正常人 0 分钟血糖11 mmol/L。试验前应避 免剧烈运动、精神紧张，停服双氢克尿噻、水杨酸等影响糖代谢的药物。

【诊断和鉴别诊断】 典型的病例诊断并不困难。对有口渴、消瘦、遗尿症状的患儿；或有糖尿病家族史者；或

有不明原因的脱水、酸中毒的患儿都应考虑本病的可能性，避免误诊。本病应与下列情况相鉴 别：

1．其它还原糖尿症 尿液中果糖和戊糖等其它还原糖均可使班氏试液呈色，用葡萄糖氧化 酶法检测尿液可以鉴别。

2．非糖尿病性葡萄糖尿 有些先天性代谢病如Fanconi综合征、肾小管酸中毒、胱氨酸尿症 或重金属中毒等患儿都可发生糖尿，主要依靠空腹血糖或葡萄糖耐量试验鉴别。

3．婴儿暂时性糖尿 病因不明，可能与患儿胰岛β细胞功能发育不够成熟有关。多在出生 后6 周内发病，表现为发热、呕吐、体重不增、脱水等症状。血糖增高，尿糖及酮体阳性，经 补液等一般处理或给予小量胰岛素（1 U/kg）即可恢复。对这类患儿应进行葡萄糖耐量试验和 长期随访，以与 1 型糖尿病鉴别。

4．其他发生酸中毒、昏迷的疾病 如尿毒症、感染中毒性休克、低血糖症、急腹症、颅内 感染、重症肺炎等。

【治疗】 糖尿病是终身的内分泌代谢性疾病。其治疗是综合性的，包括胰岛素治疗、饮食管理、运

动及精神心理治疗。治疗目的是：消除高血糖引起的临床症状；积极预防并及时纠正酮症酸中 毒；纠正代谢紊乱，力求病情稳定；使患儿获得正常生长发育，保证其正常的生活活动；预防 并早期诊断并发症。

对 糖1．糖尿病酮症酸中毒的治疗 酮症酸中毒迄今仍然是儿童糖尿病急症死亡的主要原因。

尿病酮症酸中毒必须针对高血糖、脱水、酸中毒、电解质紊乱和可能并存的感染等情况制定 综合治疗方案。密切观察病情变化、血气分析和血、尿液中糖和酮体的变化，随时采取相应措 施，避免医源性损害。

（1）液体治疗：液体治疗主要针对脱水、酸中毒和电解质紊乱。酮症酸中毒时脱水量约

为100 ml/kg，一般均属等渗性脱水。因此，应遵循下列原则输液。

输液开始的第 1 小时，按20 ml/kg（最大量1000 ml）快速静滴0.85％氯化钠溶液，以纠正 血容量、改善血循环和肾功能。第2～3小时，按10 ml/kg静滴0.45％氯化钠溶液。当血糖

患儿在输液开始前由于酸中毒、分解代谢和脱水的共同作用血清钾较高，但总的体钾储备 可能被耗竭。随着液体的输入，特别是应用胰岛素后，血钾迅速降低。因此，在患儿开始排尿 后应立即在输入液体中加入氯化钾溶液，一般按每日2～3 mmol/kg（150～225 mg/kg）补给， 输入浓度不得>40 mmol/L（0.3 g/dl），并应监测心电图或血钾浓度。

酮症酸中毒时的酸中毒主要是由于酮体和乳酸的堆积，补充水分和胰岛素可以矫正酸中 毒。为了避免发生脑细胞酸中毒和高钠血症，对酮症酸中毒不宜常规使用碳酸氢钠溶液，仅在 pH

需补充的Na HCO3（mmol/L）＝（12－所测 HCO3 －mmol/L）×0.6×kg。

在治疗过程中，应仔细监测生命体征、电解质、血糖和酸碱平衡状态，以避免酮症酸中毒 治 －疗过程中发生合并症，如脑水肿等。其表现为：头痛、意识不清、嗜睡、痉挛、视神经乳头 水肿或脑疝等。

（2）胰岛素治疗：糖尿病酮症酸中毒时多采用小剂量胰岛素静脉滴注治疗。首先静推正 规胰岛素0.1 U/kg，然后将正规胰岛素25 U加入等渗盐水250 ml中，按每小时0.1 U/kg，自另一 静脉通道缓慢匀速输入。输入1～2 小时后，复查血糖以调整输入量。当血糖

（3）控制感染 酮症酸中毒常并发感染，须在急救同时采用有效抗生素治疗。 酮症酸中毒在处理不当时，可引起脑水肿、低血糖、低血钾、碱中毒、心功能或肾功能衰

竭等情况，因此，在整个治疗过程中必须严密观察，随时调整治疗计划，避免因处理不妥而加 重病情。

2．长期治疗措施

（1）饮食管理：糖尿病的饮食管理是进行计划饮食而不是限制饮食，其目的是维持正常 血糖和保持理想体重。

1）每日总热卡需要量：食物的热量要适合患儿的年龄、生长发育和日常活动的需要，每 日所需热量（卡）为1000+（年龄×80～100），对年幼儿宜稍偏高，此外，还要考虑体重、食 欲及运动量。全日热卡分配为早餐1/5，中餐和晚餐分别为2/5，每餐中留出少量（5％）做餐间 点心。

2）食物的成分和比例：饮食中能源的分配为：蛋白质15％～20％，碳水化合物50％～55％， 脂肪30％。蛋白质成分在3 岁以下儿童应稍多，其中一半以上应为动物蛋白，因其含有必需的 氨 或玉基酸。禽、鱼类、各种瘦肉类为较理想的动物蛋白质来源。糖类则以含纤维素高的，如糙米

米等粗粮为主，因为它们造成的血糖波动远较精制的白米、面粉或土豆等制品为小，蔗糖 等精制糖应该避免。脂肪应以含多价不饱和脂肪酸的植物油为主。蔬菜选用含糖较少者。每日 进食应定时，饮食量在一段时间内应固定不变。

（2）胰岛素治疗：胰岛素是治疗能否成功的关键。胰岛素的种类、剂量、注射方法都与

疗效有关。

1）胰岛素制剂（表17-7）：目前胰岛素的制剂有正规胰岛素（R1）、中效珠蛋白胰岛素（NPH）、 长效的鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）以及长效胰岛素类似物甘精胰岛素（glargine）和地特胰岛素

（detemir）。

甘精胰岛素是在人胰岛素A链21 位以甘氨酸替代天门冬氨酸，B链的羧基端加上两个精氨 酸。地特胰岛素是去掉B30 位的氨基酸，在B29 位点连接上含有14-C的脂肪酸链。其结构的改 变使得该胰岛素稳定性增强，在酸性环境中呈溶解状态，即清澈溶液，注射前无需预先混匀， 可直接皮下注射。一般1～2 小时起效，作用时间维持24 小时，每日只需注射1 次。

表17-7 胰岛素的种类和作用时间

胰岛素种类短效 RI

中效 NPH

长效 PZI 开始作用时间（h）0.5 1.5～2

3～4 作用最强时间（h）3～4 4～12

14～20 作用最长时间（h）6～8 18～24

24～36

2）胰岛素治疗方案：胰岛素需要量婴儿偏小，年长儿偏大。新诊断的患儿，轻症者胰岛 素一般用量为每日0.5～1.0 U/kg，出现明显临床症状以及酮症酸中毒恢复期开始治疗时胰岛素 需要量往往大于1 U/kg。NPH和RI按2：1 或3：1 混合，RI与PZI则按3：1 或4：1 混合使用。 每日皮下注射两次：早餐前30 分钟，2/3 总量；晚餐前30 分钟，1/3 总量。混合胰岛素时应 先抽取RI、后抽取NPH或PZI，每次尽量采用同一型号的注射器。皮下注射部位应选择大腿、 上臂和腹壁等处，按顺序轮番注射，1 月内不要在同一部位注射2 次，两针间距2.0 cm左右， 以防日久局部皮肤组织萎缩，影响疗效。

3）胰岛素剂量的调整：早餐前注射的胰岛素提供早餐和午餐后的胰岛素，晚餐前注射的 胰岛素提供晚餐后及次日晨的胰岛素。应根据用药日血糖或尿糖结果，调整次日的胰岛素用量， 每2～3 天调整剂量一次，直至尿糖不超过++；血、尿糖稳定后，在相当时期中可不用再调整。

4）胰岛素注射笔：胰岛素注射笔是普通注射器的改良，用喷嘴压力和极细针头推进胰岛 素注入皮下，可减少皮肤损伤和注射精神压力。所用制剂为正规胰岛素和长效胰岛素或中效胰 岛素，其成分和比例随笔芯的不同而不同。以普通注射器改用胰岛素注射笔时，应减少胰岛素 用量的15％～20％，并仔细监测血糖和尿糖，适时进行调整。

5）胰岛素泵：胰岛素泵（CSII）应用于1 型糖尿病的治疗开始于1970 年代后期，迄今已 有20 余年的历史。胰岛素泵不仅可以作为儿童青少年1 型糖尿病的强化治疗手段，还可应用 于糖尿病酮症、酮症酸中毒和糖尿病代谢紊乱期的治疗。

胰岛素泵一般使用短效胰岛素，胰岛素用量为0.5～1.0 U/(kg·d)，将全日的总量分为基础 量和餐前追加量两部分，两者的用量按1：1 的比例分配。将24 小时划分为日间（07：00～21： 00）和夜间（21：00～次日07：00）两个阶段，日夜间基础量之比为2：1。餐前追加量按3 餐 平均分配，于每次餐前输注。一般以空腹血糖来调整基础量，2～3 天调整一次剂量，每次不 超过1～2 U。

用胰岛素泵治疗糖尿病酮症酸中毒，剂量为0.05～0. l U/（kg·h），当患儿的酸中毒被纠正， 尿

血糖、酮体转为阴性时，将胰岛素用量改为0. 5～1. 0 U/（kg·d）继续治疗。治疗过程中注意监测 尿糖和尿酮体。

长期佩戴胰岛素泵的患儿，应注意注射局部的消毒和保持清洁，并定期更换部位，以防感 染。

6）胰岛素长期治疗过程中的注意事项：①胰岛素过量：胰岛素过量可致Somogyi现象。由 于胰岛素过量，在午夜至凌晨时发生低血糖，在反调节激素作用下使血糖升高，清晨出现高血

糖，即出现低血糖-高血糖反应。如未及时诊断，因日间血糖增高而盲目增加胰岛素用量，可造

成恶性循环。故对于尿量增加，同时有低血糖出现或一日内血糖波动较大，胰岛素用量大于每 日1.5 U/kg者，应怀疑Somogyi现象，可测午夜后1～3 时血糖，以及时诊断。②胰岛素不足： 胰岛素不足可致清晨现象（dawn phenomenon）。因晚间胰岛素不足，在清晨5～9 时呈现血糖 和尿糖增高，可加大晚间注射剂量或将NPH注射时间稍往后移即可。持久的胰岛素用量不足可 使患儿长期处于高血糖状态，症状不能完全消除，导致生长停滞、肝脾肿大、高血糖、高血脂， 并容易发生酮症酸中毒。③胰岛素耐药：患儿在无酮症酸中毒情况下，每日胰岛素用量>2 U/kg 仍不能使高血糖得到控制时，在排除Somegyi现象后称为胰岛素耐药。可换用更纯的基因重组 胰岛素。

（3）运动治疗：运动时肌肉对胰岛素的敏感性增高，从而增强葡萄糖的利用，有利于血 糖的控制。运动的种类和剧烈程度应根据年龄和运动能力进行安排，有人主张1 型糖尿病的学 龄儿童每天都应参加1 小时以上的适当运动。运动时必须做好胰岛素用量和饮食调节，运动前 减少胰岛素用量或加餐，固定每天的运动时间，避免发生运动后低血糖。

（4）宣教和管理：由于小儿糖尿病的病情不稳定，易于波动，且本病需要终生饮食控制 和注射胰岛素，给患儿及其家庭带来种种精神烦恼，因此，医生、家长和患儿应密切配合。医 务人员必须向患儿及家长详细介绍有关知识，帮助患儿树立信心，使其能坚持有规律的生活和 治疗，同时加强管理制度，定期随访复查。出院后家长和患儿应遵守医生的安排，接受治疗， 同时在家做好家庭记录，包括饮食、胰岛素注射次数和剂量、尿糖情况等。

（5）预防并发症：积极预防微血管继发损害所造成的肾功能不全、视网膜和心肌等病变。

（罗小平）