以脑梗死为首发症状的恶性肿瘤合并非细菌性血栓性心内膜炎一例

脑梗死为首发症状的恶性肿瘤合并非细菌性血栓性心内膜炎一例

2013-04-28 13:18 来源：中华神经科杂志 作者：陶 冶 等

字体大小 - | +

非细菌性血栓性心内膜炎（nonbacterial thromboticendocarditis ，NBTE ）是指心脏瓣膜上产生质地松脆的无菌性赘生物，通常由纤维蛋白及血小板组成，主要累及二尖瓣和主动脉瓣。NBTE 可发生在各种非致死性急性或慢性病患者，常与慢性消耗性疾病、恶性肿瘤和弥散性血管内凝 m （DIC ）等多种疾病有关。现将 1 例以脑梗死为首发症状的恶性肿瘤合并 NBTE 的病例报道如下。

临床资料 患者女性，40 岁，因“双眼视物不清 3 d” 于 2012 年 1 月 25 日入院。患者入院前 3d 感冒后出现一过性双眼视物不清，持续约 30 min 后自行缓解，后于半夜起夜时出现持续双眼视物不清。紧急就诊于当地医院，诊断为“脑梗死”，给予改善脑循环、营养神经等治疗，未见明显好转，后就诊于我院。住院前 7 d 有子宫异常出血。否认既往高血压、糖尿病、心脏病等疾病史。入院体检：体温：36.5℃ ，心率 80 次 /min ，呼吸 15 次 /min ，血压：135/80 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa ）。意识恍惚，体检欠合作，发音正常，言语欠清。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼球运动不配合，双侧额纹及鼻唇沟对称。左上肢肌力Ⅲ级，余肢体肌力 V 级。四肢肌张力正常，腱反射（++ ），双侧 Babinski 征阴性。双肺呼吸音清，心律齐，腹软，腹部压痛阳性，无反跳痛。入院检查：血常规示白细胞 17.25×109/L ，血红蛋白 78g/L ，血小板 132×109/L 。凝血 3 项示凝血酶原时间 16.6 s （正常值 11.0 ～14 ，3 s ），活化部分凝血活酶时间 41.3 s （正常值 32.0 ～43.0 s ），国际标准化比值 1.35 （正常值 0.82 ～1.15 ），纤维蛋白原 2.99g/L （正常值 2.00 ～4.00g/L ）。血糖、肝功能、肾功能、电解质正常。心电图示窦性心律，Ⅲ、aVF 导联 T 波倒置，V5 、V6 导联 T 波低平。当地医院头 MRI+DWI 示脑内多发梗死灶（图 1 ）。头 MRA 示左大脑后动脉末梢略细。头 MRV 示左横窦明显变细。初步诊断腑梗死，子宫异常出血原因待查。给予长春西汀改善循环、奥拉西坦营养神经、低分子右旋糖酐扩容、头孢呋辛钠抗炎等治疗，因患者有子宫异常出血，暂未予抗血小板治疗。入院第 2 天行子宫及双附件彩色超声示：子宫内膜厚度约 1.76 cm ，宫颈纳氏囊肿，瓮腔积液 6 cm 。血清人绒毛膜促性腺激素（HCG ）：4.86 mIU/L （正常值 0.00 ～3.00 mIU/L ）。阴道流出 3 cm×2 cm 块状组织，病理结果：大量血凝块及少量破碎宫内膜腺体。头 CT 示右侧颞叶、枕叶及左侧枕叶大片状低密度灶（右侧病灶面积较前扩大）。行腰椎穿刺术压力 210 mm H2O （1 mm H2O=0.0098 kPa ），生化结果未见明显异常。腹部 B 超示：腹腔积液，腹水深度 8.05 cm 。行后穹隆穿刺抽出少量洗肉水样液体。全腹 CT 示大量腹腔积液，腹膜后可疑肿大淋巴结影，子宫增大，余脏器未见明显异常。行腹腔穿刺术，抽出 500 ml 血性液体，离心后查腹水常规示：蛋白 38g/L 。大便潜血弱阳性。血糖类抗原（CA125 ）：881.50 U/ml （正常值 0 ～35 U/ml ）。行全腹增强 CT 检查示脾梗死、双肾梗死、降结肠肠壁伴周围肠系膜密度改变、大量腹水、子宫及左侧附件区卵巢改变。腹水病理查到瘤细胞，免疫组织化学染色结果为腺癌（图 2 ）。经胸超声心动图示：二尖瓣病变、二尖瓣附加回声、赘生物可能性大、二尖瓣反流（轻一中度，图 3 ）。患者住院期间白细胞由 17.25×109/L 上升至 23.43×109/L ，血红蛋白由 78g/L 下降至 68g/L 。血 HCG 由 4.86 mIU/I ， L 升至 10.44 mIU/L 。凝血酶原时间由 16.6 s 下降至 15.9 s ，活化部分凝血活酶时间由 41.3 s 上升至 44.1 s ，纤维蛋白原由 2.99g/L 上升至 4.11g/L 。最后明确诊断脑栓塞，双肾栓塞，脾栓塞，血性腹水，恶性肿瘤，NBTE ，子宫异常出血。患者家属放弃继续治疗，并要求出院，患者于出院后当晚死亡。

讨论 NBTE 大多继发于实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤，尤以腺癌多见，也见于 DIC 及各种原因所致原发性或继发性高凝状态的患者，尚无确切的发病率。通常认为 NBTF 的赘生物较小，因而形成的栓子微小，多为小动脉栓塞，故多数病例虽有栓塞但无症状，因此不少病例生前未能诊断，仅靠尸检得以证实。尸检中约 1.2% 的病例可发现 NBTE 的赘生物，内科疾病中发病率可高达 9.3% 。NBTE 多发生在年龄 40 岁以上的人，男女无明显差别。有研究显示，恶性肿瘤并发 NBTE 者瓣膜赘生物检出率为 0.3% ～9.3% ，而 NBTE 患者并发 DIC 者为 18% ～71% 。

图 1 患者头颅 DWI 示双侧枕叶、左侧颞叶多发硬死灶 图 2 患者腹水瘤细胞病理免疫组织化学结果为腺癌 免疫细胞化学 SP 法 ×600 图 3 患者心脏超声显示二尖瓣赘生物形成

NBTF 发病机制包括：NBTE 的启动因素（肿瘤、高凝状态、免疫复合物形成及低氧）及后续的赘生物的形成。首先，肿瘤细胞分泌大量的黏蛋白、组织蛋白、前凝血物质、蛋白分解酶、凝血活酶样物质造成血液的高凝状态，同时患者可能存在的纤维蛋白原或凝血因子水平增高、纤维蛋白分解加速及溶解产物增多均是导致瓣膜上无菌性赘生物形成的重要原冈，赘生物一旦脱落可产生动脉栓塞征象。Dutta 等通过对伴有脑梗死的肿瘤患者的研究发现，持续的低氧状态可使活化的组织因子增加，进而促进血液高凝状态的形成，从而最终导致 NBTE 。

NBTE 与肺癌、子宫及卵巢癌及胃肠道肿瘤关系最大，也可发生于其他慢性疾病，如结核、尿毒症、风湿免疫疾病、血液高凝状态等情况。临床上一旦诊断 NBTE ，应对患者进行详尽的肿瘤相关检查，尤其是腺癌。NBTE 患者的心瓣膜上赘生物质地松脆，易于脱落成栓子，引起全身许多脏器的动脉栓塞. 最常见的栓塞部位是肾、脾、脑和心脏等。NBTE 发生内脏栓塞的比例为 14.1% ～90.9% 。其中脑栓塞的临床价值最大，不少患者因脑栓塞出现偏瘫、失语等症状而就医，最终发现 NBTE 及潜在的原发性肿瘤。除脑栓塞外，冠状动脉栓塞、脾及肾动脉栓塞皆属常见。NBTE 也可见于一些创伤的情况，如：肺内留置导管、中心静脉置管、蛇咬伤、大量或过量的放射治疗等。另外，心脏听诊仅 1/3 病例可出现心脏杂音，一般在心尖区或心前区闻及收缩期杂音，往往突然出现，一过性或持续存在。由于赘生物在瓣膜上时有消长，杂音的强弱也随着多变。通过超声心动图可观察到瓣膜赘生物及瓣膜反流等功能异常。

NBTE 患者的死因主要是 DIC ，实体肿瘤所致的 DIC 通常以慢性为主，起病隐袭，大多无明显的出血，临床上容易被忽略。肿瘤患者的凝血系统与抗凝系统处于潜在的失平衡状态，即处于慢性、低度 DIC 状态（慢性 DIC ）。在应激情况下，平衡被破坏，从而出现慢性 DIC 的临床症状，最终造成死亡。

NBTE 最重要的治疗方法在于抗凝治疗和控制潜在的恶性肿瘤的发展，因此关键在于治疗原发病。在大多数情况下抗凝治疗优于手术治疗，首先应纠正凝血紊乱，如无禁忌尽快应用肝素抗凝治疗。有研究表明对于反复发生静脉血栓栓塞的肿瘤患者应用低分子肝素抗凝治疗的效果优于应用口服抗凝药物治疗（华法林）. 可提高患者的生活质量，预防 DIC 。对于 NBTE 的患者来说，临床上对于手术时机的选择和手术指征的掌握也尤为重要。对于有瓣膜赘生物形成的部分 NBTE 患者，如出现严重的瓣膜功能障碍或应用抗凝治疗后仍反复发作血栓栓塞，可试行手术干预治疗。

本例发病机制可能为：患者腹水查到瘤细胞，病理免疫组织化学染色结果为腺癌，潜在的恶性肿瘤，使患者体内处于高凝状态，从而促进心脏瓣膜赘生物的产生，赘生物脱落后随血液循环造成脑、脾、肾动脉栓塞；住院过程中虽然血象较高，考虑为子宫异常出血造成感染所致；由于发病前出现子宫异常出血，造成体内血容量减少，同时患者进食较少，机体内环境紊乱，凝血与抗凝功能失衡，造成潜在 DIC 的可能，最终导致患者死亡。因此，对于年轻脑血管病患者，若无高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症等卒中的危险因素，应进一步寻找其他的发病原因，如肿瘤及自身免疫系统疾病等。尤其对于恶性肿瘤存在潜在 DIC 风险的患者，应及早做 DIC 相关检查，以便尽早诊断及治疗。