依据时辰药理学指导临床合理用药
依据时辰药理学指导临床合理用药
李丽华 赵喜荣 (解放军264医院药剂科 山西太原030001)
摘要:目的:依据人体生物节律与时辰药理学的关系,为临床合理用药提供参考。方法:参考相关文献和资料,结合临床用药实际经验,进行分析总结。结果:依据机体对药物的反应节律,确定临床最佳的服药时间。结论:临床给药应按照机体对药物的反应的节律和作用时辰选择最佳的给药时间和给药方案,可以提高药物的治疗效果,减少用药剂量,减轻药物不良反应。
【关键词】 合理用药;用药时间;时辰药理
【中图法分类号】 R954 【文献标识码】 B
时辰药理是研究机体对药物的反应与时间相关性,包括药理效应与毒性、药物代谢动力学和生物利用度等随时间发生变化的规律。临床给药方案的设计一般是根据药代动力学参数和具体给药方式, 很少考虑人体在不同时间对药物作用不同这一时辰药理学特征。在临床给药时,依据时辰药理学特性和机体的生物节律变化选择最佳的给药时间,确定合理治疗用药方案, 提高药物的疗效,减少用药剂量和毒副反应。
1 机体的生物节律与时辰药理学
经过研究表明人体的生理功能具有以24 小时为周期的节律性变化,在生物钟的控制和调节下机体的基础代谢、体温变化、血糖含量和激素分泌等功能都具有一定的变化节律,在特定时间具有高低值。机体的昼夜节律改变了药物的药动学和药效学,从而影响了药物的生物利用度和对疾病的治疗。如:肿瘤细胞生长繁殖与正常细胞具有不同的生物节律,肿瘤细胞在上午10时生长最旺盛,而正常细胞在下午4时生长最快,所以,上午10时使用抗肿瘤药物比其它时间使用更佳。 2 时辰药理学与合理用药
临床上,同种疾病不同的个体使用同一种、相同剂量的药物治疗时,会产生不同的治疗效应,同一个体药物和剂量相同在不同时间给药,也可产生不同的治疗效应,正确地给药时间与用药剂量在临床上是同等重要的,因此,临床用药,一定要考虑人体的生物节律,选择最佳的给药时间。
2.1 糖皮质激素:人体激素分泌有明显的昼夜节律,早晨7~8时是人体激素分泌的高峰。经多年临床用药观察及其统计结果发现,每日早7~8时给糖皮质激素一次,其疗效明显优于每日分次给药,且对长期用药者突然停药也很少发生停药危象,故必须长期应用糖皮质激素的病人,采用早晨1次给药或隔日早晨1次给药,不但可获得最佳疗效,也可减少使药物的不良反应和停药后的毒副反应
[1]。需长期应用长效糖皮质激素(如:地塞米松、倍他米松等)者,也可采用隔日疗法,即将两天的总量于一日早7~8时顿服,其优越性十分明显。在糖皮质激素分泌低峰期(夜间12时左右),给予大剂量糖皮质激素,可将治疗“肾上腺性征异常症”的疗效提高1倍,同时不良反应降到最低。
2.2 降血糖药: 空腹糖尿病人的血糖、尿糖都有一定的昼夜节律,糖尿病人在凌晨4时对胰岛素注射液最为敏感,降血糖作用最强,此时给予较低剂量即可获得满意效果,但是由于时间关系,凌晨4时注射胰岛素几乎没有人去做。人体在进食后1h左右体内血糖浓度可达高峰,3h后血糖浓度逐渐趋于正常。 因此,一般认为餐前15~30分钟注射胰岛素效果较好,但也应根据实际情况有所改变;口服降血糖药常规饭前或饭后半小时服用;如患者餐前血糖高,那么用药和用餐时间间隔应相对延长,若餐前血糖低(不至于低血糖),注射后则应尽快用餐。而需晚餐前常规注射低精白胰岛素的1型糖尿病患者,最好推迟到睡前用药,这样可避免夜间低血糖和早晨空腹高血糖现象
[2,3]。实验证实,早餐前服用小剂量格列苯脲25mg比早餐中服7 5mg疗效提高80%。更有甚者,如格列美脲需在早餐前或第一次就餐时服用,阿卡波糖的要求更为严格,应随第1~2口饭吞服,目的是减少胃肠道刺激,增加其耐受性。而罗格列酮与以上药物不同,进餐与药物吸收和代谢无明显相关性,可在餐后0 .5~1.0 小时之内服用,这就是说给药时间与药物本身的理化特性和药
[5]理作用特点密切相关。 [4]
2.3 降血压药:人的血压在1天24小时中是有一定变动规律的,大多呈“两峰一谷”的长柄“勺型”状态波动,即9~11时、16~18时最高,从18时起开始缓慢下降,至次日凌晨2~3时最低,尤其是老年高血压患者,这种“两峰一谷”的波动节律更为明显,所以,高血压患者最好能在血压自然升高的2个高峰前半小时用药为宜,使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合,产生最好的降压作用。1天服1次的抗高血压控释制剂在早上7时左右给药为好。轻度高血压病人切忌在夜晚临睡前服药,中、重度病人睡前也只能服白天剂量的l/3,因为人睡后血压相对降低、血流缓慢及血液的黏度增高,而降压药会促使血压进一步降低,极易造成部分有脑动脉硬化的患者形成脑血栓发生意。近年来随着对高血压监测手段的不断提高,人们发现血压正常昼夜节律消失的患者(夜间血压不降低)即“非勺型者”引起的靶器官损害更严重,对于这类高血压患者,晨间给药,夜间血压浓度降低,降压作用逐渐减弱,不利于控制非勺型高血压的夜间血压。因此在不影响整体疗效的同时,应考虑非勺型高血压的特点,调整给药时间,在午后或睡前服药不仅能平稳降压,而且能改变血压的昼夜节律,对机体也起到有效的保护作用[7,8][6]。
2.4 平喘药: 哮喘多在夜间或凌晨发作,凌晨0~2时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺最为敏感。因此,治疗哮喘药物的最佳达峰时间宜在凌晨,故平喘药应在睡前使用。而氨茶硷却在7时的吸收率最高,不良反应最小。据报道,氨茶碱以6mg/kg的剂量分别于早8时和晚8时静注给药,对比发现,上午给药比下午给药的平均肾清除率多24%。其机制尚未研究清楚,推测有可能与尿速和尿量有关。另一项研究也证实,白天服用此药与夜间服药相比,前者的吸收速率快,且峰值浓度较后者高。这表明,合适的服药时间可以提高药效,减少不良反应[9]。
2.5 抗肿瘤药: 经研究发现,肿瘤细胞生长繁殖与正常细胞具有不同的生物节律,肿瘤细胞在上午10时生长最旺盛,而正常细胞在下午4时生长最快。因此,在正常细胞不作快速分裂时进行化疗,可使正常细胞受损率最低,肿瘤细胞杀伤率最高。故上午10时是抗肿瘤药物使用最佳时间。如用阿糖胞苷治疗白血病,则在上午8时和11时给予最大量,而晚间8时和11时给予最小量,此方法与传统给药方法对比,毒性显著降低,存活率提高50%[10]。
2.6 强心苷类药物 洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物在治疗心力衰竭的病人时,凌晨4时服用敏感性最高,这时药物的强心作用比其他时间高40倍,这个时间给予强心苷类药物一定要考虑药物的剂量和毒副反应,一定要减少给药剂量,如果按常规剂量使用极易中毒。地高辛于上午8~10时服用,血峰浓度稍低,但生物利用度和效应最大;下午2~4时服用,则血峰浓度高而生物利用度低,所以上午服用地高辛不但能增加疗效,而且能减低其毒性作用[11] 。
2.7 抗溃疡病药: 人体胃酸分泌也呈一定的规律,从中午开始缓慢上升,至20时左右急剧升高,22时达到高峰,这是因为夜间睡眠时迷走神经兴奋,胃酸的分泌呈现昼少夜多,夜间胃酸分泌对形成胃溃疡的影响远大于白天,利用此规律设计H2-受体拮抗剂(如:西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁)的给药时间与次数:在午饭前1~2小时服用,以便中和胃酸,由于夜间胃酸分泌有一个高峰,如在睡前加服1次效果更佳。质子泵抑制剂(如:奥美拉唑、泮托拉唑等)临睡前顿服,与每日分次用药治疗方案进行临床对比,其疗效相同甚至更佳,且大大方便患者用药【12】。
2.8 抗菌药物: 很多抗菌药物的吸收均可受到食物的影响,如青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类及肠溶片等药物,空腹服用能够快速进入肠道崩解吸收,生物利用度较高。
2.9 他汀类降脂药:该类药物不仅能够阻碍肝内胆固醇的合成,同时还可以增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达,从而降低血清中胆固醇和低密度脂蛋白的浓度,起到调脂作用。由于胆固醇主要是在夜间合成,所以晚间给药治疗效果要比白天给药效果更好。
2.10 抗抑郁药:抑郁症表现为暮轻晨重,所以5-羟色胺再摄取抑制药物帕罗西汀、氟罗西汀等应在清晨服用,疗效最好。
2.11 钙剂和铁剂: 由于人体的血钙水平在后半夜和清晨最低,为了保证口服钙剂能够很好的被吸收和利用,以清晨和临睡前各服一次最佳,若采用每日一次用法,则一晚上临睡前服用最好;对于铁剂,在下午19时服用要比上午7时服用,吸收率可增加1倍,而铁盐对胃肠道有刺激,且
必须在胃酸作用下才易吸收,因此,晚饭后半小时一次口服0.3-0.6g为宜。
2.12 其他药物:利尿药氢氯噻嗪宜早上7时服用,不良反应较少,呋喃苯胺酸(速尿)在10时服用效果最好;β-受体阻滞剂特拉唑嗪应在睡前服用,减少引起体位性低血压的副作用;润肠通便药,如酚酞、液体石蜡等,服用后8-10小时见效,因此应在睡前30分钟服用,以利于清晨排便。
3 讨论
药物的血浆半衰期是确定给药间隔重要的药动学参数,临床给药方案通常是根据药物半衰期来制定的,这样可以在维持有效的血药浓度的基础上,不至于发生药物蓄积中毒。随着人们对健康意识的提高和时辰药理学的发展,在临床制定给药方案时,一定要针对病情,根据人体生物周期的节律性变化,结合药物的药动学特点,科学、合理地选择给药时间,发挥药物的最大疗效,减少药物的毒副作用,节约药物,减轻患者的经济负担。
参考文献:
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11 卢必达.生物钟指导服药的临床意义.医学理论与实践,2002,15(2):167
12 黄荣海,治疗消化性溃疡药物的评价与合理应用.医学导报,2001,20(12):744