苯醚甲环唑的合成研究
第13卷第1期2009年2月
农药研究与应用
AGROCHEMICALSRESEARCH&APPLICATION
Vol.13No.1Feb2009
研究与开发
苯醚甲环唑的合成研究
李军民1,唐
浩2,祖智波2,李凤明3,徐万涛1,吴家全1
(1.北京大北农科技集团股份有限公司,北京100080;2.湖南农业大学,湖南长沙410128;
3.安徽绩溪农华生物科技有限公司,安徽绩溪245300)
摘
要:介绍了苯醚甲环唑的一种新的合成路线:以苯醚酮为原料,经过环化、溴化、缩合得到苯醚甲环唑。
该工艺反应三步,总收率85.0%。该工艺具有生产成本低、产品收率较高等特点。关键词:苯醚甲环唑;合成;研究中图分类号:O626
文献标识码:A
SynthesisofDifenoconazole
LIJun-min1,TANGHao2,
ZUZhi-bo2,
LIFeng-ming3,XUWang-tao1,WUJia-quan1
(1.BeijingDBNTechnologyGroupCo.,Ltd.,Beijing10080,China;2.HunanAgriculturalUniversity,
Changsha410128,China;3.JixiAgriculturalBiotechnologyCo.,Ltd.Jixi245300,China)
Abstract:Anewrouteforpreparationofdifenoconazolebyusing2-chloro-4-(4-cholrophenoxy)acetophenoneasrawmaterialwasdescribed.Theproductionprocessincludessynthesisofketal,bromideketalanddifenoconazole.Thetotalyieldwas85.0%.Thisprocessgreatlyreducedcostandimprovedthecontentandyieldofproduct.Keywords:difenoconazole;synthesis;study
苯醚甲环唑英文通用名:Difenoconazole,化学名称:苯醚甲环唑,其分子式为:C19H17Cl2N3O3,分子量:406.3,结构式:
物合成,从而破坏病原菌细胞膜结构与功能,主要用于果树、蔬菜、小麦、马铃薯、豆类、瓜类等作物,对蔬菜和瓜果等多种真菌性病害具有很好的保护和治疗作用,且具有“三不”
(不污染环境、不
污染农产品、不杀伤天敌)的特点,是目前我国乃至世界各国防治柑橘疮痂病、斑点落叶病等作物抗性病害的理想杀菌剂。
1
苯醚甲环唑的理化性质:溶解度:水中3.3×
苯醚甲环唑的合成路线
文献中苯醚甲环唑合成路线是以间二氯苯为
10-3,易溶于有机溶剂,乙醇330,丙酮610,甲苯490。稳定性:在300℃以下稳定、在土壤中移动性
小,缓慢降解。
苯醚甲环唑的质量标准:苯醚甲环唑含量≥
原料,首先进行酰化反应,再醚化、溴化制得4-(4-氯苯氧基)-2-氯苯基-α-溴甲基酮,再与
1,2-丙二醇反应,生成相应的缩酮,然后与1,2,4-三唑钠反应,即制得苯醚甲环唑,总收率
为68%。
笔者对其合成方法进行了研究,并发现了比文献方法收率更高、更为经济的合成方法。其生产工艺过程主要包括缩酮合成、溴化缩酮合成和苯醚甲环唑合成三个工段。1)首先将二芳醚、丙二醇、甲苯和催化剂加入反应釜中在110℃反应5h,
反应
95%;水分≤0.5%;酸度≤0.5%;丙酮不溶物≤0.5%。
苯醚甲环唑属三唑类杀菌剂,是甾醇脱甲基化抑制剂,具有高效、广谱、低毒、用量低,是三唑类杀菌剂的优良品种,其内吸性极强,作用机理独特。其作用机理主要是抑制病菌细胞麦角甾醇的生
作者简介:李军民(1974-),女,湖南岳阳人,副研究员,研究领域:农学。收稿日期:2008-06-04
第1期李军民,等:苯醚甲环唑的合成研究19
后物料经脱溶处理,得到缩酮,脱溶回收溶剂套用。收率95.5%。2)将缩酮、溴素、氯仿和水加入反应釜中在60℃反应3h,反应后物料经分离、脱溶处理,得到溴化缩酮。分离工序废水进入废水处理系统处理,脱溶回收溶剂套用。收率95.2%。
2.22.2.1
实验操作
二芳醚缩酮的合成
在带有搅拌、温度计和分水器的反应瓶中,加
入二芳醚0.1mol,丙二醇0.12mol、CAT1g和甲苯
200mL。加热回流反应5h。然后脱溶得到产品。
主要对配比、溶剂、反应时间进行了筛选。
3)将溴化缩酮、三唑钠、N,N-二甲基甲酰胺
(DMF)加入苯醚甲环唑合成釜,在120℃反应4h后物料经脱溶、分离(加水、乙酸乙酯)、脱溶、干燥工序,得到苯醚甲环唑原药。脱溶所得溶剂套用,分离工序废水进入废水处理系统处理。收率
2.2.1.1二芳醚与丙二醇的配比筛选
用二芳醚与丙二醇进行配比筛选试验,筛选结果见表1。
表1二芳醚与丙二醇的配比筛选试验结果
94.0%。总收率85.0%。反应步骤如下:
(1)二芳醚缩酮的合成
Table1Thescreeningtestresultsofenflurane
matchingpropyleneglycol
二芳醚∶丙二醇
(v/v)
二芳醚缩酮
(g)
含量(%)
收率(%)
1∶1.051∶1.101∶1.151∶1.20
30.030.333.333.4
93.695.497.296.9
82.885.395.595.5
从表1可以看出二芳醚与丙二醇的配比为1∶1.15时为较佳。
(2)溴化缩酮的合成
2.2.1.2
见表2。
表2
溶剂的筛选
选择了苯、甲苯、二氯乙烷为溶剂,筛选结果
二芳醚缩酮合成溶剂的筛选试验结果
Table2
溶剂(mL)苯200
Thescreeningtestresultsofsynthethicimpregnantforpolyaryletherketone
二芳醚缩酮(g)
含量(%)
收率(%)
30.133.429.2
90.397.091.7
80.295.678.0
(3)苯醚甲环唑的合成
甲苯200二氯乙烷200
从表2可以看出,使用甲苯作溶效果较好。
2.2.1.3
表3。
反应时间的筛选
我们对合成反应时间进行了试验,试验结果见表3二芳醚缩酮合成反应时间的筛选试验结果
Table3Thescreeningtestresultsofcombinationtimeforpolyaryletherketone
二芳醚缩酮(g)
含量(%)
收率(%)
反应时间(h)
22.1
实验部分试剂及仪器试剂:
二芳醚、丙二醇、甲苯、溴素、氯仿、
23456
28.630.030.933.433.3
94.996.496.196.997.0
80.185.387.695.595.3
水、三唑钠、DMF、CAT等。
仪器:5000L釜、1000L釜、锅炉、60万大卡油锅炉、100万大卡冰机,以及其它的小型附属设备等。
从表3可以看出,反应时间5h为较佳。
2.2.2溴化缩酮的合成
在带有搅拌、回流管、
滴液漏斗和导气管的反
20
农药研究与应用AGROCHEMICALSRESEARCH&APPLICATION
第13卷
应瓶中,加入缩酮0.1mol和氯仿200mL,加热升温到回流状态,滴液漏斗中滴加50mL氯仿和0.105
表6溴化缩酮合成溶剂用量的筛选试验结果
Table6Thescreeningtestresultsofsynthethic
溴化缩酮(g)
含量(%)
收率(%)
mol的液溴,滴加速度控制在溴素大部分被吸收,
即反应液的颜色始终是淡黄色为准,时间大约为3
impregnantusageforbromideketal
溶剂用量(mL)
h。生成的溴化氢尾气,用碱液吸收。滴毕,回流
反应4h。冷却后,加入100mL水,然后转入分液漏斗中,分出水层,水层用20mL氯仿萃取二次,合并有机层,脱溶得到产品。
对反应物料的配比、反应时间、溶剂的用量进行了优化。
250+20(缩酮+氯仿)250+30(缩酮+氯仿)250+40(缩酮+氯仿)250+60(缩酮+氯仿)
40.841.141.441.3
96.295.996.196.2
93.994.395.295.1
溴化缩酮0.1mol及2g复合催化剂,升温到120~
125℃下保温4h,然后冷却到室温,过滤,去除反应
生成的钠盐。然后减压蒸馏回收DMF,加入100mL水和200mL乙酸乙酯,然后分出水层,水层用50mL乙酸乙酯萃取二次。合并有机层,脱溶得到产品。
缩酮与溴素配比的筛选试验结果
主要对溶剂的选择、物料的配比、对CAT的选择进行了优化筛选。
2.2.2.1缩酮与溴素的配比筛选
笔者对缩酮与溴素进行配比筛选试验,筛选结果见表4。
表4
Table4Thescreeningtestresultsofketalmatchingbromine
溴化缩酮(g)
含量(%)
收率(%)
2.3.3.1
80.595.192.082.6
溶剂的筛择
缩酮∶溴素(v/v)
选取了甲苯、丙酮、DMSO、DMF为溶剂,筛选结果见表7。
表7
苯醚甲环唑合成溶剂的筛选试验结果
1:1.001:1.051:1.101:1.20
37.341.341.139.5
90.196.393.587.4
Table7Thescreeningtestresultsofsynthethicimpregnantfordifenoconazole
苯醚甲环唑(g)
含量(%)
收率(%)
从表4可以看出溴素用量过低则转化不完全,过高则副反应增加收率均不理想,只有配比为1.05时为较佳。
溶剂(mL)甲苯200丙酮200
40.641.240.239.5
0050.285.0
0049.782.6
2.2.2.2反应时间的筛选DMSO200DMF200
对溴化缩酮的合成反应时间进行了试验,试验结果见表5。
表5溴化缩酮合成反应时间的筛选试验结果
从表7可以看出溶剂对反应的影响非常大,其中以DMF的效果较好。
Table5Thescreeningtestresultsofcombination
timeforbromideketal
溴化缩酮(g)
含量(%)
收率(%)
2.3.3.2CAT的筛选
对CAT进行了大量的筛选,最终确定了CAT的种类为一种复合CAT。两个CAT按2∶3比例混合。使用CAT和不用CAT的实验结果见表8。
表8
苯醚甲环唑合成CAT的筛选试验结果
85.088.695.095.1
反应时间(h)
1234
38.740.041.441.3
91.892.695.996.3
Table8ThescreeningtestresultsofsynthethicCATfordifenoconazole
苯醚甲环唑(g)含量(%)收率(%)
从实验结果可以看出反应三个小时较佳,再增加时间也没有效果。
催化剂不用CAT
2.2.2.3
见表6。
溶剂氯仿用量的筛选38.039.540.239.1
65788595
60.875.884.194.2
对溴化缩酮合成溶剂的用量进行了试验,结果由表6可知,溴化缩酮合成时溶剂氯仿以250+
CAT1(硫氰酸钠,2g)CAT2(盐酸羟胺,2g)
复合CAT(硫氰酸钠1g+盐酸羟胺1g)
40mL的用量为最佳。2.2.3
苯醚甲环唑的合成
在带有分水器和回流冷凝管、搅拌和温度计的反应瓶中加入0.11mol三唑钠盐,200mL的DMF。
复合催化剂的使用不仅使收率和含量均大大提高,还使反应时间由原来的15h缩短到4h。
2.3.3.3三氮唑钠盐与溴化缩酮的配比筛选
第1期李军民,等:苯醚甲环唑的合成研究21
对三氮唑钠盐与溴化缩酮进行配比筛选试验,筛选结果见表9。表9
三氮唑钠盐与溴化缩酮配比的筛选试验结果
采用了先环化后溴化的溴化缩合成工艺,比文献报道的提高了收率,减少了生产环节;研制开发了高性能的复合溶剂和复合催化剂,在大大提高了单步反应收率和总收率的同时,也提高了产品质量,使得工艺顺畅,缩短了生产周期,且产品纯度高。
毒理研究中心试验,表明毒性属低毒,且无“三致”(致畸、致突变、致癌)的副面效应。将该原药加工的制剂经农业部农药检定所认定的田间试验单位试验,其对防治靶标病害效果显著。参考文献
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业出版社,2006.
[M].北京:化学工
Table9Thescreeningtestresultsoftriazolylsodium
matchingbromideketal
三氮唑钠盐∶溴化缩酮(m/m)
得量(g)
含量(%)
收率(%)
1∶1.001∶1.051∶1.101∶1.20
38.238.8540.2440.3
85.491.195.295.0
80.287.194.394.2
试验结果表明,配比筛选中,当物料配比为
1∶1.10时,比较合理。3
结果与讨论
(上接第17页)开起搅拌,室温下加入2gNi-Ce-P非晶态催化剂,少量的亚磷酸三乙酯,并用有机碱调节体系适当pH值,通入氢气,反应6h后用高压液相色谱跟踪,当原料反应完应立即终此反应。过滤去掉不溶物,减压浓缩,釜底加水析出固体,过滤,真空干燥,得产品收率92.4%,含量94.8%,主要副产均小于3%。
3结论
采用对氯苯肼和邻硝基甲苯为起始原料,经溴化、环合、氧化、缩合、还原、酯化、甲基化等七步反应,合成了吡唑醚菌酯。以对氯苯肼计,总收率>48%,产品纯度>95%。对合成过程中的关键步骤溴化和还原,采用有效的方法,减少了副产的生成。工艺具有生产成本低、操用简便和易于工业化生产等特点。参考文献
[1]AmmermannE,LorenzG,ScgekbergerK.InThe
N-羟基-N-2-[(N-对氯苯基)-3-吡唑氧
基甲基]苯基氨基甲酸酯的合成
在反应瓶中加于N-羟基-N-2-[(N-对氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯胺40g(0.1mol),二氯乙烷500mL,水100mL,在氮气保护下,于30℃滴加氯甲酸甲酯11g(0.11mol),加完再反应2h,冷却至10℃以下,过滤,干燥得产品。含量97.2%,收率94.0%。2.3.7吡唑醚菌酯原药的合成
在反应瓶中加入40g(0.1mol)N-羟基-N-2-[(N-对氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯,二氯甲烷200mL,无水碳酸钾27g(0.2mol),加热回流下滴加硫酸二甲酯18g(0.14mol),加完继续回流4h,冷却,过滤。水洗两次,脱溶,得油状产品含量95.0%,收率95.0%。油状产品经结晶,得固体产品纯度大于99.0%(HPLC检测),熔点:64.2~65.0℃(文献值:63.7~65.2℃)。元素分析(C19H18ClN3O4)实测值:C58.68%,H4.72%,N10.58%。计算值:C58.79%,H4.64%,N10.83%。1HNMR(CDCl3),δ:3.76(d,6H,-CH3),5.34(s,2H,-CH2),5.92(d,1H,-PyH),7.26~7.69(m,9H,ArH)。IR(KBr,v/cm-1):1717.25(vC=O),1599.08(vPh),1548.75(vPh),1505.41(vPh),1480.17(vPh),1256.22(vC-N),1107.89(vC-O),1439.70(vN-C=O)。
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