PD-1-PD-L1信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用

中国肿瘤生物治疗杂志

Ｖ０１．１５Ｎｏ．３

Ｊｕｎ．２００８Ｃｌｌｉｎｅｓｅ

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［文章编号］１００ｒ７－３８５ｘ（２００８）０３ＪＤ２８９旬３

・综述・

ＰＤ－１／ＰＤ—Ｌ１信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用

ＲｏｌｅｏｆＰＤ－ｌ／ＰＤ・Ｌｌ

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陈陆俊ｍ，孙静２综述；张学光２’审阅（１．苏州大学附属第三医院综合实验室，江苏常州２１３００３；２．苏

州大学医学生物技术研究所，江苏苏州２１５００７）

［摘要］

ＰＤ．１／ＰＤ．Ｌ１作为免疫球蛋白超家族协同刺激分子的重要成员，参与自身免疫、移植免疫以及肿瘤免疫等机体免

疫调节过程。ＰＤ．１是一个主要表达在活化Ｔ细胞上的抑制性受体，与其配体ＰＤ．Ｌｌ结合，可显著抑制Ｔ细胞的活化和增殖，并调节细胞因子的表达和分泌。ＰＤ．Ｌｌ则广泛表达在多种免疫细胞、上皮细胞以及肿瘤细胞上。目前诸多研究表明，多种人类肿瘤大量表达的ＰＤ—Ｌ１分子与患者临床病理特征及预后紧密相关，成为肿瘤检出和预后判断的新的生物学指标。肿瘤细胞通过高表达ＰＤ．Ｌ１分子，与Ｔ细胞上的受体ＰＤ—ｌ的结合，传递负性调控信号，导致肿瘤抗原特异性Ｔ细胞的诱导凋亡和免疫无能，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。阐明ＰＤ－ｌ／ＰＤ—Ｌ１信号转导机制在肿瘤免疫应答中的作用，并尝试将阻断该信号通路应用于肿瘤免疫治疗，对进一步拓展肿瘤治疗的思路和方法具有重要价值。［关键词］ＰＤ－ｌ／ＰＤ—Ｌｌ；肿瘤；免疫逃逸［中图分类号］

Ｒ７３５．７

［文献标志码】

Ａ

肿瘤免疫治疗已经成为继手术、化疗、放疗后一种复，发挥拮抗抗原受体信号的功能Ｈ１。

有效的疗法而被广泛应用于临床。但是，肿瘤细胞亦目前，ＰＤ．１的配体被证实有两个，分别是ＰＤ—Ｌ１

可通过多种途径逃避机体的免疫监控和杀伤，使肿瘤（又称Ｂ７．Ｈ１）和ＰＤ．Ｌ２（又称Ｂ７－ＤＣ）。人尸Ｄ．￡Ｊ基因

细胞增殖得不到有效控制，导致肿瘤的进一步生长。定位于染色体９ｐ２４，其开放阅读框编码一个含有２９０究其原因，肿瘤细胞可以表达和分泌的一些膜分子和个氨基酸的Ｉ型跨膜蛋白，由胞外区ＩｇＶ、Ｉｇｃ结构域、可溶性细胞因子形成肿瘤细胞生长的微环境，干扰和疏水性跨膜结构域、３０个氨基酸片段且带电荷的胞内阻止机体免疫系统对肿瘤细胞增殖的监控。众所周区组成。人Ｐ口．￡Ｊ的胞外段与Ｂ７．１，Ｂ７－２具有较高的知，Ｔ细胞活化需要双重信号的协同作用，分别是抗原同源性，分别达２０％和１５％，且该肽段含有４个明显提呈信号和协同刺激信号。协同刺激分子（ｃｏｓ“ｍｕｌａ—

的半胱氨残基，便于其胞外段的重链和轻链形成二硫

ｔｏｒｙ

ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）通过为淋巴细胞提供正性或负性的调

键结构…。人ＰＤ—Ｌ１ｍＲＮＡ主要为４．２ｋｂ，此外还有

控信号参与机体免疫应答。ＰＤ－１／ＰＤ．Ｌｌ作为Ｂ７／１．８ｋｂ、３．７ｋｂ和７．２

ｋｂ等３种转录形式，但它们的编

ＣＤ２８协同刺激分子超家族的重要成员，已被证实通过码产物基本相同。肋．￡』ｍＲＮＡ主要表达于胎盘（特

抑制Ｔ细胞的活化和增殖来负调控免疫应答，并在肿别是合体滋养层和外绒毛状的细胞滋养层）、心脏（鼠

瘤细胞免疫逃逸机制中发挥重要作用¨圳。本文就这中表达较低）、肝脏、肺、肾、骨骼肌等非淋巴组织和少

方面的研究进展作一综述。

数造血组织（一些骨髓造血细胞以及白血病细胞系），但在淋巴结和脾脏等淋巴组织的表达量甚微。ＰＤ．Ｌｌ１

ＰＤ－１／ＰＤ・Ｌｌ的定位、结构和表达

蛋白广泛表达于抗原提呈细胞（ＡＰＣｓ）、活化Ｔ、Ｂ细ＰＤ一１（ｐｍｇｒａ咖ｅｄ

ｄｅａｔｈ一１）最初是在凋亡的Ｔ细

胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮胞杂交瘤中利用削减杂交的方法得到的，由于其和细细胞。在许多人类肿瘤组织中均可检测到ＰＤ．Ｌｌ蛋白胞凋亡相关而被命名为程序性死亡・ｌ受体。人ＰＤ—Ｊ

的表达，且许多癌组织较正常组织中的ＰＤ－Ｌｌ表达水

基因定位于染色体２ｑ３７．３，和ＣⅢ４基因具有２３％

的同源性，其开放阅读框编码一个相对分子质量为

【基金项目］

国家自然科学基金重点资助项目（Ｎｏ．３０３３０５４０），江苏

省高校自然科学基础研究资助项目（Ｎｏ．０６ｌ（ＪＢ３ｌ００９３）。ｓｕｒｐＰｏｒｔｅｄ

５５

０００的免疫球蛋白超家族Ｉ型跨膜糖蛋白。其胞外

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区包含一个ＩｇＶ样结构域，有４个重要的Ｎ连接糖基Ｎ８ｔｕｒ日ｌｓｃｉｅｎｃｅＦ０ｕｎｄａｔｊｏｎ

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Ｈｉ曲ｅｒＥｄｕｃ撕帅ｈｌ出ｍｔＬｍＢ０ｆＪｉ蛐蜊Ｉ

化位点，并被重度糖基化，该结构可能在与配体的结合Ｐｒｏｖｊｎｃｅ（Ｎｏ．０６ｌ呻３Ｉ００９３）

中发挥重要作用。其胞内段含有一个免疫受体酪氨酸

［作者简介】

陈陆俊（１９８１．）．男．江苏省常州市人，硕士，见习研究

依赖抑制基序（ｉ姗ｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｍｓｉｎｅ－ｂａｓｅｄ

ｉｎｈｉｂｉｔｏＤｒ

员，主要从事肿瘤免疫学方面的研究

啪ｔｉｆ，ｍＭ），正是此基序使得胞质段的磷酸化得到恢

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・２９０・

中国肿瘤生物治疗杂志

Ｖ０１．１５

平明显上调‘４。。

２

ＰＤ・１／ＰＤ－Ｌ１在淋巴细胞免疫应答中的作用Ｄｏｎｇ等…发现低剂量激发型ＣＤ３单抗与ＰＤ—Ｌ１

Ｉｇ联合应用可有效刺激Ｔ细胞的增殖，促进ＩＬ—１０的分泌，且这种正性刺激作用呈明显的ＩＬ．２剂量依赖效应。但也有研究”４表明，ＰＤ－ｌ／ＰＤ—Ｌｌ信号可抑制ＣＤ４＋Ｔ细胞和ｃＤ８＋Ｔ细胞的增殖和活化，使细胞周期滞留在Ｃ。／Ｇ．期，同时降低ＩＬ－２、ＩＦＮ－１和ＩＬ－１０的表达和分泌。在这一过程中，ＴｃＲ和ＣＤ２８信号的相对强度决定了Ｔ细胞活化程度。在适量ＴＣＲ信号存在的情况下，ＰＤ．Ｌｌ对Ｔ细胞增殖的抑制作用明显，而在适量ＴｃＲ信号存在且无ｃＤ２８协同刺激信号存在时，才促进Ｔ细胞增殖。相比较而言，在ＰＤ．１／ＰＤ—Ｕ信号缺陷的情况下，Ｔ细胞活化所需ＴＣＲ信号的阈值相应降低。

ＰＤ—ｌ在低度激活的Ｂ细胞上的表达可抑制其进一步活化，这部分Ｂ细胞遇到组织细胞表面的自身抗原时，被再度激活。组织细胞表面的ＰＤ－Ｌ１与Ｂ细胞表达的ＰＤ．１相互作用可抑制自身反应性Ｂ细胞的激活，从而阻止这类Ｂ细胞分化为产生抗自身抗体的浆细胞。其具体机制为：ＰＤ－ｌ／ＰＤ．Ｌ１信号协同ＢｃＲ抑制Ｃａ２＋内流及下游信号激活分子如ｓｙｋ、磷脂酰肌醇一３激酶、磷脂酶－３和ｖａｖ的酪氨酸残基的磷酸化，这种抑制效应是ＰＤ．１的Ｃ端酪氨酸残基与ＳＨＰ．２酪氨酸磷酸酶结合的结果，而非胞质区Ｎ端ｌ，ｒＩＭ基序内的酪氨酸残基参与所致【３ｏ。因此ＰＤ．１／ＰＤ．Ｌｌ信号途径可以通过反应的启动和效应阶段两个层次来负调控Ｂ细胞免疫应答的强度和持续时间。

Ｔ、Ｂ细胞在抗原提供的第一信号及协同刺激分子提供的第二信号的共同作用下，有效活化，并分化为效应Ｔ细胞及记忆性细胞，发挥免疫防御功能。而这一过程又引起一系列协同刺激分子的上调或下调表达，以维持淋巴细胞处于持续的激活状态而又防止其过度活化的动态平衡。活化的Ｔ、Ｂ效应细胞可归巢到组织中的炎症部位，由于吞噬抗原的不成熟ＤＣ在炎症介质如ＩＦＮ．１、ＴＮＦ－ａ的刺激下可迅速上调ＰＤ．Ｌ１的表达…，因而推测在此部位不成熟的ＤＣ可通过ＰＤ－１／ＰＤ—Ｌｌ信号的介导而调节效应Ｔ细胞的功能、限制免疫应答无限放大及自身组织的过度损伤。有研究∞，显示，ＩＦＮ一＾ｙ可显著上调单核细胞ＰＤ—Ｌｌ的表达，因此，ＰＤ—Ｌｌ可能在，Ｉ＇Ｉｌｌ细胞介导的炎症反应中被诱导表达，并负反馈抑制ｒＩ’ｈｌ细胞的效应功能。Ｔ、Ｂ细胞在初次免疫应答后，部分激活的ＣＤ８＋自身反应性Ｔ细胞

可能归巢到组织中，组织细胞表面的ＭＨＣＩ类分子及

自身抗原可为这类Ｔ细胞提供激活信号，而表达在活化ＣＤ８＋Ｔ细胞表面的ＰＤ．１分子可通过与组织细胞表

万　

方数据面高表达的ＰＤ－Ｌｌ相互作用而抑制自身反应性ｃＤ８＋Ｔ细胞的激活，并诱导其进入凋亡…。由此可见，ＰＤ．１／ＰＤ—Ｌ１信号通路对Ｔ、Ｂ细胞免疫应答的调控具有重要作用。

３

ＰＤ－１／ＰＤ・Ｌ１在肿瘤免疫逃逸效应中的作用

ＰＤ．Ｌ１在肿瘤组织中的大量表达提示ＰＤ．１／ＰＤ—Ｌ１

信号通路在肿瘤免疫应答中发挥重要作用。许多肿瘤细胞株表面可表达ＰＤ．Ｌｌ或在ＩＦＮ一１诱导作用下高表达ＰＤ－Ｌ１，它与其受体ＰＤ一１相互作用，导致肿瘤抗原特异性Ｔ细胞凋亡，使肿瘤细胞逃脱机体免疫监控。体外实验表明，转染ＰＤ－Ｌ１的人黑素瘤细胞株６２４ｍｅｌ（天然不表达ＰＤ．Ｌ１分子）可诱导ｃＤ８＋ｃＴＬ的凋亡。正常情况下，ＣＤ８＋ＣＴＬ通过识别６２４ｍｅｌ的ＨＬＡ－Ａ２中ｇｐｌｏｏ抗原表位对６２４ｍｅｌ进行杀伤，但转染ＰＤ－Ｌ１的６２４ｍｅｌ对ｃＤ８＋ＣＴＬ的识别和杀伤有明显抵制作用，同时未经转染ＰＤ．Ｌ１的６２４ｍｅｌ均受到ｃＤ８＋ＣＴＬ的杀伤作用”Ｊ。体内实验表明，分别将空载的Ｐ８１５肿瘤细胞和转染ＰＤ－Ｌ１的Ｐ８１５肿瘤细胞植入免疫缺陷型ＲＡＧ－２。小鼠体内，随即注射激活的２ＣＴ细胞，结果发现空载Ｐ８１５肿瘤细胞的ＲＡＣ－２“小鼠体内２ＣＴ细胞显著增加，但植入转染ＰＤ－Ｌ１的Ｐ８１５肿瘤细胞的ＲＡＧ．２。小鼠体内２ＣＴ细胞并未增加，而是出现了２ＣＴ细胞的凋亡旧１。通过转基因方式使ＰＤ．Ｌｌ。Ｐ８１５肿瘤细胞表达ＰＤ．Ｌ１，可使Ｐ８１５对特异性Ｔ细胞抗原受体介导的、通过细胞毒性Ｔ细胞产生的溶胞作用易感性降低，同时这种Ｐ８１５在宿主体内的肿瘤诱发能力和侵袭能力明显增强。但是，通过ＰＤ－Ｌ１单抗进行阻断均可逆转上述结果¨１。内源性的ＰＤ－Ｌｌ同样可以有效抑制Ｔ细胞的活化及其功能的发挥，同时下调细胞因子的表达和分泌。因此，阻断ＰＤ—ｌ／ＰＤ．Ｌｌ的信号途径已经成为抗肿瘤免疫的一个重要手段，它可通过激活Ｔ细胞来起到连接主动免疫和被动免疫的桥梁作

用‘８｜。

４

ＰＤ－Ｌ１在肿瘤组织中的表达及其临床意义

ＰＤ－Ｌ１广泛表达在造血系统和非造血系统肿瘤细

胞表面。到目前为止，应用免疫组织化学方法，已先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到ＰＤ．Ｌ１蛋白的表达，且ＰＤ．Ｌｌ的表达水平和患者的临床病理特征及预后紧密相关。

Ｇｈｅｂｅｈ等【９１发现，ＰＤ．Ｌｌ在乳腺癌肿瘤细胞中的表达水平和肿瘤的组织学分型、雌激素受体及孕酮受体表达水平显著相关。同时，ＰＤ．Ｌ１在肿瘤浸润淋巴细胞（ｔＩｌｍｏｒ

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ｌ珊ｐｈｏｃ”ｅｓ，１１ｋ）中亦有表

Ｎｏ．３

陈陆俊，等．ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用

．２９１．

达，且表达水平和肿瘤大小、组织学分型以及淋巴浸润程度显著相关。通过石蜡切片免疫组化双标记法，发现乳腺癌肿瘤细胞中ＰＤ—Ｌ１和Ｋｉ石７的表达水平显著正相关，提示ＰＤ．Ｌｌ参与的肿瘤免疫应答过程对肿瘤细胞的分化具有重要影响‘１…。通过冰冻切片免疫组化双标记法，Ｇｈｅｂｅ¨¨等进一步证实，乳腺癌组织中ＰＤ－Ｌ１＋Ｔ细胞和Ｆｏｘｐ３ｒ１１ｒｅｇ在数量上呈显著正相关，并且Ｆｏｘｐ３Ｔｒｅｇ、ＰＤ．Ｌｌ＋Ｔ细胞及ＰＤ－ｌ＋Ｔ细胞在乳腺癌中的浸润程度同时与患者肿瘤的组织学分型、孕酮受体表达水平显著相关，这一结果提示诸多负性调控的１＇ＩＬｓ在肿瘤中的浸润，在相当程度上弱化了肿瘤细胞的免疫原性，因此，ＰＤ—ｌ／ＰＤ—Ｌ１信号可作为乳腺癌免疫治疗的潜在分子靶标。Ｈ帅ａｎｉｓｈｉ等¨２１在卵巢癌中发现肿瘤细胞ＰＤ—Ｌｌ的表达水平和ＣＤ８＋Ｔ的浸润程度负相关，且ＰＤ—Ｌ１表达水平和患者预后负相关，

而ＣＤ８＋Ｔ的浸润程度和患者预后正相关。Ｋｏｎｉｓｈｉ

等¨纠检测到ＰＤ．Ｌ１在非小细胞肺癌中高表达。虽然ＰＤ．Ｌｌ在非小细胞肺癌中的表达和患者临床病理特征及预后无相关性，但是他们发现在ＰＤ－Ｌｌ表达阳性的肿瘤组织中，７ｎＬｓ数量显著少于ＰＤ—Ｌｌ表达阴性的肿瘤组织，提示肿瘤细胞通过表达ＰＤ—Ｌｌ，阻碍淋巴细胞在肿瘤部位的浸润，或是诱导浸润的淋巴细胞凋亡。肾癌组织中肿瘤细胞不表达ＰＤ－１，但ＴＩＬｓ高表达ＰＤ．１，且肿瘤细胞ＰＤ－Ｌｌ蛋白的表达水平及ＰＤ－１＋

’ｎＬｓ的浸润程度均和患者预后负相关¨４４“。ＰＤ—Ｌｌ在

胰腺癌中的表达和肿瘤细胞分化程度、肿瘤分期相关，并且肿瘤组织中ＰＤ－Ｌｌ、ＩＬ－１０在蛋白和ｍＲＮＡ两个表达水平上均显著正相关¨引。本课题组孙静等…。报道，ＰＤ．Ｌｌ在胃癌中的表达和肿瘤大小、浸润深度及淋巴结转移相关，同时ＰＤ－Ｌｌ的表达水平是评价患者预后的重要指标，＜２年存活期的患者其ＰＤ－Ｌｌ表达的阳性率显著高于＞５年存活期的患者。

５

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１在肿瘤免疫治疗中的作用

在抗肿瘤免疫中，通常遵循肿瘤特异性Ｔ细胞活

化、Ｔ细胞增殖、肿瘤浸润和Ｔ细胞记忆应答加强的步骤。研究表明，肿瘤细胞以及肿瘤微环境中的ＡＰＣｓ表达的ＰＤ．Ｌ１均可经ＰＤ－１／ＰＤ—Ｌ１信号通路抑制肿瘤抗原特异性Ｔ细胞的活化，下调Ｔ细胞介导的肿瘤免疫应答。因此，干预ＰＤ－１／ＰＤ．Ｌｌ信号有望成为肿瘤免疫治疗的新策略。应用抗ＰＤ—Ｌｌ单抗治疗荷瘤小鼠模型，能明显抑制局部肿瘤生长，并表现出良好的完全缓解率¨８】。应用活化的ＣＴＬ联合抗ＰＤ－Ｌｌ单抗治疗荷瘤小鼠模型，相比较于单纯的ＣＴＬ治疗，能有效提高荷瘤小鼠的远期存活率¨９｜。小鼠体内实验亦表明，阻断ＰＤ．１／ＰＤ．Ｌ１信号可以促进肿瘤抗原特异性Ｔ细胞的

万　

方数据增殖，发挥杀伤肿瘤细胞的作用，从而有效提高植入体内的Ｔ细胞存活率，增强免疫治疗效果。

肿瘤免疫治疗的ｌ临床效果与肿瘤组织中的ＣＤ８＋Ｔ细胞浸润以及ＩＦＮ．１的分泌是紧密相关的。体外实验证实，通过阻断肿瘤细胞上相关的ＰＤ—Ｌｌ信号可上调浸润ＣＤ８＋Ｔ细胞ＩＦＮ－．ｙ的分泌，提示ＰＤ－ｌ／ＰＤ—Ｌ１信号通路的阻断在以诱导Ｉ型免疫应答为目的的肿瘤免疫应答中发挥了重要作用哺。。接种肿瘤疫苗的肿瘤免疫治疗方案亦是通过增强肿瘤抗原提呈作用和Ｔ细胞活性达到抗肿瘤的目的。针对ＰＤ－１／ＰＤ—Ｌｌ信号通路的负调控作用，选择抗ＰＤ—Ｌ１单抗配合肿瘤疫苗进行肿瘤免疫治疗可有效加强肿瘤疫苗的免疫激活作

用，减弱肿瘤微环境对疗效的影响。

在肿瘤免疫应答中，肿瘤抗原特异性Ｔ细胞的诱导凋亡和无反应性是肿瘤细胞免疫逃逸中的主要机制，而ＰＤ．１／ＰＤ－Ｌ１信号正是许多肿瘤细胞实现免疫逃逸的重要途径【２＇圳。在采用移植Ｔ细胞或接种肿瘤疫苗的肿瘤免疫治疗方案中，同时进行干预ＡＰｃｓ或肿瘤细胞与Ｔ细胞间的ＰＤ－１／ＰＤ—Ｌｌ信号通路，有可能进一步加强抗肿瘤效应。在未来，将这些新的思路运用到临床的肿瘤免疫治疗当具有重要的价值。［参考文献】

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（下转第２９５页）

Ｎｏ．３

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万方数据　

PD-1/PD-L1信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用

作者：作者单位：

陈陆俊， 孙静， 张学光， CHENG Lu-jun， SUN Jing， ZHANG Xue-guang

陈陆俊,CHENG Lu-jun(苏州大学,附属第三医院,综合实验室,江苏,常州,213003;苏州大学,医学生物技术研究所,江苏,苏州,215007)， 孙静,张学光,SUN Jing,ZHANG Xue-guang(苏州大学,医学生物技术研究所,江苏,苏州,215007)中国肿瘤生物治疗杂志

CHINESE JOURNAL OF CANCER BIOTHERAPY2008,15(3)10次

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引用本文格式：陈陆俊. 孙静. 张学光. CHENG Lu-jun. SUN Jing. ZHANG Xue-guang PD-1/PD-L1信号途径在肿瘤免疫逃逸机制中的作用[期刊论文]-中国肿瘤生物治疗杂志 2008(3)