科学家详解TREM2分子结构 助力神经退行性疾病治疗
导语
近日，圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家详细描述了与阿尔茨海默病有关的分子的结构。 知道分子的形状 - 以及这种形状如何被某些遗传突变破坏 - 可以帮助理解阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病如何发展，以及如何预防和治疗它们。这项研究12月20日发表在《elife》杂志上 。
TREM2分子参与认知衰退 - 神经退行性疾病（包括阿尔茨海默氏病）的标志的想法在近年来已经获得相当大的支持。 过去的研究表明，改变TREM2结构的某些突变与迟发性阿尔茨海默病，额颞痴呆，帕金森氏病和散发性肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的风险增加有关。 其他TREM2突变与Nasu-Hakola疾病相关，Nasu-Hakola疾病是一种罕见的遗传病症，其在大多数患者中导致进行性痴呆和死亡，患者平均年龄为50岁。
“我们不知道什么功能障碍的TREM2促成神经变性，但我们知道炎症是所有这些条件下的共同线索，”资深作者医学助理教授Thomas J. Brett博士说， “我们的研究研究了TREM2中的这些突变，并探索了他们对蛋白本身的结构做了什么，以及如何影响它的功能。如果我们能理解这些，我们就可以开始寻找解决方法。“
完成的TREM2结构分析的第一作者，Brett实验室的博士生Daniel L. Kober透露，与阿尔茨海默氏症相关的突变改变了蛋白质的表面，而与Nasu-Hakola相关的那些突变影响了该蛋白的“内脏“。 位置的差异可以解释Nasu-Hakula的严重性，其痴呆的迹象在成年期就会开始。 内部突变完全破坏TREM2的结构，导致TREM2分子减少。 表面突变与此相反， TREM2是完整的，但有可能使它更难连接到蛋白质或作为正常的TREM2发送信号。
TREM2位于被称为小胶质细胞的免疫细胞的表面上，其被认为是重要的“管家”细胞。 通过吞噬作用过程，这些细胞负责吞噬和清除细胞废物，包括已知在阿尔茨海默氏病中积累的淀粉样蛋白β。 如果小胶质细胞缺乏TREM2，或存在的TREM2不能正常地发挥作用，细胞管家则不能执行其清除任务。
“TREM2的确是一个悬而未决的问题，”Brett说， “我们知道没有TREM2的小鼠的小胶质细胞有缺陷，而小胶质细胞对于维持健康的大脑生物学是极其重要的。现在我们了解了这些结构，我们可以研究TREM2在这些神经退行性疾病中是如何工作的或是如何不工作的”
TREM2突变也存在于其它炎性病症中，包括慢性牵连阻塞性肺疾病和中风，因此，TREM2结构的理解对于在整个身体慢性和退行性疾病中寻找研究方向是非常重要的。
参考文献：Kober DL, Alexander-Brett JM, Karch CM, Cruchaga C, Colonna M, Holtzman MJ, Brett TJ. Neurodegenerative disease mutations in TREM2 reveal a functional surface and distinct loss-of-function mechanisms. eLife. Dec. 20, 2016.
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