分析方法确认内容介绍_许明哲

35（1）药物分析杂志Chin J Pharm Anal 2015，—183—

分析方法确认内容介绍

许明哲，黄宝斌，杨青云，田学波，白东亭，王佑春

（中国食品药品检定研究院，北京100050）

摘要：方法确认是药品检验机构在采用药典方法或者法定方法进行检验时必不可少的一个环节。通过合适的方法确认，证明检验人员有能力操作药典方法或法定方法以及证明方法对品种的适用性。目前国内各药品检验所对方法确认的理解不同，做法也不一致。本文根据我国药品检验实际工作内容，结合国际最新指导原则，阐述了药品检验方法确认的概念，给出了药检工作中最常使用的三类检测方法确认需要进行的具体内容，为日常检验工作提供指导。关键词：药品检验所；分析方法确认；分析方法验证；药典分析方法；指导原则中图分类号：Ｒ917

文献标识码：A

文章编号：0254－1793（2015）01－0183－07

*

Analytical method verification in China OMCLs

XU Ming －zhe ，HUANG Bao －bin ，YANG Qing －yun ，TIAN Xue －bo ，BAI Dong －ting ，WANG You －chun *

（National Institutes for Food and Drug Control ，Beijing 100050，China ）

Abstract ：Analytical method verification is an essential procedure when we employ the compendial or standard method for the quality control of medicines．By performing analytical method verification ，the suitability of compen-dail methods is demonstrated and meanwhile the capability of analysts to successful operate the method is assured．Currently there exists various misunderstandings regarding analytical method verification among China Official Medi-cine Control Laboratories （OMCLs ）．This paper elaborates the concept of analytical method verification based on the and more importantly ，defines the activities that are re-guidelines available and the daily work of China OMCLs ，

eventually quired to fulfill method verification for the three most commonly used categories of chemical test methods ，to provide a practical guidance for medicine quality control work in China OMCLs．

Keywords ：OMCLs ；analytical method verification ；analytical method validation ；compendial method ；guideline 目前国内外关于药品分析方法确认的相关指导

原则和技术文件很少，导致在日常检验工作中，经常方法转移、方法验证这3个概念相混将方法确认、

淆。尤其是方法确认，大家的理解程度参差不齐，做法各异。我国药品检验检测机构在接受国际认证和

方法确认国内实验室认证认可机构的评审检查时，是重点要求和检查的内容。由于实验室认证认可机构检查时采用的规范性文件中关于方法确认的内容

［1－3］

，非常简单和笼统导致药品检验实验室不知在何种情况下需要进行方法确认，以及方法确认需要

具体做哪些工作。本文对国内外有关方法确认的技指导原则和文献进行了梳理、比对和研术性文件、

［4－14］

，究在此基础上，结合我国药品检验实验室的

*

通信作者第一作者

Tel ：（010）67095921；E －mail ：wangyc@nifdc．org．cn Tel ：（010）67095918；E －mail ：xumzhe@nifdc．org．cn

实际工作，对方法确认概念进行了解析，提出了药品

检验方法确认时具体要做的内容，供实验室药品质量控制人员和广大药品检验工作者参考。

1分析方法确认相关的指导原则和技术文件比对研究

目前国内外和分析方法学有关的指导原则和技

［15－21］

，很少有术文件大都阐述分析方法验证的内容专门阐述分析方法确认的文件

［5－7］

。

按照适用对象，和分析方法学有关的指导原则和技术文件可以分为通用检测实验室文件和药品检

验实验室文件。1. 1

通用检测实验室方法学指导原则

目前关于

通用检测实验室方法学最重要的一个技术文件就是

国际标准组织（International Standard Organization ，

ISO ）于2005年5月15日颁布的第二版ISO 17025：2005（检测和校准实验室能力通用要求）［4］。很多地区和国家的计量管理部门或者实验室认证认可部门在ISO 17025：2005的基础上起草了本地区和国内容原则上都与家的检测和校准实验室认可准则，

ISO 17025：2005的内容一致［15－20］。中国国家实验室认可委员会（China National Accreditation Service for Conformity Assessment ，CNAS ）基本上照搬了ISO 17025：2005的全部内容，于2005年12月和2012年6月分别颁布了《检测和校准实验室能力认可准则

［2］

（ISO 17025：2005》和《检测和校准实验室能力认

［3］可准则在化学检测领域的应用说明》。

ISO 17025：2005在关于分析方法学的内容，

‘5. 4. 5’（方法学验证，validation of method ）部分，

协会、国家药品监管机构和各国药典都在ISO

17025：2005的基础上，发布了专门有关药品的分析方法学验证、转移和确认的技术文件。其中比较重

“人用药品注册技术要求国际协调会”（Inter-要的有

national Conference on Harmonization of Technical Ｒe-quirements for Ｒegistrationof Pharmaceuticals for Hu-man Use ，ICH ）发布的Q3A “方法学术语”“分和Q2B

［18］

析方法学验证”，以及世界卫生组织（World Health Organization ，WHO ）的药品质量控制实验室良好操作规范（WHO Good Practice for Quality Con-GPCL ）［1］中收载的“方法学验证”。trol Laboratories ，

在ICH 发布Q2B 后，美国食品药品监督管理局（U．

FDA ）和欧洲药品监S．Food and Drug Administration ，

EMEA ）以及督管理局（European Medicines Agency ，

其他一些国家的药品监管机构根据ICH 的文件内容，相继颁布了各自的药品分析方法学验证的指导

［15－17］

。各原则，内容基本上跟ICH 保持协调一致国药典附录中也都收载了方法学验证的相关内

［19－21］

，容内容也是和ICH 以及本国药品监管机构发布的指导原则基本保持一致。ICH 成立的初衷是美国、欧盟和日本三方的药品监管机构和药品生产企业为了协调统一对药品注册的技术要求，通过协商对话使三方对药品注册的技术要求取得共识，制定出质量、安全性和有效性共同技术文件，在三方的药品审批中应用。由于ICH 本身的特点，因此ICH 颁布的指导原则更多的是从药品生产企业以及注册的角度出发，这就导致了ICH 关于分析方法学的内容中只有方法学验证，没

这也是ICH 指导原则的一个最有方法确认的内容，

大的局限性，这也导致了各国药品监管机构和药典发布收载的指导原则和附录中也没有涉及到方法确

认的内容。

最早意识到ICH 指导原则局限性并发布相应技术文件来专门阐述方法确认的是欧洲药品质量控制实验室联盟（European Official Medicine Control Laboratories Network ，OMCL ）。他们在2005年发布

［5］

的质量保证技术文件“分析方法验证”中指出：ICH 分析方法验证的指导原则主要针对制药企业，要求制药企业在制定药品分析方法时需要验证有关参数，用于向药品监管机构证明该方法可行，产品质量可控。而欧洲各国的官方药品质量控制实验室从事的日常工作主要是根据药典方法或者标准方法来进行药品检测分析，药典方法或标准方法都是经过验证的方法，药品检验实验室在操作时，没有必要对

‘5. 4. 5. 2’：“实验室应对非标准方法、中阐述如下

实验室建立的方法、超出其预定范围使用的标准方扩充和修改过的标准方法进行验证，以证实该方法、

法适用于预期的用途。验证应尽可能全面，以满足。根据上述内容可以看预定用途或应用领域的需要”ISO 17025：2005的‘5. 4. 5. 2’出，只是在很宏观的层面上阐述了方法学验证的目的和总体要求，没有提到方法确认。真正涉及方法学确认的内容只体现在‘5. 4. 2’……在进行检测或校准之中的一小段描述：“前，实验室应确认能够正确操作这些标准方法。如果

［7］。。标准方法发生了变化，应重新进行确认”

CNAS 颁布的《检测和校准实验室能力认可准则（ISO 17025：2005》和《检测和校准实验室能力认中关于方法学可准则在化学检测领域的应用说明》

的内容只是对ISO 17025：2005的‘5. 4. 5’和

‘5. 4. 2’部分进行了翻译，内容和ISO 17025：2005完“validation ”全一致。值得注意的是，译者将翻译成了“确认”，，5. 4. 2’而不是本文中用的“验证”将‘中的“confirm /confirmation”，翻译成了“证实”由于源文件中同一含义的词汇在中文译本用词不统一和前后用

“方法验证”词不一致，也是造成国内药品检验系统对“方法确认”和概念混乱的一个重要因素。下文中进

一步阐述这2个术语的翻译和解释。1. 2

药品检验实验室方法学的指导原则和技术文件由于ISO 17025：2005中关于方法学的内容是

对所有检测和校准实验室的通用能力要求，涉及各行各业的检验检测领域，内容比较宽泛，概括性很高，基本不涉及具体细节。为了建立专门的药品检验方法学技术性文件和指导原则，有关的国际组织/

方法再次进行验证。但是药品检验实验室需要证明药典方法或标准方法对本次检验所测品种的适用

性，即要进行方法确认。方法确认的具体内容和方法的检验类型有关，不同的检验类型（鉴别、杂质分析、含量测定等），方法确认的内容不同。OMCL 的这个技术文件中较为详细的列出了不同检验类型以及方法确认需要进行的内容。值得注意的是，该文，件中把方法确认叫做“method transfer check ”注意不要把这个词与人们常说的方法转移（method trans-fer ）弄混淆。文件里也进一步说明，这里的“method

，transfer check ”等同于“verification of suitability ”即方法（适用性）确认，同时也声明本文件的内容也适

用于生物检测方法。

第1次完整提出方法确认（method verification ）

USP ）。这一概念的是美国药典（U．S．Pharmacopoeia ，

［6］

USP 32版附录〈1226〉中收载了一个新的指导原“药典分析方法确认”（verification of compendial 则

浓度在最低定量限浓度附近的测定（限度检查）；④被

测物在高浓度水平的测定；⑤被测物在特定高浓度附近的测定（通常也叫限度检查），但这个特定浓度要远远高于定量限浓度；⑥定性分析。AOAC 的这个指导原则相当于ISO 17025中对方法确认要求的一个实施

在具体工作中具有很强的指导意义。细则，2

method validation 和method verification 的翻译问题

通过以上阐述，可以看出国际上关于方法学验证和方法学确认这2个词有非常清楚的使用范围，即方法验证（method validation ）是对方法学参数进行全面验证，以证明方法适用于拟定检验用途，而方法确认（method verification ）是根据方法的复杂性和

对药典方法或法定方法中关键的方法学参数特点，

进行有选择性的考察，以证明方法对所测样品的适用性，也证明方法操作人员有能力成功地操作药典verifi-方法或法定方法。根据国外指导原则的解释，cation 在相当程度上等同于confirmation ［4］。国内对分析方法学指导原则的翻译文本中，基

1个是实验室认证认可系本上可以分为2个系统，

统（包括国标）的翻译，另1个是药品监管和药品检

验系统的翻译（包括中国药典，药品生产质量管理规范和中国药检体系的技术文件）。

实验室认证认可系统翻译的文本中，将“method validation ”，翻译为“方法确认”而将“method verifi-cation ”“方法验证”，翻译为这其中代表性的文件有《检测和校准实验室能力认可准则》、《检测和校准实验室能力认可准则在化学检测领域的应用说明》《GB /T19000－2000质量管理体系－基础和术和

语》等文件。

而药品监管和药品检验系统的翻译正好相反，

“method validation ”“方法验证”，通常将翻译为而将“method verification ”，翻译为“方法确认”这其中代表性的指导文件和国家标准有《药品注册的国际技、术要求》中国药典和《药品生产质量管理规范

［18－19］

（2010年修订）》。等文件［24］

method ），对方法确认的概念、什么时候需要进行方

法确认进行了详细阐述，至于方法确认需要有哪些USP 没有详细说明，只是给出了以下指导具体内容，

意见：1）通过系统适用性试验证明实验室的操作能力和检验系统的适用性；2）判断方法的复杂程度；3）确定方法操作的关键步骤和影响检验结果的关键方法学参数；4）根据方法的复杂程度，选择最为关键的几个方法学参数进行考察。

从USP 的阐述可以看出，系统适用性试验是一个重要的方法学确认内容，通过系统适用性试验来证明实验室的操作能力和检验系统的适用性。但是

完整的方方法确认仅仅做系统适用性试验还不够，法确认是实验人员根据方法的复杂程度，样品的特

性以及试验人员对该方法操作的熟练程度，除了系统适用性试验外，还要选择几个认为对试验结果最容易产生影响的方法学参数进行验证。

美国分析化学家协会（Association of Official Analytical Chemists ，AOAC ）在2007年发布了1个指导原则《如何达到ISO 17025对方法确认的要

［7］求》，这是目前为止最为详细的给出方法确认需要进行的内容的指导性文件。该指导原则专门针对

方法验证和方法确认相关的术语和文件的源语言都是英文，在翻译过程中，由于译者的工作背景不同，专业术语用词的习惯不同，造成不同翻译用词是可以理解的。对此，国内还有人专门撰写文章讨论

［25］这2个词的翻译问题，结果也没有形成统一认识。validation 和verification 这2个词中文翻译成什

ISO 17025中‘5. 4. 2’中关于方法确认的描述，把化学检验方法按照检验目的和被测物在样品中的含量高低分为六类，详细阐述了每类检验方法需要验证的内容和程度，同时还专门阐述了微生物检验方法确认需要进行的内容。这六类检测方法包括：①鉴别检查；②被测物在低浓度水平下的定量测定；③被测物

么都无所谓，关键是要了解他们的具体含义，了解翻译词汇所对应的源语言词汇以及用词的上下语境，

这样才能够准确把握语言所传递的信息和含义，才

能够对我们的实际工作发挥指导作用。

根据对国内外文件的理解和把握，并为了保持与国内药品监督和检验系统的文件的一致性，“method validation ”“method verification ”和分别译为“方法验证”“方法确认”和比较合适。3方法确认概念解析

ISO 17025、关于方法确认，目前，世界卫生组织、

美国FDA 以及USP 发布的指导原则有一点非常一致，只要说到方法确认，一定是对药典分析方法或者

WHO 和美法定分析方法进行确认。对于具体含义，

国的定义在侧重点方面各有不同。WHO 在GPCL

中明确指出：方法确认是证明1个药典方法或者经WHO 的定义过验证的方法适用于本次检验的过程，

侧重于强调证明药典分析方法对被测样品的适用

性。ISO 17025、美国FDA 和USP 对方法确认的定义基本上可以总结为：检验实验室和方法使用者应该证明其对药典方法有充分的了解并且有能力重现

ISO 17025、药典方法，可见，美国FDA 和USP 对方法确认的定义侧重于强调检验实验室和检验人员操

USP 作药典方法的能力。如果将WHO 和美国PDA 、的定义结合起来，就是相对比较完整的方法学确认

即：方法确认的目的是证明药典分析方法或的定义，

法定分析方法适用于被测样品，被测样品的质量可

控，方法可行；同时还证明方法使用人员有能力成功地操作药典分析方法或者法定分析方法。

通过以上概念解析可以看出，方法确认的核心有3点，第一：方法确认的对象是药典分析方法

表1

Tab．1

是否进行方法确认（verification ）

不需要（如果实验室样品与药典方法样品相同，并且检验仪器之间的差别不会对方法专属性产生影响）（No －if the lab's samples are identical to those in the compendial meth-od and if any differences in instrumentation do not impact specificity ）

或者法定分析方法；第二：证明药典分析方法或法

定分析方法适用于被测样品；第三：证明方法使用人员有能力成功地操作药典分析方法或者法定分析方法。

药品检验实验室在采用药典分析方法或者法定

没有必要再对方法进行验证，分析方法进行检验时，

但是需要进行方法确认，以证明检验实验室能够正

确地操作药典方法。具体确认需要进行哪些内容，应根据方法的复杂程度、检验目的和检验人员对方法操作的熟练程度和工作经验来决定。4

方法确认具体内容和步骤一般来说，如果没有特别说明不适用测定某个

药典中所收载的基本检验方法不要求进行方样品，

炽灼残法确认。这些基本检验方法包括：干燥失重、渣、重金属、热分析法等，各种湿法化学分析（比如酸

值测定），用简单的仪器进行的检验（如pH 测定）等。、AOAC 的在参考OMCL 的《分析方法验证》《如何达到ISO 17025对方法确认的要求》以及USP 〈1226〉附录的基础上，结合我国药品检验实际工作

把常规药品检验方法按照被测化合物的浓度内容，

高低分为三类，列出了方法学确认需要进行的具体内容，以期为广大药品监管和检验工作者提供一个具体的参考。4. 1鉴别检查

鉴别检查是药典分析方法中最常

见的一个检验项目。由于鉴别检查的目的是为了判断被检测物是否是目标检测物，因此，对于鉴别检查来说最重要的一个方法学参数就是专属性。专属性方法确认的具体内容见表1。

专属性检查

Confirmation of specificity

方法确认内容（verification activities ）

进行方法确认的理由（reason for verification ）

如果方法的专属性是基于化学反应，并且实验室样品与药典方法样品具有相同的基那么专属性就不会受到影响（if the sam-质，

ples have the same matrix ，the specificity which is based on chemical reactions ，will not be impacted ）

无（not applicable ）

需要（如果实验室样品与药典药品不同）（Yes －if the lab's samples differ from those in the compendial method ）

需要（如果检验仪器之间的差别会对专属性产生影响）（Yes －if differences between in-struments could affect specificity ）

与方法验证中对专属性验证的要求相同（same as those required for validation ）

需要对分析仪器之间的不同之处进行验证（the activities need only deal with the u-nique aspect's of the lab's instrumentation ）

仪器之间的不同会对方法的专属性产生影响（specificity can be impacted by differences in instrumentation ）

4. 2

被测物浓度在定量限附近的限度检查对于

药典方法中收载限度检查来说，有一部分限度检查

表2

Tab．2

方法学参数（parameters ）

是否进行方法确认（verification ）

各国药典附录中常见的一类就是残留溶剂检查法，

都收载有残留溶剂检测法。此类限度检查方法确认的具体内容见表2。

是被测物浓度在定量限附近的检测，此类检测最为

在定量限附近的限度检查

Analyte is present above or below LOQ

方法确认内容（verification activities ）

进行方法确认的理由（reason for verification ）

检测限（LOD ）需要（yes ）在检测限附近测定1份样品（run a sample close to LOD ）

检测限很容易受到样品基质和分析仪器的影响（LOD is very likely to be matrix and instru-ment specific ）

定量限（LDQ ）需要（yes ）在定量限附近测定1份样品（run a sample close to LOQ ）

定量限很容易受到样品基质和分析仪器的影响（LOQ is very likely to be matrix and instru-ment specific ）

专属性（specificity ）

不需要/需要（no /yes）

如果实验室样品与药典方法样品相同，并且检验仪器之间的差别不会对方法专属性产生影则不需要考察，否则就需要考察（no －if 响，

the lab's samples are identical to those in the compendial method and if any differences in in-strumentation do not impact specificity yes －oth-erwise ）

如果方法的专属性是基于化学反应，并且实验那室样品与药典方法样品具有相同的基质，么专属性就不会受到影响（if the samples have the same matrix ，the specificity which is will not be im-based on chemical reactions ，pacted ）

4. 3较高浓度的限度检查和含量测定药典中收

载品种的各论项下的有关物质检查很多都是被测物

2－乙基浓度较高的限度检查，另外还有水分测定、己酸测定等很多特定检测项目。由于被测物浓度相

表3

Tab．3

方法学参数（parameters ）

从方法学确认的角度来说，此类检验与含量对较高，

测定属于同一类别。较高浓度的限度检查和含量测定方法确认的内容见表3。

较高浓度的限度检查和含量测定

quantifying and analyte at high concentration and analyte above or below a specified ，high concentration

是否进行方法确认（verification ）

方法确认内容（verification activities ）

进行方法确认的理由（reason for verification ）

在比较窄的浓度范围内，方法的准确度和精密度差异不会很大，因此进行1个浓度的验证即可。否则，需要在高、中、低3个不同浓度水平验证（over a narrow concentration range ，the accuracy and precision should not vary ，therefore ，the demonstration at one concentration is sufficient．Over a wide concentration ，the ac-curacy and precision can vary ，thus they need to be verified at the different concentration levels ）

准确度（accuracy ）

需要（yes ）如果是较高浓度的限度检查或者是最高浓度与最低浓度之差小于1个数量级的含量测定，在1个浓度水平测试加样回收率，否则在高浓度，中等浓度和低浓度水平分别测试加样回收率（if the method is a limit test or if the concentration range for which the method is verified is narrow （＜1order of magnitude ），analyze one reference material spike at one concentration．Otherwise ，demonstrate accuracy at each concentration level （low middle and high lev-el ））

表3（续）

方法学参数（parameters ）

是否进行方法确认（verification ）

方法确认内容（verification activities ）

进行方法确认的理由（reason for verification ）

精密度（precision ）

需要（yes ）进行1次重复性考察。如果方法最高浓度和最低浓度的之差大于1个数量级，那么重复性验证就要中、低3个浓度水平（perform the repeat-包括高、

ability test once．If the method covers a concentration range ＞1order of magnitude ，then the repeatability middle and high concentra-test must include low ，tions ）

在比较窄的浓度范围内，方法的准确度和精密度差异不会很大，因此进行1个浓度的验证需要在高、中、低3个不同浓度即可。否则，

水平验证，同时还要进行中间精密度验证，以保证不同分析人员有能力正确的操作方the accu-法（over a narrow concentration range ，racy and precision should not vary ，therefore ，the demonstration at one concentration is sufficient．the accuracy and Over a wide concentration ，

precision can vary ，thus they need to be verified at the different concentration levels．Intermedi-between analyst ，is handled by ate precision ，

making sure the analysts are trained and can ad-equately perform the method ）

专属性（specificity ）

不需要/需要（no /yes）

如果实验室样品与药典方法样品相同，并且检验仪则不器之间的差别不会对方法专属性产生影响，否则就需要考察（no －if the lab's sam-需要考察，

ples are identical to those in the compendial method and if any differences in instrumentation do not im-pact specificity yes －otherwise ）

如果方法的专属性是基于化学反应，并且实验那室样品与药典方法样品具有相同的基质，么专属性就不会受到影响（if the samples have the same matrix ，the specificity which is will not be impact-based on chemical reactions ，ed ）

另外，除了上述阐述的每类方法确认的具体要要成功地进行方法确认，还要保证实验室具求之外，

有符合ISO 17025的质量管理体系，方法操作人员应该具备相应的知识、经验和培训以保证能够成功地操作检验方法。另外，方法确认应该有计划，确认过程要有记录，确认完成后要有完整的方法确认报告，这些都是用来证明实验室能够正确的操作检验方法的依据。

实验室和方法确认的有关文件应该包括：1）确认计划；2）被确认方法的详细描述；3）需要进行确认的方法学参数的详细描述；4）确认结果的判断标准；5）对偏差的合理解释。5

结语

方法确认是药品检验人员按照药典方法或标准方法进行药品质量控制的一个必要环节。本文在详细分析国外技术文件的基础上，结合我国药品检验工作的具体情况，详细阐述了方法确认的概念和方法确认的具体有关内容，为日常药品检验工作提供了指导和参考。

另外，在翻译和阅读国外技术文件时，不能仅仅

局限于专业术语的字面意思，而应结合上下文，体会

术语所表达和传递的信息和内涵，这样才能够做到消化和吸收，才能正确体会专业术语的充分的了解、

为今后工作提供指导和帮助。内在含义，

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（本文于2014年9月2日收到）