4_乙酰氨基环己醇的顺反立体异构化工艺

第16卷第2期 高 校 化 学 工 程 学 报 No.2 Vol.16 2002 年 4 月 Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities Apr. 2002 文章编号：1003-9015(2002)02-0189-05

4-乙酰氨基环己醇的顺反立体异构化工艺

杨能渭1, 徐正林2

(1. 浙江大学化学工程与生物工程学系, 浙江 杭州 310027;

2. 江苏省建筑科学研究院, 江苏 南京 210008)

摘 要：以Raney-Ni为催化剂，对4-乙酰氨基环己醇加氢和脱氢反应进行了研究，它能促进4-乙酰氨基环己醇立

体异构化反应。对反应溶剂、添加剂、H2保护和H2压力等影响因素进行了考察。结果表明：在添加剂AN-1和常压氢保护气氛存在下，以水为溶剂，在回流温度下反应6h，Raney-Ni对顺式反式异构化反应具有较好的效果。反应主要受热力学控制。当以顺反比66:34的4-乙酰氨基环己醇为原料时，平衡产物中，反式异构体可占总醇分率的66%~68%。Raney-Ni在使用过程中，具有良好的催化活性和稳定性。平衡产物经浓缩结晶，可获得以固体原料计38％以上的较纯(93%)反式异构体。

关键词：4-乙酰氨基环己醇; 顺反异构化; Raney-Ni 中图分类号：O641.6; TQ233.1

文献标识码：A

1 前 言

反式4-乙酰氨基环己醇(trans-N-(4-hydroxycyclohexyl)acetamide)作为一种重要的医药中间体，可用于新型祛痰药盐酸氨溴索(ambroxl hydrochloride)[1~4]等多种药物的合成。工业上，反式4-乙酰氨基环己醇是由4-乙酰氨基苯酚经催化加氢，然后再由所得的顺式与反式4-乙酰氨基环己醇构成的混合物(顺反异构体比例约为40:60)经重结晶分离而得。反式4-乙酰氨基环己醇单程收率约为40%，而其余60% 4-乙酰氨基环己醇则全部留在了结晶母液中。对于这部分物质的回收利用，国内外目前鲜有文献报导。本研究以上述结晶母液的浓缩物4-乙酰氨基环己醇固体(顺反异构体比例约为66:34)为原料，采用Raney-Ni催化剂，在一定条件下经过脱氢加氢反应，可以获得顺式与反式异构体比例约为32:68的混合物，该混合物再经重结晶分离，可获得以原料计38%以上收率的反式4-乙酰氨基环己醇(含量大于93%)。

本工艺简便易行，无三废污染，能够满足工业生产要求，具有良好的社会效益和经济效益。

2 原 理

有关4-乙酰氨基环己醇顺反异构化反应的机理，目前尚未见文献报导。从理论上讲，该过程必须经过脱氢、加氢协调进行的步骤。参照Mitsui[5]提出的4-叔丁基环己酮氢化机理，我们推测4-乙酰氨基环己醇顺反异构体之间的转化是按图1所示的机理进行的。

4-乙酰氨基环己醇顺反异构体首先在催化剂表面脱氢成酮式吸附，然后经由酮，彼此之间达成平衡。在上述机理历程中，中间体4-乙酰氨基环己酮的加氢可采取两种情况，即图1中的Ⅰ和Ⅱ。通常情况下，酮的化学吸附应以椅式构象，优势地沿平伏方向发生。所以在加氢步骤Ⅰ和Ⅱ中，以Ⅰ所代表的步骤较容易发生，而Ⅱ所代表的步骤则较不容易发生。因此，上述平衡的结果通常以顺式异构体为主要产物。但在上述的平衡中，若能增强催化剂表面与反应底物之间的吸附，同时减缓加氢速度，则可使得上述平衡中步骤Ⅱ的发生几率大大增加。从而可使得顺式与反式异构体之间达成直接的平衡成为可能，并最终形成更多热力学稳定的异构体，使得反式异构体成为主要产物。 收稿日期：2000-09-15; 修订日期：2001-05-28。

作者简介：杨能渭(1943-)，男，浙江浦江人，浙江大学副教授。

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图1 4-乙酰氨基环己醇顺反异构化机理

Fig.1 Mechanism of N-(4-hydroxycyclohexyl)-acetamide cis-trans epimerization

3 实 验

3.1 主要原料

4-乙酰氨基环己醇顺式与反式比(66:34)，白色粉末状固体；Ni-Al合金(镍铝比1:1)140~160目；氢气，纯度>98.5%；添加剂AN-1、AN-2、AN-3、AN-4，自制；其他均为市售化学试剂。 3.2 催化剂制备与反应工艺条件 3.2.1 Raney-Ni催化剂的制备

于装有搅拌器、温度计的250mL三口烧瓶中，以72mL水溶解18g NaOH，在三口烧瓶下放置一直径为12.5cm的玻璃漏斗，用流水于外部冷却。当温度降至50℃以下时，剧烈搅拌，同时分批加入12g镍铝合金(注意有氢气放出!)。用合金的加入速度和流水的冷却速度来维持反应体系在50± 2℃, 25~30min加完。然后将体系升温至90℃，并维持该温度，于剧烈搅拌下继续反应50min。展开完毕, 用水以倾析法洗涤催化剂5~8次至洗出的水呈中性。最后再以待反应体系的溶剂(水、乙醇)洗涤催化剂3次后，备用。

3.2.2 顺反异构化反应

在3.2.1节中装有催化剂的三口烧瓶中，加入40g原料4-乙酰氨基环己醇、少量添加剂AN-1及100mL水。然后装上搅拌及回流冷凝装置。再在三口烧瓶的另一侧口装上一硬质导管，供通入氢气用。同时，在冷凝管上端接一导气管，通到盛有水的烧杯中，以监测氢气流量。在反应开始之前先通入氢气以置换反应液上方的空气，5min后开始加热并中速搅拌，使原料固体完全溶解。待达到回流温度后，开始计时，每2h取样分析一次。至前后两次分析结果接近，停止反应，记录反应液组成。 3.2.3 4-乙酰氨基环己醇顺反异构体的分离

顺式4-乙酰氨基环己醇的熔点134~136℃，反式4-乙酰氨基环己的熔点为166~167℃，顺式与反式4-乙酰氨基环己醇易溶于水、乙醇，但在丙酮中顺式的溶解度比反式大。将3.2.2节中平衡反应溶液过滤除去固体催化剂。滤液经减压浓缩，再以体积比38:8:1的丙酮、乙醇和水的混合溶液为溶剂，对之进行重结晶操作。经3次结晶，获得白色粉末状固体15.34g，mp:160~164℃，以原料4-乙酰氨基环己醇计收率为38.4%，结晶母液循环利用，收率可达42%。 3.3 分析方法

本研究主要分析方法为气相色谱法。主要分析设备为102G-D型气相色谱仪，(氢焰检测)。色谱分离条件如下：

固定相：OV-1701；柱温：160~170℃；玻璃毛细管：15m×0.53mm; 气化温度：240℃。 载气：普通氮气，15mL⋅min−1；燃气：氢气，55mL⋅min−1；助燃气: 空气，600mL⋅min−1； 用气相色谱分析可知，顺式4-乙酰氨基环己醇保留时间为6.04 min，反式4-乙酰氨基环己醇的保

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留时间为6.69 min，4-乙酰氨基环己酮保留时间为7.39 min。

4 结果与讨论

4.1 溶剂的选择

溶剂可以通过与反应物分子之间的作用及其在催化剂表面的竞争吸附，直接影响着反应物的活化吸附，并进而影响反应平衡和结果。本研究分别选择了以无水乙醇、95%乙醇以及水等为溶剂。实验结果见表1。

由上述结果可见，以水为溶剂有利于反应过程受热力学控制，生成相对多的反式4-乙酰氨基环己醇异构体，且未有酮检出。

4.2 添加剂对顺反异构化反应的影响

金松寿[6]等人在总结前人研究成果的基础上指出，在加氢反应中，有时在介质中添加金属化合物(有时亦在催化剂制备过程中添加)可以调整反应速度及选择性。对于镍催化剂，一般添加少量Pt、Pd、Ni2+、Co2+、Fe3+、Sn2+等盐类。在单纯Raney-Ni

Addition Solevent

表1 溶剂的选择

Table 1 Selection of solevent

Composition in equilibrium

product, %

cis

Ethanol 95%ethanol Water

59.5 59.7 52.5

trans 37.8 40.7 47.4

Ketone 2.61 Trace Trace

trans/(trans+cis)

×100% 38.82 40.72 47.46

Reaction condition:Catalyst to materil is 0.3 (wt.rate). Meteril to solvent is 0.4 (wt.rate). Reaction system use hydroyen, no addition, react 4hr

表2 添加剂对异构化反应的影响

Table 2 The effcect of addition to epimerization reaction

Composition in equilibrium

product, %

cis

AN-1 AN-2 AN-3 AN-4

32.4 39.0 36.6 46.6

trans 67.5 60.9 64.3 53.3

Ketone Trace Trace Trace Trace

trans/(trans+cis)

×100% 67.53 60.99 64.34 53.35

Reaction condition:Catalyst to materil is 0.3 (wt.rate). Meteril to solvent is 0.4 (wt.rate). Water is solvent of reaction system. Reaction run 6hr. in H2

催化剂不能取得理想效果的情况下，我们对上述方法进行了尝试。在研究中，我们精心选择了AN-1、AN-2、AN-3、AN-4等四种无机盐类添加剂进行了实验。结果见表2。

由表2可见，四种添加剂均有一定效果，其中以 AN-1较好。当反应达到平衡时，反式4-乙酰氨基环己醇在总醇中的分率可以达到67.53%，且平衡产物中未检测出4-乙酰氨基环己酮。关于添加剂在该过程中的作用，Bremner和Keey[7]等认为，催化剂表面可以看作是电子的给予体或是接受体，由于正电性离子即阳离子的加入，使催化剂表面的给电子特性趋于增强，这种增强将有利于催化剂表面与反应底物之间的吸附。事实上，在我们的实验中，正是这种吸附特性的增强，延长了反应物4-乙酰氨基环己醇及氢在催化剂表面的停留时间，从而有利于反应过程受热力学控制。从实验结果来看，在添加剂存在的条件下，异构化反应过程已主要受热力学控制，稳定的反式4-乙酰氨基环己醇是其主要产物。

4.3 氢保护气氛的作用

氢保护气氛在我们的实验中可以抑制副产物4-乙酰氨基环己酮的生成。见表3：

这种作用的原因在于4-乙酰氨基环己醇的顺反异构化反应实质上是一个脱氢与加氢协调进行的过程。当无氢保护时，由于催化剂与反应液一起处于激烈的搅拌状态下，催化剂表面吸附的氢容易与空气中的氧作用而使得催化剂失活，从而导致副产物4-乙酰氨基环己酮的生成。而在氢保护气氛中则可以避免上述现象。

H2 atmosphere

Yes No

表3 氢保护气氛的影响

Table 3 The offect of H2 atmosphere

Composition in equilibrium

product, % cis 32.3 34.7

trans 67.6 61.3

Ketone Trace 3.89

trans/(trans+cis)

×100% 67.64 63.86

Reaction condition:Catalyst to materil is 0.3 (wt.rate). Meteril to solvent is 0.4 (wt.rate). Water is solvent of reaction system. Reaction run 6hr. With addition AN-1

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4.4 压力的影响

4-乙酰氨基环己醇的顺反异构化反应涉及脱氢、加氢过程，因此，氢压力必然会对异构化反应产生一定影响。研究中，我们对常压和加压状态下实验结果比较见表4：

由表4可见，增加压力，反式4-乙酰氨基环己醇在平衡产物中的分率从常压下的67.64%降到了57.69%。说明增加氢压，不利于顺式异构体向反式异构体的转化。这是由于随着氢压的增加，脱氢过程变得困难，而加氢过程却因此得到加快，从而使得原本协调的脱氢、加氢过程被破坏，并使反应过程控制向动力学控制倾斜。因此本反应中不宜增加氢压力。

本研究还考察了以Ni-Al合金计对原料重量比为0.2、0.3、0.4、1.0等的影响。在添加剂AN-1

H2 pressure

cis

0.1 MPa 0.4 MPa

32.3 42.3

表4 压力的影响

Table 4 The effect of H2 pressure

Composition in equilibrium

product, % trans 67.6 57.5

Ketone Trace Trace

trans/(trans+cis)

×100% 67.64 57.69

Reaction condition:Catalyst to materil is 0.3 (wt.rate). Meteril to solvent is 0.4 (wt.rate). Water is solvent of reaction system. Reaction run 6hr. With addition AN-1

存在下，常压H2保护，回流反应(水为溶剂)，考虑反应平衡时间控制在4~6hr内，催化剂对原料比以0.3为宜，重复使用6次，催化剂活性不变，实际催化剂用量仅为原料的5%，平衡产物中反式异构体稳定在66%~68%。

5 结 论

(1) Raney-Ni催化剂在添加剂AN-1的存在下，对4-乙酰氨基环己醇顺反异构化反应具有较好的催化效果, 反应过程主要受热力学控制，稳定的反式异构体是其主要产物。 (2) 顺反异构化反应以水为溶剂，于常压氢保护回流温度条件下进行。

(3) 当以顺反比为66:34的4-乙酰氨基环己醇为原料进行异构化反应，平衡产物中反式异构体可占总醇分率的66%~68%。经进一步重结晶操作，可获得以原料固体计38%以上收率的反式异构体。

符号说明：　

R　*　cis　

— CH3COHN基团　— 吸附位　

— 顺式4-乙酰氨基环己醇　

trans　ketone　

— 反式4-乙酰氨基环己醇　— 4-乙酰氨基环己酮　

　　

参考文献：　

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Cis-trans Epimerizatin Technology of N-(4-hydroxycyclo hexyl) Acetamide

YANG Neng-wei1, XU Zheng-lin2

(1. Department of Chemical and Biochemical Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China;

2. Jiangsu Institute of Building Science, Nanjiang 210008, China)

Abstract: Raney-Ni was adopted as catalyst for dehydrogenation and hydrogenation of N-(4-hydroxycyclohexyl) acetamide,

it could improve the

cis-trans epimerization of

N-(4-hydroxycyclohexyl) acetamide. The effects of solvent, addition agent, H2 protective atmosphere and agent H2 pressure on catalytic reaction were investigated. The study indicate that with addition AN-1 and protective atmosphere of hydrogen, water adopted as solvent, reaction at refluxing temperature in 6h, Raney-Ni appeared to have a fairly good performance for the epimerization of N-(4-hydroxycyclohexyl) acetamide. The major reaction is controlled by thermodynamical equilibrium. When N-(4-hydroxycyclohexyl) acetamide with the cis-trans ratio 66:34 as start material, it can make up 66 to 68 percent trans isomer of total cis and trans isomers in the equilibrium solution through epimerization. Raney-Ni had an excellent catalytic activation and stability in use. By means of concentration and crystallization, an overall yield of more than 38 percent of pure trans isomer (93%) can be obtained from equilibrium products.

Key words: N-(4-hydroxycyclohexyl) acetamide; cis-trans epimerization; Raney-Ni