炮制和配伍对马钱子减毒效应的研究

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状和显微鉴别进行了描述。显然，该质量标准粗乏，缺乏专属性较强的方法区分混伪品，缺乏能代表中医主治功能的有效成分的量化评价指标控制药材内在质量。因此，亟待开展石斛的质量标准化研究，将品种研究、药效物质基础研究与质量标准研究相结合，提高石斛药材质量标准。参考文献

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炮制和配伍对马钱子减毒效应的研究

金芝兰， 潘金火*， 周娟娟

（南京中医药大学，江苏 南京 210046）

关键词：马钱子；综述；减毒

中图分类号：R283.1 文献标识码：A 文章编号：1673-6427(2009)05-0076-04

马钱子(又名番木鳖)是常用中药,为马钱科植物马钱子Strychnos nux-vomica L. 及云南马钱Strychnos pierriana A.W.Hill的干燥成熟种子,主要分布于热带、亚热带地区,具有通络止痛、散结消肿之功效。本品性寒、味苦、有大毒。历来作为散血热、消肿、止痛的重要药物。临床用于治疗风湿

收稿日期：2009-02-13

作者简介：金芝兰（1985-）女，在读硕士，研究方向：药剂学。*

通讯作者：潘金火，（1963-）男，教授，博士后，主要从事药物制剂和

新药研发工作。

顽痹、麻木瘫痪、跌打损伤和痈疽肿痛等疾病。1 马钱子毒性成分研究

现代药理研究表明,马钱子含番木鳖碱(士的宁Stryehnine)、马钱子碱(布鲁生(brucine)、γ-可鲁勃林及β-可鲁勃林、番木鳖次碱、马钱子新碱、番木鳖甙等。生物碱中番木鳖碱（士的宁）和马钱子碱（布鲁生）为其有效成分及毒性成分，含量各约为1~1.4%。士的宁和马钱子碱的半致死量LD50(小鼠) 分别为3.27、233 mg•kg-1 (灌胃) 和1.53、69 mg•kg-1(腹腔注射)[1]。一般来说，成人一

现代中药研究与实践2009年第23卷第5期Research and Practice of Chinese Medicines

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2.1.3 清炒法 董震海等[10]采用CY型卧式炒药机对马钱子进行炮制,其使锅体正转,然后生火,把锅内温度控制在230 ℃左右,再放入马钱子,炒至外表呈棕褐色或深褐色,内部鼓起小泡时,再使锅体逆转,出锅放凉即可。临床使用该法炮制的马钱子所配的制剂,未发现不良反应。

2.1.4 微波法 陈晓亮等[11]利用家用微波炉炮制马钱子,将其破碎成直径小于1 cm 的碎块,750 W ,高温3 min下,至呈微黄色,粉碎成细粉。用薄层扫描法对生马钱子和炮制后的制马钱子进行成分测定,生马钱子中士的宁、马钱子碱含量为2.03%和1.20%,而制马钱子中士的宁、马钱子碱含量降低至1.54%和1.01%。

2.1.5 麻黄炙 陈晓亮等[11]使用了4种不同的麻黄炙方法炮制马钱子,测定不同马钱子炮制品中士的宁、马钱子碱和麻黄碱的含量,并进行了急性毒性、镇痛作用和消炎作用的研究。结果显示:4 种不同方法炮制的麻黄炙马钱子,其毒性均小于生马钱子和药典法的砂烫品,消炎镇痛作用有所增加。说明麻黄炙马钱子可以减毒增效,其中麻黄甘草炙马钱子法和麻黄醇提液炙马钱子法较佳，有一定的应用价值。

2.1.6 阳江九制马钱子 “阳江九制马钱子”是广东阳江地区中医药界和民间所习用的传统炮制方法[12]

,具体方法为:选用云南马钱子,先用石灰水浸泡15~20 d ,每隔2 d搅拌1次,然后连同石灰水煮至马钱子外皮松软,滤干后,用砂擦去皮毛,再入黄泥水煮3 d ,每天换黄泥水1~2次,最后用猪油、甘草、绿豆煮1 d ,取出洗净晒干即得。经此法炮制后, 士的宁含量降低至1.08%,具有一定的实用性。杨亮等[13]

实验研究表明，不同炮制方法使马钱子中士的宁及马钱子碱的含量均有不同程度的降低，其中以阳江九制法下降最多，不符合药典规定，烘烤法及砂烫法有效成分较高，毒性较低。

2.1.7 大米砂炒法 马艳平[14]利用大米作为指示物对马钱子进行砂烫炮制,当砂粒炒到滑利、轻松,具有灵活感时,投入三四粒大米,用砂埋盖,当大米颜色变为深黄色或黄褐色时,投入分档后的马钱子来炮制。此时,锅内有爆响声,不断搅动,当爆响声由低变高又转低时,立即出锅,即药物达到炮制要求。2.1.8 绿豆煮法 杨景俐等[15]使用绿豆炮制马钱子,先取生马钱子100 g ,生绿豆25 g ,以适量水浸一夜,第二天加适量水,以慢火煮至绿豆稀烂“开

次口服约5~10 mg士的宁可致中毒，30 mg可致死亡，口服番木鳖碱中毒量为15~100 mg（平均50 mg），幼儿口服5 mg即可致死[2]。中毒血药浓度为0.2 mg % ,致死血药浓度为0.9~1.2 mg %[3]。2 炮制对马钱子的减毒效应

研究证明，炮制过程中士的宁和马钱子碱可转化为氮氧化合物（其毒性仅分别为原来的1/10和1/15），以及少量异士的宁和异马钱子碱，可达到降低毒性、保留药理活性的目的,为有毒中药炮制的理论提供了依据。对其氮氧化合物毒性研究,实验证明士的宁和马钱子碱二者之氮氧化合物的毒性仅分别为原来的1/10和1/15；中毒潜伏期也显著延长,反复抽搐可不致死,说明炮制既降低了毒性又保留了药理活性,这对寻找士的宁和马钱子碱的低毒高效替代提供了新的途径[4]。

2.1 炮制方法 现代马钱子的炮制方法有砂烫、油炸、甘草制、醋泡、醋炙、尿泡等, 尤以砂烫、油炸法为主, 其中砂烫法已被《中国药典》收载为法定方法。对经砂烫马钱子生物碱含量测定,其总生物碱下降35.57%,士的宁下降16. 67%,马钱子碱下降62.10%[5]。近年来, 许多学者就马钱子传统炮制方法进行了改良或创新, 取得了良好效果。

2.1.1 爆压法 丁建江等[6]利用爆米花机对生马钱子进行炮制，测定士的宁的含量，结果显示爆压法制马钱子士的宁的含量在1.4%~1.49%之间,平均值为1.44 %±0.05 ,而砂烫法制马钱子士的宁的含量在1.22%~2.17%之间,平均值为1.85% ±0. 63 ,证明了爆压法炮制马钱子士的宁的含量低于砂烫法,提高了马钱子炮制品临床用药安全性和疗效。瞿群威等[7]

用正交设计对爆压法炮制马钱子的工艺进行研究,优化选择炮制的最佳条件。实验表明：加热5 min ,气压达152 kPa ,马钱子中士的宁的含量均可达砂烫炮制的效果,符合《中国药典》炮制马钱子的标准。沈玉杰[8]等比较了爆压法和砂烫法对马钱子的总生物碱含量，结果表明爆压法既能显著降低马钱子毒性, 又能保证其效价不会明显下降。

2.1.2 烘烤法 由于马钱子在炮制过程中士的宁常受热分解含量下降,俞荣森[9]等用烘烤法代替砂烫法炮制马钱子，实验表明马钱子恒温烘烤,其士的宁含量明显降低。在140 ℃~160 ℃间烘烤60 min,可以使士的宁含量降至80%~65%。三批马钱子未经烘烤士的宁含量均高于药典规定的1.20%~2.20%范围，可见炮制质量烘烤法稳定得多。

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花”,再用清水淘尽绿豆等渣滓,趁微热切薄片,晒干,单炒黄,研粉过60目筛。与生马钱子比较,经绿豆炮制的马钱子中马钱子总碱、士的宁和马钱子碱含量分别下降了39.5% ,31.3% ,46.0%。

2.1.9 超细粉体技术 袁红宇[16]等对马钱子进行了超细粉体技术处理，对马钱子超细粉和普通粉进行了药动学对比研究，实验结果表明使用马钱子超细粉可以更加快捷地在体内组织器官中达到有效浓度,降低使用剂量,而且超细粉在体内消除加快,可以避免药物在组织中的蓄积,从而提高了用药的安全性。2.1.10 马钱子碱脂质体制备 王琳[17]等采用薄膜-超声分散法制备纳米马钱子碱脂质体技术，不仅能提高药物的疗效和减少不良反应, 为马钱子减毒、提效的新“炮制”技术提供了可能。2.2 不同炮制方法对毒性的影响

王春根[18]比较了不同炮制方法对马钱子毒性的影响。结果表明马钱子的各种炮制方法均有一定的降低其主要成分生物碱含量和毒性作用,麻油制的马钱子在所有的炮制品中其代表性成分士的宁含量最高,甘草制马钱子含士的宁最低,而毒性最大,用绿豆制、鲜姜汁制的马钱子毒性最低,毒性大小不与士的宁含量呈线性关系。

邢跃文[19]在各种炮制方法与毒性关系的研究中表明，炮制对马钱子中士的宁、马钱子碱含量有一定影响。醋炙、油炸、甘草制均能降低毒性；醋制品士的宁和马钱子碱含量大幅度下降, 其毒性降低, 但效价也可能降低。而砂烫品比生品所含士的宁、马钱子碱的量要高。实验结果表明, 马钱子采用砂烫不仅不能降低其士的宁、马钱子碱的含量, 反而有所增高。为使本品用药更安全有效, 建议炮制后再测士的宁和马钱子碱含量, 以此来控制投料量及临床用药量, 避免毒性反应的发生。3 配伍对马钱子的减毒效应

《神农本草经》序云:“若有毒宜制，可用相畏相杀者”。即药物的相互作用可影响其药效和毒性。临床及实验研究表明麝香、延胡索可增强马钱子的毒性[20]；该药配伍较大剂量的白芍、生地黄等可降低马钱子毒性，减少不良反应的发生[21]；同时应避免与酒、汉防己、罂粟壳、麝香、元胡和硝酸-叶萩碱等药物一起使用,因其能增强士的宁的毒副反应[22]。

3.1 甘草对马钱子的解毒作用

马钱子单味煎剂腹腔注射LD50为114 mg/kg,

现代中药研究与实践2009年第23卷第5期Research and Practice of Chinese Medicines

而甘草、马钱子配伍后煎煮,用同样方法测得LD50为224 mg/kg,说明甘草对马钱子有很好的减毒作用[23]。甘草对马钱子的解毒作用,主要是通过煮沸,甘草和马钱子的毒性成分发生沉淀反应而减毒[24]

。甘草的解毒机理,被认为是分解后产生的葡萄糖醛酸所致。甘草中的主要成分是甘草甜素，甘草甜素被吸收后,在肝脏分解为葡萄糖醛酸和甘草次酸。葡萄糖醛酸能与毒物结合而解毒,亦能增强肝脏的解毒机能。此外,甘草还可沉淀生物碱,起着类似药用活性炭的作用，从而降低了生物碱在体内的贮量[25]。30 mg的甘草甜素,对士的宁的吸附率为35.89%,而且甘草甜素的用量与毒物的吸附率成正比,当甘草甜素的剂量增加后,其吸附作用也相应增加[26]。

3.2 肉桂对马钱子的解毒作用

肉桂中主要成分是桂皮醛,能作用于中枢神经系统产生明显的镇静作用,能对番木鳖碱的毒性产生拮抗作用,缓解因中毒而致的强直性惊厥。本品与甘草相伍,相须为用,能增强其解毒与抗毒作用[27]

。

3.3 赤芍可降低马钱子的毒性

李氏[28]自拟马钱子单煎剂和马钱子-赤芍混煎剂,给小鼠灌胃,测得LD50分别为0.878，1.112，2.275，2.968 g/kg。发现马钱子配伍一定量的赤芍可降低其毒性,随着赤芍用量增大,马钱子毒性降低。

3.4 其他药物对马钱子的解毒作用

洋金花与马钱子配伍的小鼠灌胃急毒实验表明，二药有一定拮抗作用，洋金花可减低马钱子的毒性[29]。

4 讨论

4.1 传统的炮制方法成本较低,减毒效果确切,但是操作繁琐、费时；现代改良或发明的新方法省时、方便,值得进一步深入研究后推广使用。

4.2 防止马钱子的中毒方面,应充分运用中药配伍中的相畏相杀理论,进一步发掘具有抑制或减轻马钱子毒性的中药。

马钱子虽然为一味有毒中药，但临床疗效确切，因而加强其毒理及减毒手段和作用机理的研究，以及新的技术的引进和使用都是非常必要的。可以相信：随着对马钱子毒理方面的深入研究,马钱子在临床上的应用将进一步扩大。参考文献

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富硒方法在植物中的研究应用

可成友1，夏丽娜1，吴晓芳2，彭小一1 ，谭凤华1，金常雪 3

（1．沈阳化工学院 化学工程学院， 辽宁 沈阳110142； 2．辽宁省疾病预防控制中心，辽宁 沈阳

110005；3.辽宁金世中药材科技开发有限公司，辽宁 沈阳110101）

关键词：植物; 富硒; 研究; 进展

中图分类号：S314 文献标识码：A 文章编号：1673-6427(2009)05-0079-04

硒是生态环境中一个十分重要的微量元素。现有研究表明，缺硒是导致许多疾病的主要原因，与人体健康关系密切。人体中的硒主要是从食物中获得，若想提高食物链中硒的含量，主要是提高植物中硒的含量。而植物中的含硒量是极少的，根本满足不了人体的需要。本文介绍了影响植物硒聚集的因素和几种植物富硒的方法，为植物富硒方法的研究提供参考。

1 硒在自然界中的作用

自1817年瑞典化学家Berzelius发现了元素硒以来，硒一直被认为是有害元素，直至1957年

收稿日期：2008-12-24

基金项目：辽宁省科技厅自然科学基金资助项目（20052015）

作者简介：可成友（1958-），男，教授，博士，主要从事药用植物的研究

工作。

Schwarz和Foctz[1]在对“Factor 3”的研究中发现了硒的营养作用。德国科学家Schwarz等人经过几十年的研究证明：人体的40多种疾病与缺硒有关，如癌症、贫血、脑血管疾病、肝炎、白内障、糖尿病等等[2、3]。1972年，我国杨兴圻教授发现缺硒是人体克山病、大骨节病的主要原因[3]。研究表明人和动物缺硒和硒中毒之间的范围很窄，如果食物中的硒小于0.05 mg/kg,就会造成人体缺硒；大于3~5 mg/kg又会产生中毒，安全的范围是在0.1~0.36mg/kg之间[4]。硒同样也是高等植物生长必需的营养元素，并对植物有抗氧化、拮抗重金属、抵御逆境，增强植物抗性、参与植物的新陈代谢的作用，而且在一定的浓度范围内（一般低于0.1×10-6（单位））促进植物的生长发育[5]。由于硒的地球化学分布的不均匀性，世界上低硒土壤的分布多高于高硒土壤