聚乳酸类骨科材料的应用研究

#综述#

聚乳酸类骨科材料的应用研究

赵建华 廖维宏

30年前,由聚乳酸(polylacticacid,PLA)和聚乙醇酸(Polyglycolicacid,PGA)制成的可吸收缝线获得美国食品和药品管理局(FDA)认可而首次成为应用于临床的有机高分子材料。近年来,随着高分子材料制作技术的进步和组织工程学的迅猛发展,具有良好理化和生物性能

12周时间内剪切强度无明显变化[5]。组骨折均无移位,12周后骨折均正常愈

PDLLA螺钉初始剪切强度为74.74MPa,合。说明PDLLA螺钉具有足够强度来前8周剪切强度衰减较快,8周后变化趋缓,12周时剪切强度为22.90MPa,剪切强度与黏均分子质量的相关系数r=0.9308[4]。

高分子材料的力学强度不仅取决于

维持松质骨骨折复位,保护骨折修复组织正常生长,使骨痂有足够强度防止再移位和再骨折。由于负载部位的PDLLA螺钉剪切强度衰减快,可将应力转移给骨组织,从而有利于骨折愈合和重塑改建,且不需要手术取出。故笔者认为,PDLLA螺钉比金属螺钉更适用于松质骨骨折和关节内骨折。

总之,PLA内固定材料治疗松质骨骨折有其独特优势。如何提高其强度,使之能应用于长骨骨折,且避免严重迟发组织反应,尚有待进一步实验研究与临床观察。

二、骨修复材料

1.骨、软骨组织工程的支架材料:组织工程是应用细胞生物学和工程学原理,研究开发修复和改善损伤组织形态和功能的生物替代物的一门科学,是继细胞生物学和分子生物学之后,生命科学发展史上的又一新的里程碑,标志着医学将走出器官移植的范畴,步入制造组织和器官的新时代[11]。在骨组织工程研究中,细胞、支架材料、细胞与材料的相互作用是研究的重点。PLA是最早作为骨、软骨组织工程支架材料,也是目前应用最广泛骨组织工程材料[11,12]。Kim等[12]将PGA用PLA塑形,制备载体支架,取新生水牛关节表面软骨细胞接种于载体支架,形成细胞-生物材料复合物,在体外培养1周后,将这一复合物植入裸鼠皮下。结果在第3,6,9,12周后,所有36个标本均形成了新生软骨组织,并与原植入复合物的形态相同。PLA-PGA材料至第12周完全降解,并

细胞种植载体材料的研究是组织工程学发展的关键内容,因此,应用最广泛的多孔状PLA、PGA材料将在其中发挥作的PLA已在骨科领域得到广泛应用。高分子的结构和相对分子质量,也取决

现将有关文献做一综述,供同道参考。于加工方法。已知PLA制造成内固定

一、骨折内固定

1.实验研究:金属内固定尽管已成为较成熟的技术,但存在局部腐蚀、应力遮挡和需再次手术取出的弊端。所以,研究一种既能坚强固定,又能避免上述缺陷的材料非常重要。早在20世纪60年代,人们已开始寻找能用于骨折固定的生物可降解材料并进行相关研究。研究表明,PLA、PGA和聚已内酯(PCL)等聚酯类材料可用作骨折内固定且可生物降解。其中PLA被研究得最多,因为PLA具有适宜的生物可降解特性、良好的生物相容性、可加工性及优良的力学强度。

自20世纪80年代以来,PLA类内固定的研究有了三方面的改进[1,2]:一是立体选择性合成,如PLA的合成;二是注模和模压成型技术的发展,可以制造出各种可吸收内固定物;三是自增强技术,极大地提高了PLA的强度。

目前用于骨折内固定的PLA材料主要有自身增强聚-L-乳酸(SR-PLLA)、左旋聚乳酸(PLLA)和聚-DL-乳酸(PDLLA)等

[1,3,4]

[1]

[1]

器材有三种方法:一是注模法;二是压模法;三是利用纤维增强技术。前两种是常规的高分子材料的加工方法,其制作主要是利用内在的热塑性能,提高温度能使其变软、融化而很易获得所需的形状[2]。但要大幅度提高强度的可能性不大,故研究者寄希望于纤维增强技术[6]。

2.临床研究:PLA内固定材料的临床应用已15年余,应用得最多的为踝部骨折固定。Bostman[1]统计了5年内治疗的881例不同类型的骨折患者,其中73.1%为移位性的踝部骨折,在治疗同期内与SAIF型钉板固定作比较,结果表明差异无显著性意义。Rokkanen等[3]用PLLA自增强材料固定治疗51例骨折患者,无一例失败。尽管PLLA已在临床有较广泛应用,但对长骨骨折固定,其力学强度不够[7],仅对非负载部位松质骨骨折治疗效果好[1,4]。

Pihlajamaki等报告用可吸收材料治疗2528例患者,其中108例(单独使用PGA患者107例)出现迟发组织反应,如局部组织肿胀、渗液、形成无菌性窦道等,平均发生时间为术后11周;1例术后4.3年发病[8]。研究表明,PLLA材料较高的结晶度易致迟发性组织反应,而PDLLA为非晶态,24周~18个月即可在段宏等[4]采用黏均分子质量为43@104

。SR-PLLA

棒的初始弯曲强度达250~271MPa,初始剪切强度达94~98MPa;植入12周后,弯曲强度仍有100MPa,36周后才降至松质骨水平(10~20MPa);在植入的

体内完全吸收[9,10],故目前更受重视。完全由新生软骨组织所替代。的PDLLA螺钉内固定治疗32只犬股骨外髁骨折,并以金属螺钉固定作为对照,,作者单位:400042 重庆,第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所骨科(赵建华),第三研究室(廖维宏)

材料有许多优点,但目前研究仍停留在实验室阶段,尚未见临床报道。如何加强材料制作的规范性,消除降解产物的不利影响,提高降解与组织生长的同步性以及组织工程学的细胞培养、微环境的控制等都是需要面对的问题。

2.引导性骨再生膜:引导性骨再生是利用隔膜技术修复骨缺损的新概念,是引导性组织再生的延伸。早期的膜材料不可降解,需二次取出,且对机体不利。随着材料科学的发展,人们致力于可降解吸收的生物相容性材料的研制,并探索这些材料在引导性骨再生中的应用效果和潜能[13]。于雷等[14]探讨了PLA薄管在引导性骨再生中应用的可能性。作者通过动物实验证明,PLA膜具有良好的生物相容性,利用其引导骨再生可以有效地修复骨缺损。其机制可能与膜将周围组织隔离,保护血肿,维持膜下间隙以提供骨再生的微环境有关。

3.复合人工骨:研制理想的人工材料代替骨移植修复骨缺损,是医学和生物材料科学领域的一个重要课题

[15]

骨骨基质载体内,通过动物实验证明,PLA可以作为BMP的载体,修复骨缺损,它比异种松质骨的骨基质载体的成骨效果更理想。作者认为PLA与其他载体相比还具有以下优点:(1)可在修复骨缺损的过程中逐渐释放BMP,使缺损部位BMP维持在有效的浓度;(2)具有一定刚度,并随PLA的降解而逐渐减弱,对骨折具有弹性固定作用;(3)可根据骨折固定要求,将PLA制成不同的形状;(4)具有良好的生物相容性及可操作性。但是,对PLA相对分子质量及孔径与最佳成骨效果间的关系有待进一步研究。

三、防止瘢痕粘连

1.预防肌腱粘连:肌腱断裂缝合术后容易发生粘连,尤其是鞘内屈肌腱损伤粘连的发生率更高。因此,对于鞘内屈肌腱断裂的治疗一直是争论的焦点。即使由具有肌腱修复经验的术者治疗,并且在术后早期进行被动屈曲和主动伸直活动,其优良率也仅为64%~

[19,20]

瘢痕的产生。这一观点被众多的骨科学者所接受,并一直指导着预防术后硬膜外纤维瘢痕粘连的基础研究和临床实践。笔者等[24]采用自制的改良PLA薄板预防家兔椎板减压术后硬脊膜外纤维瘢痕粘连,证明有效,且后期PLA被新生椎板骨所替代。笔者认为PLA薄板预防硬膜外纤维瘢痕粘连的机制为:(1)早期的隔离作用;(2)抑制成纤维细胞的增生和胶原的分泌;(3)后期椎板修复后的生物阻隔作用。金大地等[25]采用自备的PLA膜预防兔椎板术后硬膜外纤维瘢痕粘连,取得成功。笔者认为PLA的作用主要是通过所谓的/栅栏效应0,即利用膜的屏障作用将成纤维细胞和血肿有效地隔开,待膜完全吸收,其背侧形成的瘢痕组织即成为自然屏障,于是硬膜外形成一自然腔隙。

四、防治骨感染

在骨科治疗中,在植入体P骨界面往往产生感染。感染引起的问题和受染骨治疗的困难,迫使研究者进行各种预防或保护技术的研究。常规技术是将药物置于生物可降解高分子内,构成所谓的药物控制缓释系统(DCRS),该技术始源于1970年,同时解决了植入材料与药物治疗的耦合问题。

利用DCRS在骨科移植中抗感染,已有一定的工作基础。但大多数是由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)与抗生素构成,Klemm[26]运用PMMA-庆大霉素微胶囊成功地治愈慢性骨髓炎。但是PMMA释放完抗生素后,自身又成了细菌生长的土壤和供养源,实际上可能促进持续性感染,故PMMA必须除去,这需要再次手术。为了避免此弊端,学者们研究了PGA和PLA两种重要的生物可降解的高分子材料。

PLA聚酯是疏水的,且能降解成小分子在体内吸收。将PGAPPLA共聚物与氨苄青霉素、庆大霉素、多黏菌素和氯霉素进行配方组合,采用相分离技术和溶剂蒸发技术制得DCRS,其中抗生素释放可维持1个月之久。Huang等[27]研究发现,PGAPPLA-庆大霉素对预防术后感染具有重要的作用。Setterrstrom研究组以此类DCRS治疗外伤性感染获得成[28]明,。67%。

目前,国内外研究的主要方向是将某些具有诱导成骨(osteoinduction)能力的物质与具有传导成骨(osteoconduction)能力的载体复合,制成复合人工骨,以达到更好地修复骨缺损的目的。

过去普遍认为PLA材料缺乏骨传导能力,是因为块状材料不具备松质骨的多孔性和高度交联性,而且,PLA降解产物只是普通的代谢物H2O和CO2,不能像骨组分中无机矿物质和胶原一样具骨传导性。然而研究表明,多孔状PLA材料具备了模拟松骨质的三维立体构型,早期可产生局部正性压电效应,刺激生发层多能干细胞的分化及膜内、骨内成骨。同时,加入有骨传导作用的羟基磷灰石、三磷酸钙(TCP)及胶原等能大大提高材料的骨传导性[16],而多孔性材料碱性成纤维细胞因子等生长因子,又使之具备了骨诱导作用。Miki等[17]用冷冻干燥法将BMP与多孔PLA复合用于证实含BMP的材料成骨量明显高于无BMP的材料。谭祖键等[18]采用真空冷硅橡胶薄膜虽可有效防止吻合部位肌腱粘连,但它在置入体内6~8周后需再次手术取出。费起礼等[21]根据PLA薄膜在体内无毒、无致癌性、能自行降解的特性,用它包裹肌腱缝合口,通过动物实验观察发现,术后3~9周肌腱周围形成一个完整的腔隙,薄膜在体内13周开始出现降解吸收,至24周薄膜基本吸收,能达到预防粘连的目的。临床应用14例20条肌腱,随访结果优良率为81.8%。作者认为,使用PLA薄膜预防肌腱粘连的手术适应证为手指各屈肌腱断裂需肌腱修复的病例。膜的放置不宜过长,其长度以1.5~2.0cm为宜,过长将会导致PLA代谢产物堆积,影响肌腱在鞘内活动,造成粘连。

2.预防椎板切除术后硬脊膜外纤瘢痕粘连是产生复发症状的重要原因之一[22,23]。如何防止这种并发症是骨科领域亟待解决的难题。LaRocca等[22]通过板外损伤肌肉的粗糙面向椎管内再生的结果。如果在椎板切开处放一隔离物阻能良好承载如骨形态发生蛋白(BMP)、维瘢痕粘连:椎板切除术后硬膜外纤维

修复鼠颅骨缺损,获得了满意的效果。动物实验证明,硬膜纤维瘢痕是来自椎

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(收稿日期:2001-08-22)

DCRS治疗,其骨髓炎发生率为50%,联合清创术可使发生率降至零。而对照组进行全身抗感染处理,骨髓炎发生率为75%,局部喷洒抗生素的发生率亦为75%。这足以证明采用PLA制成DCRS防治骨感染具有显著的优点。可以预见,将抗生素加入PLA钉棒和PLA复合人工骨制成具有抗感染能力内固定材料和人工骨,将有助于解决感染性骨缺损、骨不连这一骨科难题。

参 考 文 献

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comparativeanalysisofthesix-stranddouble

(本文编辑:向勇)

简讯

中华医学会湖北省创伤学会于2002年3月30日正式成立,并召开了首届创伤学学术交流会,中国科学院院士裘法祖教授等老一辈专家到会讲话并祝贺创伤学会的成立。200余人的会场座无虚席,学术气氛非常活跃,大会进行了关于颅脑、心胸、脊髓、血管、四肢等损伤和多发伤、创伤与MODS,圆满成功,受到与会者的好评。中华医学会创伤学分会委员、华中科技大学同济医学院附属同济医院院长、骨科陈安民教授当选为创伤学会主任委员。

湖北省创伤学会的成立,标志着湖北省创伤医学事业的进步,中华创伤学会又多了新的一员。愿我们的创伤医学事