药物流行病学第三讲流行病学研究方法

药物流行病学 pharmacoepidemiology

第三讲 研究方法

流行病学研究方法分类

流 行 病 学 研 究 方 法

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横断碳研究

描述性 观察法 分析性

临床试验

监测

生态研究 病例对照 队列研究

实验法 数理法

人群现场实验

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描述性研究（Descriptive Study）

 生态学研究

ecological study  个案调查 case investigation  现况研究 cross—sectional study  筛检 screening

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生态学研究 (Ecological Study)

相关性研究（correlational study） 以人群组为基本单位收集和分析资料，从 而进行暴露与疾病关系的研究，即用代表人群 组特征的量度来描述某些因素，例如年龄、时 间、卫生服务的利用，或者食品、药物等与疾 病的关系。它描述疾病或健康状态在各人群中 所占的百分数，以及各项特征者在各人群中所 占的比例，并从这两类群体数据分析某疾病或 健康状态的分布与人群特征分布的关系，从而 探索病因线索。

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1958-1962年反应停销售量百分数与畸形新生儿

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

生态学研究的类型 1. 生态学比较研究（cological comparison study） 2. 生态学趋势研究（cological trend study） 研究步骤 确定研究人群 收集资料 分析资料 主要用途 提出与疾病的分布相关的病因假设 评价干预实验和现场实验的效果 在疾病监测中估计某病的趋势

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主要缺点

缺乏暴露与疾病联合分布的资料 不能控制可能的混杂因素 相关资料中的暴露水平是近似值或平均 水平， 由于暴露水平不是个体实际的值， 因此有时相关不能精确地解释暴露的改变量 与所致疾病的发生率与死亡率的改变量的关 系，甚至可能使两者之间的关系复杂化。

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生态谬误（Ecological fallacy），又称区 群谬误，层次谬误，是一种在分析统计资料时 常犯的错误。和以偏概全相反，区群谬误是一 种以全概偏，如果仅基于群体的统计数据就对 其下属的个体性质作出推论，容易引起生态谬 误。这谬误假设了群体中的所有个体都有群体 的性质.生态谬误经常出現在群体研究之中。

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个案调查和病例报告



个案调查（case investigation） 对个别发生的病例、病例的家庭及周围 环境进行的流行病学调查。 目的： 调查患者发病的来龙去脉，从而采取措 施，防止或减少类似的病人发生。 核实诊断并进行护理指导 掌握当地疫情， 为疾病监测提供资料

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 病例报告（case

report）

是临床上详细地介绍某种罕见病的单个病例或少数 病例的报告。以引起医学界对新出现的或不常见的疾病、 药物不良反应的注意，从而可能形成某种新的假设。 是临床医学和流行病学的重要联接点。

可疑药物

不良反应的自发报告

医生向当局或制药商的自发报告 目的：在药物上市的早期提供可能与药物有关的事 件的信号。

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优点：病例来源广、情况反映迅速，是发现早期严重医学 事件的最有效的途径。 用途：通过自发报告提供一个不完整的分子，再通过适当 地估计分母， 可得到药物不良反应发生率的粗略估计。 注意问题： 对报告病例应进行详细的随访、核实诊断，以防止错 误的结论。 同类药物中不同品种的可疑不良事件的报告率不宜互 相比较。 新药上市后的头二、三年，是脆弱期，报告的频率较 高，可能会导致有关当局据此采取行动，因此应注意安 排可疑病例的随访，以避免决策的影响。

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病例报告(case report)常是发现抗感染药物 临床应用中发生严重不良事件的第一线索，也 是医药界监测临床罕见不良事件可依靠的重要 手段。50年初，Rich首例报道氯霉素引起致 命性再生障碍性贫血，引起医学界的广泛重 视，继而以药物流行病学方法对其发生的频度 和可能的机制曾作过深入的研究，使之在临床 实践中限定了应用范围。90年代初，替马沙 星也是通过可疑药物不良反应的自发报告，了 解到此药可导致低血糖和溶血性贫血，甚至导 致死亡。

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该药进入社会性考察期间，处方用 药174000例，收到有关严重不良反 应报告共48例，发生频度为 0.28‰，提示其用药安全性很差， 不能供临床继续应用，研制厂家 Abbott公司宣布自愿将其从世界市 场上撤除。

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 影响自发报告率的因素

* 医疗保健系统的差别和医生的态度 * 报告时的舆论气候 *药物类型的因素 包括药物市场年龄 周期效应和给药途径等。（不经肠胃 的给药比口服给药产生更多的反应）。 *药物事件的类型和反应者的特征：严 重的反应报告率较高

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现况调查 Cross-sectional survey

又称为患病率研究（prevalence survey） 在一个确定的人群中，在某一个试点 或短时间内同时收集暴露与疾病的状况， 从而提供某病频率和特征的信息。 在药物上市后安全性的研究、药物利 用研究、药物不良反应的研究、药政管理 的研究都需应用到现况研究。

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 现况调查的目的与内容：

了解目前某地区某种疾病的流行强度和该 病的‘三间分布’的特点，分析患病率与环境因素、 人群特征以及防病措施的效果等因素的关系，为 制定防治决策提供依据。

现况调查方法

（一）普查 为了了解某病的患病率或某人群的健 康状况以及筛查某种可疑的病人， 在一定的时 间内对一定范围的人群中的每一个成员进行调查 或检查。 2011/11/18 16



筛检（s

creening） 筛检是普查的一种方式。它是应用快速的试验、 检查或其他方法，从表面健康的人群中查出某病 的可疑患者，筛检出来的阳性或可疑阳性患者应 进一步通过检查确诊，并给予相应的处理。 筛检的试验方法的评价指标 1. 真实性（validity） 测量值与真实值的符合程度。 二个指标： 灵敏度（sensitivity） 特异度（specificity）

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

许多疾病的早期，体内组织和器官虽已发 生病理学上的改变，但在临床上可不表现出相 应的症状和体征，待体内病理改变以及对身体 的损害已相当明显时，某病的一系列相应症状 和体征就表现出来。筛检的构思是如能在疾病 的早期阶段及时发现病例，再经各种临床检验 和检查作出诊断并加以治疗，肯定会提高治愈 率，减少死亡。筛检和患者到医院求医是性质 上完全不同的两回事。

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二、筛检的定义 筛检是运用快速和简便的检查、检验和手段自 健康人群中发现早期病例的工作。它是一种初步检查， 不是对所患疾病作出诊断。筛检阳性须就医，以便作出 确切的诊断和接受必要的治疗。现以图解来说明，见图 1。经过筛检，将健康人分为两部分，一部分为筛检阴 性，认为是健康人群，按照筛检计划，以后按期再参加 筛检。另一部分为筛检阳性，认为他们是某病的早期病 例，他们经过各种诊断试验检查后，又分为两部分，一 部分为确定现时未患某病，但以后也应按期参加筛检。 另一部分则确诊已患某病，应接受治疗。

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筛检的目的

1早期发现病例 2筛检高危人群 3研究疾病的自然史 4开展流行病学监测

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筛检仍是预防和控制宫颈癌的主要手段。各国 的实践均证明普查可以降低宫颈浸润癌的发生和死 亡，原因在于宫颈癌有一系列的前驱病变，它的发 生、发展是由量变到质变、渐变到突变，通常是由 子宫颈不典型增生（轻→中→重）→原位癌→早期 浸润癌→浸润癌的连续发展过程。这些前驱病变可 存在多年，而且子宫颈具有有利的解剖学基础，易 于暴露，便于观察、触诊及取材，如能在前驱病变 阶段被确诊，即可进行进一步治疗或监测。早期宫 颈病变的治疗效果远比宫颈癌的治疗效果好得多， 据报道宫颈浸润癌的五年生存率是67%，宫颈早期 癌是90%，而宫颈原位癌则几乎达100%。因此通过 普查可以达到早诊早治，降低宫颈浸润癌的发病率 和死亡率。

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如筛检出某些人具备高血脂、 高血压等危险因素，然后控制这些 因素以达到预防冠心病、脑卒中目 的。又如筛检孕妇中的乙型肝炎携 带者，以便及时对其新生儿进行乙 型肝炎被动自

动免疫，这样即可预 防后者患乙型肝炎。

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实施一项筛检试验的原则





  



（一）所要筛检的疾病应是该地区当前重大的公共 卫生问题。 （二）所要筛检的疾病应是经有效的治疗能恢复健 康的疾病。如对病人帮助不大，筛检就失去意义。 （三）所要筛检的疾病应有可识别的早期客观指征。 （四）对所要筛检的疾病的自然史应了解清楚。 （五）有适当的，易为群众接受的，安全、可靠的 筛检方法。 （六）筛检阳性者应有一定的机构和设备为其作进 一步检查。

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诊断试验的评价方法

评价包括：真实性、可靠性和收益  （一）真实性指测量值与实际值的符 合程度  金标准；指目前广泛认可的诊断准确 性高的检验方法  往往用金标准与其他方法对比



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20

25.3%

15 10 5 0

0

70

80

60

90

0

10

0 11

30~60岁人舍张压分布

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13

0

-3 0.004432 -2.99 0.004567 -2.98 0.004705 -2.97 0.004847 -2.96 0.004993 非 -2.95 0.005143 -2.94 0.005296 病 -2.93 0.005454 人 -2.92 0.005616

1.48672E-06 1.56287E-06 1.64275E-06 1.72654E-06 1.81443E-06 1.9066E-06 病 2.00325E-06 2.10459E-06 人 2.21084E-06

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按“金标准” 有病 无病 合计

阳性 真阳性(a) 假阳性(b) 阴性 假阴性(c) 真阴性(d) 合计

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a+b c+d

a+c

b+d

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1、灵敏度%=a/(a+c)100% 2、特异度%=d/(b+d) 100% 3、假阴性率%=c/(a+c) 100% 4、假阳性率%=b/(b+d) 100% 5、似然比=灵敏度/假阳性率 6、符合率=(a+b)/(a+b+c+d) 100% 7、约登指数=(灵敏度+特异度)-1

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截断值的确定原则： 1、一般可定在特异度和灵敏度相等的 位置 2 有些疾病早期治疗效果好，否则后果 严重，这时应选择灵敏度高的截断值。 3、治疗效果不理想，确诊费用较昂贵 时则可选择较高的诊断标准

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血糖水平 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200

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灵敏度 100 98.6 97.1 92.9 88.6 81.4 74.3 64.3 55.7 52.9 50 44.3 37.1

特异度 1.2 7.3 25.3 48.4 68.2 82.4 91.2 96.1 98.6 99.6 99.8 99.8 100

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血 糖 水 平

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

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血糖测定诊断糖尿病的R O C 曲线 100 90 80 70 灵 60 敏 50 度 40 （% ） 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 假阳性率（1-特异度% ）

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（二）、可靠性（重复性） • 1、方法的差异 • 2、被观察者个体的差异 • 3、观察者的差异

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（三）、收益 • 1、预测值 反映灵敏度特异度与患 病率之间的关系 • 阳性预测值=a/(a+b) 100%

• 阴性预测值=d/(c+d) 100%

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项

目

患病率 1% 2% 1000 20 980 20 49 69 29%

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（1）人数 （2）确实有病人数 （3）确实无病人数 (4）试

验阳性[(2)（0.99）] (5)试验假阳性[（3）(1-0.95)] (6)总阳性数[（4）+（5）] （7）阳性预测值[（4）/（6）]

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1000 10 990 10 50 60 17%

患病率与预测值的关系 100 预 60 测 值 40 （% ） 20 0 0

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80

20

40

60

80

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100

患病率（% ）

群体疾病筛检的实施

1、高危人群的选择 2、筛检的宣传教育和群众动员 3、筛检的记录和数据库的建立 4、筛检的质量控制和效果考核

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（一）平行（并联）试验：一系 列的试验结果有一个为阳性，即 诊断为阳性。并联可提高灵敏度 （二）系列（串联）试验：一系 列试验均阳性时，才诊断为阳性。 串联可提高特异度

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联合方式 试验（1） 试验（2） 判断结果

并联

串联

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+ + + + -

+ + + + -

+ + + + 40



（二）抽样调查 是用样本的统计量估计总体参数范围。具 体的做法是在总体人群中抽取一部分有代表性的 人进行调查。 抽样的技术关键和误差 技术关键： 随机化 抽样时 一定要遵循随机化的原则， 所 谓的随机化， 是指在抽取样本时，要使总体中 的每一个成员都有同等的被抽取的机会。随机不 是随意， 随意是主观的， 并不能保证每一个人 都有均等的机会。

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 误差

1. 随机误差 由于总体中的各个个体存在变异， 因此，在同 一总体中随机抽取若干个含量相同的样本， 各样 本的均数或平均率不尽相同， 这些样本间的差异 也反映了样本与总体间的差异。这种差异称为随 机误差或抽样误差。 随机误差是不可避免的，它的大小反映了样 本对总体的代表性，随机误差小， 代表性较好， 反之， 则代表性差。 减少随机误差的措施：加大样本量、严格的 抽样设计，使之真正随机化。

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2. 系统误差

不是抽样引起的，是由于某些较恒 定的不能准确定量的因素所造成的。 例如： 实验者的错误、测量仪器的不准 确、标准试剂没有校正等。 系统误差是可以避免的，因此在研 究过程中应严格对每一个环节进行质量 控制， 防止系统误差的发生。

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

抽样方法

1. 简单随机抽样 抽签法 随机数字表法 例如要在900人中抽取150人， 先将900人排 序编号，然后查随机数字表，查表时， 先随机 确定按行数还是按列数，再随机地定出从第几行 或第几列开始。由于抽取的是150人， 因此每个 数字只是取后三位数，直到取满150人为止。

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随机数字表 54463 15389 85942 61149 22662 85205 40756 69440 65905 18850 82414 ……. 70839 79365 39226 42249 02015 13858 ……. ……. 67328 90669 78030

905-900=5

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

2. 系统抽样

先决定抽样的比例，在将总体中的所有个体按顺 序排列起来，

并随机确定从那个号码开始抽样， 然后按顺序以所定出的比例作为间隔来抽取样本。 方法简便，样本在整个人群中分布较均匀时， 代表性较好，在一般情况下， 系统抽样的误差较 简单随机抽样小，但在某种特殊情况下可能有偏 性。 3. 分层抽样 先将要调查的总体按不同特征、年龄、性别 分成不同从此， 然后在各层进行随机抽样。 可减少由各层不同特征而引起的抽样误差。

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4. 整群抽样 从总体中抽出一些群体作为样本。 5. 多级抽样 例如要在广东省抽取10万人进行调 查， 可以先随机抽取5个市，每个市再 随机抽取3个县， 每个县有抽取3个 镇，每个镇随机抽取2个村。

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

样本大小 N = 400Q/P N： 样本量 P： 患病率 Q=1-P 应用条件： d（容许误差）=0.1p 95%可信限水平t=2（1.96）

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 现况研究中常见的偏倚及预防

（一）选择性偏倚 1. 无应答偏倚 2. 选择幸存者偏倚 （二）信息偏倚 1. 回忆偏倚和报告偏倚 2. 测量偏倚 3. 调查人员偏倚 4. 调查环境所引起的偏倚

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