对羟基苯甲醚合成工艺改进
第３８卷第１期２００８年２月
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精细化工中间体
ＦＩＮＥＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ
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Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．１Ｆｅｂ２００８
对羟基苯甲醚合成工艺改进
王
姝１，杨洪奎２
（１．金凯美（大连）医药科技有限公司，辽宁大连１１６６２０；２．德固赛绿源（大连）药业有限公司，辽宁大连
１１６１０５）摘
要：研究了对羟基苯基甲醚新的合成工艺：以加氢取代原工艺中硫化碱还原，避免了含硫废水的产生；以水汽蒸馏法快速移走生成的对羟基苯甲醚，提高了收率，并避免使用低沸点易燃易爆的溶剂乙醚。改进后的工艺解决了环保问题，降低了生产成本，使其更适合工业化生产。
关键词：对硝基苯甲醚；对氨基苯甲醚；对羟基苯甲醚；加氢；水汽蒸馏中图分类号：ＴＱ２２６．３８
文献标识码：Ａ
文章编号：１００９－９２１２（２００８）０１－００２９－０２
ＡｎＩｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｎＳｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇＰｒｏｃｅｓｓｏｆ４－ＭｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｌＷＡＮＧＳｈｕ１，ＹＡＮＧＨｏｎｇ－ｋｕｉ２
（１．Ｋｉｎｇｃｈｅｍ（Ｄａｌｉａｎ）ＰｈａｒｍａＳｃｉｅｎｃｅＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｄａｌｉａｎ１１６６２０，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｇｕｓｓａＬｙｎｃｈｅｍＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｄａｌｉａｎ
１１６１０５，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｎｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｎｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｏｆ４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｌｗａｓｓｔｕｄｉｅｄｕｓｉｎｇｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｉｎｓｔｅａｄｏｆＮａ２Ｓｉｎｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓｔｅｐｓｏａｓｔｏａｖｏｉｄｌａｒｇｅａｍｏｕｎｔｏｆｓｕｌｆ－ｗａｓｔｅｗａｔｅｒａｎｄｕｓｉｎｇｗａｔｅｒｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎｔｏｉｍｍｅｄｉａｔｅｌｙｒｅｍｏｖｅｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｐｒｏｄｕｃｔ，ｆｏｒｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｈｅｙｉｅｌｄｏｆｔａｒｇｅｔｐｒｏｄｕｃｔａｎｄａｖｏｉｄｉｎｇｕｓｅｏｆａｅｔｈｅｒ．Ｔｈｅｎｅｗｐｒｏｃｅｓｓｈａｓｓｏｌｖｅｄｔｈｅｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｐｒｏｂｌｅｍｓｏｆｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄｄｅｃｒｅａｓｅｄｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｃｏｓｔ．Ｔｈｅｗｈｏｌｅｐｒｏｃｅｓｓｉｓｖｅｒｙｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：４－ｍｅｔｈｏｘｙｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ；４－ｍｅｔｈｏｘｙａｎｉｌｉｎｅ；４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｌ；ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ；ｗａｔｅｒｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ１
前
言
问题，大大减轻了环保方面的压力，并且避免使用毒性原料硫化碱；２）将对氨基苯甲醚制成重氮盐后分解成目标产物对羟基苯甲醚过程进行改进，原工艺是将重氮盐一次性加入亚铜盐中，分解后用乙醚萃取得到产品；改进后的工艺将重氮盐滴加到亚铜盐的水溶液中，根据反应动力学原理，采用边滴加边水汽蒸馏的方法，将生成的目标产物对羟基苯甲醚迅速移走，提高了收率，且不使用极易燃爆的溶剂乙醚，提高了工艺路线的安全性。
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医药及中间体
对羟基苯甲醚（ＨＱＭＭＥ）是医药、香料、农药等化工产品的重要中间体，还可作为高分子阻聚剂、防老化剂、增塑剂等，用途非常广泛。该化合物有多种合成方法，如苯甲醚法、对苯二酚法［１］、苯甲醛法等。但这些方法存在着一些问题诸如需要低温、氮气保护，或需高温、高压，或需用毒性较大的原料，或收率低等。目前较常用的方法是以对硝基氯苯为起始原料［２］，取代生成对硝基苯甲醚，然后还原生成对氨基苯甲醚，最后对氨基苯甲醚经重氮化分解生成对羟基苯甲醚。该路线克服了其它方法的一些缺点，可得到满意的结果。
文献［１］报道的工艺路线为：①以硝基氯苯为起始原料，取代生成对硝基苯甲醚；②用还原剂硫化钠还原生成对氨基苯甲醚；③对氨基苯甲醚经重氮化制成重氮盐，在亚铜催化下，分解生成对羟基苯甲醚。
笔者改进后工艺为：１）将硫化钠还原改进为低压加氢，一方面杜绝了原工艺产生大量的含硫废水的
作者简介：王
２２．１
实验部分合成的路线［１］
１）对硝基苯甲醚的合成
２）对氨基苯甲醚的合成
３）对羟基苯甲醚的合成
姝（１９７５－），女，辽宁鞍山人，工程师，主要从事医药及其中间体的研制开发。
联系人：杨洪奎（１９７４－），男，辽宁大连人，工程师，主要从事药物及其中间体的合成和工艺研究。（Ｅ－ｍａｉｌ：ｙａｎｇｈｏｎｇｋｕｉ＠１６３．ｃｏｍ）收稿日期：２００８－０１－１６
３０精细化工中间体第３８
卷
２０ｍｉｎ，加入１０．０ｇ尿素破坏过量的亚硝酸钠。
３）重氮盐水解生成对羟基苯甲醚
在配置了搅拌、蒸馏头冷凝管、温度计、滴加漏斗的１０００ｍＬ的四口瓶中，加入５００ｇ硝酸铜的三水
２．２仪器和试剂
仪器：ＧＣ－６８９０（美国安捷伦公司）、ＦＴＩＲ－２１红
合物，３００ｍＬ水，再将２．３．３．１制备的亚铜盐溶液加入其中，将四口瓶内混合物加热到９５￣１１０℃，滴加
外光谱仪（日本岛津公司）、熔点测定仪（ＭＥＴＴＬＥＲ２）制备的重氮盐溶液，边滴加边蒸出，注意控制蒸出速度略大于或等于滴加速度即可。蒸出的油水混合物降温结晶后过滤并干燥为１１．８ｇ浅黄色固体，纯度（ＧＣ）９９．２％；收率９１．２％：ｍ．ｐ．５４￣５６．５℃（文献［１］值：
ＴＯＬＥＯ公司）。
试剂：对氯硝基苯（主含量≥９９％，单一杂质≤
０．３％）、甲醇（主含量≥９９％）、氢氧化钠（主含量≥９６％）、甲苯（主含量≥９９％）、亚硝酸钠（主含量≥９８％）、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（实验评价后使用）（以上试剂均为工业品）。
ｍ．ｐ．５５￣５７℃）。１ＨＭＮＲ产品纯度应优于原工艺，ＭＲ谱图与标准谱图一致。
２．３２．３．１
实验步骤
对硝基苯甲醚的合成
按文献［１］中工艺，取７８．８ｇ对氯硝基苯，２００ｍＬ
３结果与讨论
１）现代经济的高速发展使得环境恶化，当前全世界都以清洁生产、保护环境为主题进行产业结构的整合，因此一个项目、一条工艺路线能否实施不仅要考虑收率、质量以及化学过程本身，更要考虑其安全环保。笔者采用加氢代替硫化碱还原由对硝基苯甲醚合成对氨基苯甲醚，收率由８１％提高到８４．８％，产物的熔点由５６～５７℃提高到５８～５９℃，产品纯度优于原工艺，虽然收率、质量方面优势不明显，但在三废的产生与处理方面效果显著，加氢过程基本不会产生废液，使用后的废催化剂经回收活化后可重复使用，随产品浓缩后的溶剂亦可循环使用，生产成本大大降低。
甲醇，４．０ｇ聚乙二醇８００，１３６．４ｇ３４％的氢氧化钠水溶液，反应得到淡黄色晶体，抽干并干燥得产品
６５．２ｇ，纯度（ＧＣ）９９．２％，ｍ．ｐ．４９￣５２℃，收率８５．２％（与文献一致），
１
ＨＮＭＲ谱图与标准谱图一致。
２．３．２对氨基苯甲醚的合成
将６５．２ｇ对硝基苯甲醚溶于４００ｍＬ甲苯中，加
入到１Ｌ的不锈钢加氢釜中，加入１１．５ｇ新鲜的
ＲａｎｅｙＮｉ，氮气置换后，通氢气并开始加热反应，釜温控制在６０￣８０℃，釜压控制在０．５￣１．５ＭＰａ，通氢气时间５￣８ｈ（终点为３０ｍｉｎ釜压不变），氮气置换后，过滤，固体催化剂待回收，液体转蒸馏浓缩，蒸净甲苯（可回用），后减压蒸馏，５．５￣６．５ＫＰａ，收集１４５￣
２）重氮盐水解成酚的过程中，由水汽蒸馏代替乙醚萃取。从反应动力学的角度看，当把反应的生产物不断移走，会促进反应向目的方向更快更深度地进行，使得反应物充分反应，提高反应收率。另外，重氮盐不稳定，一次性大量加入亚铜盐中慢慢分解，不易控制，并且生成的酚还会与未来得及反应的重氮盐偶联生成焦油类物质，而水汽蒸馏工艺正好可避免此问题，反应收率由原来的８５．７％提高到９１．２％。
１５０℃的馏分，得微红色液体，冷却后得微红色固体４５ｇ，纯度（ＧＣ）９８．５６％，收率８４．８％，熔点５８～５９℃（文献［１］值为６０℃），红外谱图与标准谱图一致。
２．３．３对羟基苯甲醚的合成
１）预制亚铜盐
将１２８ｇ硫酸铜与葡萄糖８２．０ｇ放入２０００ｍＬ四口瓶中，加入６００ｍＬ水，搅拌溶解并加热，控制釜温３２￣３５℃，将４００ｍＬ５ｍｏｌ／Ｌ的氢氧化钠溶液慢慢倾入上述硫酸铜葡萄糖溶液中，然后静置，分层弃去上层清夜，用１５％氢氧化钠３００￣４００ｍＬ洗两遍后，再用水洗２￣３遍，冷却待用。
４结论
通过几项工艺改进，产品收率和质量有一定幅
度提高，生产成本降低，环保控制方面也有了较大改善，产品更具竞争力，有一定的工业化前景。参考文献：
［１］［２］［３］
蔡剑，赵鸿斌，李志凡，等．对羟基苯甲醚的合成研究［Ｊ］．湘潭大学自然科学学报，２０００，２２（２）：５４．
滕殿华，李同莫，马淑琴．对羟基苯甲醚的生产方法［Ｊ］．化学与粘合，１９９６，３３（２）：１０５．
郑国珍，王贤教．相转移催化反应的研究———硝基苯烷醚的合成［Ｊ］．染料工业，１９８３，２６（３）：２１．
２）合成重氮盐
将５００ｍＬ的四口瓶置于冰水中，加入１００
ｍＬ３５％的硫酸，加入１３．０ｇ对氨基苯甲醚，溶解后，加入１００ｍＬ水，并将釜内混合液降至－２￣２℃，滴加由１００ｍＬ８％（ｍ∶ｍ）的亚硝酸钠溶液，维持反应温度在－２￣２℃，滴加时间１￣１．５ｈ，加完后搅拌１０￣