抗抑郁药历史与研究进展_童晓欣
医药导报2009年2月第28卷第2期#135#
#特约稿#
抗抑郁药历史与研究进展
童晓欣,童萼塘
1
2
(1.北京大学深圳医院神经内科,518036;2.华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科,武汉 430022)
[摘 要] 自20世纪50年代以来,抗抑郁药研究进展迅速。该文对抗抑郁药的历史分类、化学结构分类和作用机制分类等进行了简要介绍,并对新型抗抑郁药选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制药、5-HT再吸收促进药、选择性5-HT与去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制药、去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抑制药、去甲肾上腺素能和多巴胺能摄取抑制药、新型可逆性单胺氧化酶抑制药(MAOI)、新三环类抗抑郁药、天然与中草药抗抑郁药研究进展进行了较详细介绍。
[关键词] 抗抑郁药;抑郁症;5-羟色胺再摄取抑制药,选择性;5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药,选择性;单胺氧化酶抑制药,可逆性
[中图分类号] R971.4 [文献标识码]
A [文章编号] 1004-0781(2009)02-0135-05
TheHistoryandDevelopmentofAntidepressants
TONGXiao-xin,TONGE-tang(1.DepartmentofNeurology,ShenzhenHospitalofBeijingUniversity,Shenzhen518036,China;2.DepartmentofNeurology,UnionHospitalAffiliatedwiththeTongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China)
ABSTRACT Objective Sincethesecondhalfofthe20thcentury,therehasbeenrapiddevelopmentintheresearchofantidepressants.Thispaperpresentsaconciseintroductionoftheirhistorica,lclassificationofchemicalstructureandactionmechanism.Italsogivesacomprehensiveintroductiontotheresearchdevelopmentofnewantipressants,includingselectiveserotoninreuptakeinhibitors(SSRI),serotoninreuptakeaccelerant,selectiveserotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors(SNRI),norepinephrineandspecialserotoninantidressant(NaSSA),norepinephrineanddopaminereuptakeinhibitors(NDRIs),newreversiblemonoamineoxidaseinhibitor,newtricyclic,natureandherbalantipressants.
KEYWORDS Antidepressants;Depression;SSRI;SNRI;ReversibleMAOI
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2
抑郁症是一种情感性精神障碍,以悲伤、自责和绝望等情绪异常为特征。随着生活节奏的加快,人们精神压力逐渐增大,抑郁症当前已成为高发病。通过药
物治疗,其中大部分患者可获得不同程度的疗效。另外,在临床上还有相当数量的抑郁性神经症患者,其药物治疗的原则与抑郁症大致相仿,这是近年来国外热衷于抗抑郁药研究和开发的重要原因之一。
1 抗抑郁药研究史
20世纪50年代以前,除了电休克外,曾经采用巴比妥类药物、溴剂和中枢兴奋药[如苯丙胺、哌甲酯(利他林)等]治疗抑郁症,但这些方法疗效并不理想
[1]
等),这类药物通过抑制单胺氧化酶(MAO)起抗抑郁作用
[2]
,在20世纪五六十年代与20世纪50年代后期
发现的三环类抗抑郁药(TCA)被公认为第一代抗抑
郁药,当时一度作为抗抑郁首选药。遗憾的是,此后发现MAOI不良反应多,时有导致肝坏死的报道
[3]
,与其
他药物及含酪胺的食物合用有严重不良反应,起效也缓慢,因而逐渐被TCA取代,到20世纪70年代中后期MAOI几乎被临床弃用。20世纪80年代发现的以吗氯贝胺为代表的可逆性MAOI,基本上已无以上这些/不可逆性0MAOI的缺点,不良反应少,与含酪胺食物无相互作用,无明显抗胆碱能作用,其抗焦虑及抗抑郁都有明显效果,重新受到临床重视。1985年,
[2]
还有专家(SELIKOFF等)指出,MAOIs的Adep作用发现,无疑是抗抑郁药治疗抑郁症的里程碑。1957年发现第一个TCA丙咪嗪有良好的抗抑郁作用,此后陆续又有氯丙咪嗪、阿米替林和多塞平等应用于临床。TCA的抗抑郁效果优于MAOI,属于单胺再摄取抑制药,可抑制5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA),适用于各类抑郁症。但因TCA还具有抗胆碱[1,4]
[3,4]
。20世纪50年代初期偶然发现,抗结核药单胺
氧化酶抑制药(MAOI)异丙异烟肼具有提高患者情绪
的作用,于是开始应用该药治疗抑郁症。随后,CRANE(1957年)和LINE(1958年)的研究进一步证实MAOI的抗抑郁效果(包括异丙肼、苯乙肼、沙夫肼
[收稿日期] 2008-11-20
[作者简介] 童晓欣(1960-),女,浙江宁波人,主任医师,学士,主要从事临床神经内科工作。电话:0755-83923333-
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干、便秘、尿潴留、视物模糊及眼内压升高等;此类药物还有心血管方面的不良反应,如心律失常、传导阻滞、直立性低血压、心功能不全等,尤其在老年人更易发生。这些都是TCA的主要缺点,以致于虽在临床上红极一时,但最终到20世纪80~90年代后逐渐被一些新型抗抑郁药取代。
20世纪50~70年代抗抑郁药发展较慢,临床主要应用MAOIs和TCAs两类药物。20世纪70年代后期,四环类抗抑郁药马普替林问世,可以说是抗抑郁药的第2个里程碑。马普替林与TCA比较的优点是:¹起效快,往往在用药后3~4d见效;º不良反应少而轻,尤其对心血管的毒性较小;»广谱抗抑郁作用,对内源性抑郁、反应性抑郁、更年期抑郁及抑郁性神经症
[1,2,4]
均有效。自此以后的20多年,抗抑郁药的发展很快,种类繁多、结构各异、作用不同的抗抑郁药相继问世,也为抗抑郁药的分类开创了新篇章
[1]
HeraldofMedicineVol128No12February2009
2.1 历史分类 按抗抑郁药的合成年代分为两代。第一代包括早期不可逆性MAOI和TCA;第二代包括
选择性5-HT再摄取抑制药(SSRI)、新型可逆性MAOI(如吗氯贝胺)、新三环类(如美利曲辛)、新一环类(如文拉法辛)、新二环类(如曲唑酮)及新四环类(如马普替林)等。2.2 按化学结构分类 按主结构环的联环数量分为一环、二环、三环及四环类等。
2.3 按作用机制分类 分为MAOI、TCA、SSRI、选择性NA再摄取抑制药(SNRI)、选择性5-HT及NA双重再摄取抑制药(SSNRI)等。
笔者在本文按作用机制结合化学结构将抗抑郁药分类如表1。
3 新型抗抑郁药 3.1 SSRI
[2,4,6]
适用于各类抑郁症,是当前新型抗
。抑郁药中最重要的一类。其中氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明、舍曲林等5种药被美称为/五朵金花0。由于对5-HT的选择性高,对其他递质作用小,
常用剂量/(mg#d
-1
2 抗抑郁药的分类
[1~3,5]
抗抑郁药主要有以下3种分类方法,见表1。
表1 抗抑郁药分类(只列出比较重要的药物)
抗抑郁药MAOI
分类不可逆性
药品(英文,商品名)异丙肼(iproniazid)苯乙肼(phenelzine)沙夫肼(safrazine)司来吉林(selegiline)
可逆性(其作用可被MAO激动药逆转)
TCA
咪嗪类替林类二苯杂新三环类
新型抗抑郁药
SSRI
类
吗氯贝胺(moclobemide)丙米嗪(imipramine)
氯米帕明(chlorimipramine,氯丙咪嗪)阿米替林(amitriptyline)多塞平(doxepin)美利曲辛(melitracen)氟西汀(fluoxetine,百忧解)帕罗西汀(paroxetine,赛乐特)氟伏沙明(fluvoxamine,兰释)舍曲林(sertraline,左洛复)西酞普兰(citalopram,喜普妙)
5-HT再吸收促进药SNRIs
噻奈普汀(tianepine,达体朗)
文拉法辛(venlafaxine,怡诺思,博乐欣)度洛西汀(duloxetine,欣百达)米那普仑(milnacipran,米西普朗)曲唑酮(trazodone,每素玉)
选择性NA再摄取抑制药(NARIs)
马普替林(maprotiline,路滴美)米安色林(mianserine,脱尔烦)瑞波西汀(reboxetine)
NA能和特异性5-HT能抑制药(NaSSA)NA能和DA摄取抑制药(NDRIs)
天然药物与中草药
天然药物
米塔扎平(mirtazapine,米氮平,瑞美隆)布普品(bupropion,安非他酮,丁氨苯丙酮)路优泰(neurostan)
)
50~15015~7510~30
5~10 300~600 100~300 100~200
50~25050~20075~25020~6020~5050~30050~20020~6025~37.575~37530~6050~10050~30050~15030~12015~45
4~10 150~300
医药导报2009年2月第28卷第2期
因而不良反应轻,依从性较好,在世界各地均被作为抗抑郁药的首选,广泛应用于临床。5种SSRI药代学参数见表2。
3.1.1 氟西汀(fluoxetine) 商品名:百优解、优克。为二环类化合物,1988年在美国上市,是第一个SSRI。选择性抑制突触前膜对5-HT再摄取,对NA的再摄取作用很小。药效与TCA相似,但其抗胆碱作用和心血管方面不良反应均比TCA小,特别适合体衰及老年人应用。剂量为20~40mg#d,最大剂量可达60
-1
mg#d,但大剂量时易出现不良反应,老年人应适当减量。其血浆t1/2为7~15d,达稳态时间较长,一般在用药后一周起效,2~4周可有明显改善。除用于各种抑郁症外,还可用于强迫症、恐惧症、神经性贪食等。不良反应主要有恶心,其他如头痛、口干、失眠、皮疹等均较轻,发生率也低。
3.1.2 帕罗西汀(paroxetine) 商品名:赛乐特。化学结构属于苯基哌啶类化合物,具有亲脂性,可广泛分布在各种组织和器官(包括中枢神经系统)。在SSRI中,抑制5-HT再摄取的能力最强,治疗抑郁症及强迫症、惊恐障碍、社交焦虑的疗效被认为与其特异性抑制中枢神经系统5-HT再摄取有关。起效较快,对其他抗抑郁药无效的患者,用此药还可能有效,尤其适用于伴有焦虑症状的抑郁症。用法:每日早餐后一次服,每次20mg,2~3周后酌情每次10mg递增,最大剂量为50mg#d。老年和有较重心肝肾疾病的患者应采用低剂量。常见不良反应为恶心、头痛、思睡、口干、性功能减低及多汗等。
3.1.3 氟伏沙明(fluvoxamine) 商品名:兰释
[7]
-1
-1
-1
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mg#d,早晨一次或晚上一次顿服。食物不影响其吸收,若疗效不理想,可缓慢递增,最大剂量200mg#d,
一般约7d见效,最好的剂量往往需更长时间,长期服用可防止抑郁复发。对肝细胞色素P450酶几乎无抑制作用,不影响其他药物的代谢,药物相互作用较小,临床上使用比较安全。还有报道提示,可能改善认知能力。不良反应较轻,较常见的是恶心、腹泻和性功能障碍,其他如口干、头痛、头晕、失眠、疲乏等较少见,用药时间较长时,不良反应可能反而减少。
3.1.5 西酞普兰(citalopram) 商品名:喜普妙。丹麦研发,1999年在我国上市,为较新的SSRI。与同类药物相比,对5-HT再摄取抑制作用较强,选择性更高,对其他神经递质及其受体的影响较小,不影响认知功能和精神运动性行为。在SSRI中,对肝细胞色素P450酶影响最小,几乎没有药物配伍禁忌,尤其适用于躯体疾病并发抑郁需多种药物合用者。本药的血浆t1/2为33h,qd给药即可,早晨一次顿服,起始量为20mg,最高
-1
剂量可达60mg#d。不良反应与其他SSRI相似,但较少、轻且短暂,常见有多汗、恶心、口干、性功能障碍、头痛和睡眠障碍等。
[3]
SSRI的共同特点:¹口服易吸收、不受食物影响、易通过血脑屏障(BBB)进入中枢神经系统,生物利用度高;º通过维持治疗,都有预防恶化、复发的作用;»对伴有焦虑的抑郁症疗效均优于TCA;¼多数SSRI换药的清洗时间为2周,仅氟西汀需5周甚至更长;½对肝细胞CYP酶亚型的抑制作用强度不同,氟西汀和帕罗西汀对CYP2D6抑制作用强。氟伏沙明对CYP1A2、CYP3A34及CYP2C19抑制作用强,因此与其他药物的相互作用较多;西酞普兰和舍曲林则对CYP酶各亚型的抑制作用均弱或无,因此与其他药物的配伍禁忌很少或无;¾如与MAOI合用,均可引起严重的中枢5-HT综合征。这是一种中毒性5-HT能亢进状态,主要表现为精神错乱、激动、反射亢进、高热、虚脱、腹泻、意识障碍,严重者可致死亡。因此,原服MAOI的患者,若拟改用SSRI,在两药换用期必须间隔2~5周
[5]
-1
。可
抑制中枢神经系统对5-HT的再摄取,起到抗抑郁作
用,而对NA及多巴胺(DA)的影响较弱。无明显兴奋、镇静及抗组胺作用。血浆t1/2为15h,起始剂量推荐为50~100mg#d,晚间顿服,可逐渐加量,常规剂
-1-1
量为100mg#d,超过150mg#d时可分2次服。治疗强迫症的剂量为100~300mg#d。目前认为除治疗抑郁症外,可能是SSRI中对强迫症疗效较好的药物,并能治疗社交焦虑、惊恐障碍。本药不良反应轻,常见有恶心、困倦、口干、变态反应等,但在连续应用2~3周后可渐消失。在SSRI中最少引起性功能障碍,儿童及少年应用此药较为安全。3.1.4 舍曲林(sertraline) 商品名:左洛复。比较新的SSRI,其选择性抑制5-HT再摄取作用在SSRI中也较强。有研究显示,这种抑制作用比氟西汀强5倍。舍曲林的血浆t1/2为22~36h,服药后6~8h血药浓度,-1
-1
。
[8]
3.2 5-HT再吸收促进药
噻奈普汀,tianepine,商
品名:达体朗。结构上与TCA相似,作用机制是增加大
脑皮质和海马神经元对5-HT的再吸收。口服后胃肠道吸收迅速且完全,其血浆t1/2较短,为2.5h,生物利用度高,排泄快。作为抗抑郁药,疗效与SSRI相似;比较适用于老年人,对躯体不适,尤其伴随焦虑症和心境紊乱有关的胃肠道不适可能有明显效果。成人剂量为5g
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表2 5种SSRI药动学参数[5]
药物氟西汀帕罗西汀氟伏沙明舍曲林西酞普兰
达峰时间/
h4~83~82~86~81~6
-1
蛋白结合率/
%9595779580
生物利用度/
%5050505050
半衰期/
h7~15201522~3633~35
清洗期/
d3514141414
[3,4,14]
稳态时间/
d 28~35 5~7
5~75~75~7
血药浓度/(ng#mL-1) 100~300 30~100
25~50
患者,剂量[25mg#d。不良反应罕见,可能有口干、恶心、便秘、眩晕、头痛、肌痛及上腹痛等,多数较轻;无心血管和胆碱能系统不良反应,不影响睡眠。3.3 SNRIs
[6,8~10]
降低、乏力、思睡和腹泻等;»米那普仑,Milnacipran
。法国开发,单环类,抗抑郁机制属于
SNRI类。对脑内5-HT及NA受体具有高亲和力,几乎不影响其他神经递质,极少产生心血管不良反应及镇静作用。因不参与细胞色素P450酶代谢,故较少产生药物相互作用;但与其他抗抑郁药合用时仍需谨慎,也不宜与苯巴比妥、卡马西平联合使用。起始剂量为50mg#d,分2次服,治疗量为每次50mg,bid,治疗抑郁症于2~3周后起效,6周达最高疗效。常见不良反应为头晕、多汗、排尿困难、面部潮红和焦虑;¼曲唑酮
[3,13,18]
-1
¹文拉法辛,Venlafaxine,商品名:
怡偌思、博乐欣。SNRIs能同时阻滞5-HT和NA再摄取,即双重阻滞作用,有较强的抗抑郁疗效。其药理机制是抑制神经突触前膜5-HT及NA再摄取,增强中枢5-HT及NA神经递质功能,发挥抗抑郁作用。与组胺、胆碱及肾上腺素受体几乎无亲和力,不良反应较轻。其缓释口服制剂吸收好,血浆t1/2为15h,生物利用度为96%~105%。临床研究显示,该药治疗抑郁症有效、安全,利于患者长期维持性治疗。成人从37.5mg#d开始,分2或3次于进餐时服用;根据病情可渐
-1
递增,但每增加75mg#d,至少间隔4d,一般最高剂
-1
量为225mg#d。不良反应常见为恶心、呕吐、头痛、失眠、便秘、性功能障碍及癫
发作等,部分不良反应
存在剂量相关性;º度洛西汀,Duloxetine,商品名:欣
[11~13]
百达。对5-HT和NA再摄取均具有很强的抑制作用,能使大脑和脊髓中有较高的5-HT和NA浓度。若使用SSRI类或其他抗抑郁药约8周无效,换用此药仍可有较好疗效。并能通过5-HT和NA两种神经递质在调控情感和疼痛敏感程度方面的作用,提高机体对疼痛的耐受力。因此,对伴有疼痛性躯体症状的抑郁症效果甚好。还有报道显示在治疗剂量时对糖尿病周围神经痛也有较好效果。本药也可显著减轻抑郁症伴随的焦虑症状。口服6h后达到最高血浆浓度,3d后达到稳态血药浓度,t1/2为8~17h,进食不影响血浆浓度,但可稍降低吸收程度。起始剂量30~60mg#d,治疗剂量60mg#d。用药1~4周即可改善症状,4~6周时就可能达到全面疗效。老年患者一般无需调整剂量,但目前尚不推荐用于
-1
-1
,Trazodone,商品名:每素玉。抗抑郁及镇静作
用明显,且具抗焦虑疗效。能阻断5-HT受体,改善睡眠,使患者易于入睡,延长整体睡眠时间,适用于老年性抑郁症。若其他抗抑郁药无效时也可试用本药。口服易吸收,血药浓度达峰时间为1~2h,t1/2为5~9h。门诊常用剂量为50~200mg#d,分次服用,从小剂量开始。对心功能无影响,对性功能影响较小,甚至可治疗男性勃起功能障碍;但能导致血压下降,尤其与抗精神病药合用时。常见不良反应有思睡、疲乏、头晕、紧张、过度镇静、便秘及震颤等。该药与其他药物的相互作用较多,需谨慎对待。
3.4 NARI 马普替林,Maprotiline,商品名:路滴美。结构上属于四环类,作用机制是阻断中枢神经突触前膜对NA再摄取,使NA系统功能得以平衡。抗抑郁作
用类似于TCA,但起效较快(通常在1~3周),不良反应较TCA少。适用于各型抑郁症,包括内因性和心因性抑郁症等。口服吸收完全,片剂的生物利用度为100%。常用剂量为50~150mg#d,分次服用。有轻、中度抗胆碱及镇静作用,不良反应较SSRI多,与其他药物的相互作用也较多,需谨慎对待瑞美隆
[4,6,8]
[1,2,8]-1-1
。
3.5 NaSSA 米氮平,Mirtazapine,商品名:米塔扎平、
。强有力的NAA2受体阻断药和5-HT受
体抑制药。除肯定的抗抑郁作用外,还具有镇静效果,有利于睡眠;无明显心血管及抗胆碱方面不良反应。适宜老年人及伴有失眠和焦虑的患者。口服吸收快而,约2,1为40h,qd
医药导报2009年2月第28卷第2期
即可,初始剂量为15mg#d,睡前服,有效剂量为15~45mg#d。不良反应轻,常见为嗜睡、乏力和体重增加,对性功能几乎无影响,但不宜用于癫、粒细胞减少和正在使用MAOI或锂盐患者。3.6 NDRI 布普品
[3,4,15]
-1
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3.9 天然药物与中草药
[4,8]
¹路优泰(Neuroston)。
贯叶连翘(圣#约翰草)的提取物,属天然药物的范
畴。对轻、中度抑郁症有显著效果,并可改善失眠和焦虑。其作用机制复杂;º中成药。半夏厚补汤、柴胡汤和加味逍遥散等亦有抗抑郁作用。近年来研究发现,银杏、佛手、人参、大麻、柴胡等中药都有抗抑郁作用。
[DOI] 10.3870/yydb.2009.02.001
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,Bupropion,安非他酮、丁氨
苯丙酮。单环结构,是一种较弱的NDRI。口服吸收
快,2h达峰值,血浆t1/214~21h,有与TCA相当的抗抑郁作用,对双相障碍的抑郁发作也有效。优点是无抗胆碱作用,心血管不良反应很小,亦不会引起直立性低血压和性功能异常,不引起体重增加,无镇静作用。
-1
成人剂量150~300mg#d,缓慢加量,一般分3次口服,最高剂量可达450mg#d。每次量不宜大于150mg。常见不良反应为坐立不安、失眠、头痛、恶心、出汗等,并有诱发癫的可能,禁与MAOI、SSRI和锂盐同用。
3.7 新型可逆性MAOI 吗氯贝胺,Moclobemide。为苯甲酰胺衍生物,短时效、中枢性可逆MAOI。口服吸收迅速完全,受食物影响较小,生物利用度45%~85%,t1/2为1~3h。临床应用于各种抑郁症如内因性、心因性和反应性抑郁症等。对迟滞、激越、焦虑、轻度心境恶劣、睡眠障碍和惊恐症也有效。成人剂量为300~450mg#d,分2或3次口服,应餐后服用(餐前服可有酪胺升压效应),必要时第2个月可增量至600mg#d。不良反应有恶心、口干、直立性低血压、头痛、头晕及失眠等,无抗胆碱能不良反应及中枢兴奋作用。本药经肝脏CYP酶代谢,与许多药物如TCA、丁螺环酮、卡马西平、许多降糖药等有相互作用,需谨慎和其他药物合用。3.8 新三环类 美利曲辛
[1,4,15]
-1
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,Melitracen,四甲葸丙
胺。有抗抑郁作用,口服后约3.5h达血浆峰值,t1/2约19h。目前主要与抗精神病药三氟噻吨组合成复合片剂黛力新(Deanxit),用于各种神经症(尤其是焦虑)、慢性疲劳综合征、更年期综合征、紧张性头痛及神经痛等。剂量:每片含美利曲辛10mg、三氟噻吨0.5mg,成人每天1或2片,早晨1次服或早、中午各1片;必要时可增加到每天3片,早2片、中午1片,避免在下午16z00后服用,以免影响睡眠。其优点是起效较快,不良反应少而轻微,偶有失眠和抑郁,但不宜长期服用,因可致依赖性。禁用于心肌梗死、较重心传导阻滞、闭角型青光眼及癫
患者,不能与MAOI同时应用。