肝肾综合征的研究进展

2010265557

●综述

肝肾综合征的研究进展

傅强，唐彤宇

（1. 民航总医院内科，北京100123；2. 吉林大学第一医院消化科，吉林长春130021）

1

2

【关键词】肝肾综合征【中图分类号】R575. 3

【文献标识码】A

FU Qiang ，

【文章编号】1001－5256（2010）05－0557－04Advance in research of hepatorenal syndrome Hospital of Civil Aviation ，Beijing 100123，China ）Key words ：hepatorenal syndrome

TANG Tong －yu．（Depantment of Internal Medicine ，General

统，因内脏和周围循环血管扩张表现为低血管阻力。

急性肝衰竭、急性酒精性肝炎也可出现类似的综合征。

1. 2诊断标准［1］肝硬化合并腹水；血肌酐（SCr ）＞133μmol /L（1. 5mg /dl）；停用利尿剂或白蛋白扩容治疗2天后，血肌酐无改善。白蛋白推荐治疗剂

－1－1量1g ·kg ·d ，每日最大量为100g ；没有明显的应激因素；近期无肾毒性药物应用史；尿蛋白＜500mg /d，尿红细胞＜50个/每高倍镜视野，肾脏彩超无

HRS ）是肝肝肾综合征（Hepatorenal syndrome ，

功能障碍终末期的严重并发症，以肾脏血管显著收缩为特征，最终导致肾脏血流灌注和肾小球滤过率

肾脏的水钠排泄功能受损。尽管HRS 是明显下降，

一种可逆性、功能性肾功能损伤，但一旦发生，预后存活率很低。目前临床上血管活性药物、白蛋极差，

白的应用可以改善肾功能，提高患者生存率，但最终

［1］

有效治疗方案仍是肝移植。随着对其发病机制、临床特点的进一步了解及药物的治疗进展，国际腹水协会对其定义及诊断标准达成了新的共识。1

定义及分型

肝肾综合征这一概念最初于1932年由Helvig

［2］

与Schutz 用于描述一位胆道手术后病理表现为急性肾小管坏死或急性间质性肾炎的急性肾功能衰竭患者。随后这一概念在临床上广泛应用于描述同时患有严重肝、肾功能损伤的患者，并逐渐发现严重肝功能障碍引起的肾损伤，只是功能性肾功能不全。直到1996年关于肝肾综合征的概念及诊断标准达成共识。随着对于HRS 发病机制研究的深入及近期药物治疗的进展，关于肝肾综合征新的定义及诊断标准于2007年公布。1. 1

肝肾综合征是发生在肝硬化、腹水、

肝衰竭基础上的一种可逆性综合征。存在严重的肾

定义

［1］

改变，无实质性肾损害。

1. 3分型1. 3. 1

肝肾综合征Ⅰ型为急性型。肾功能急剧

其标准为2周内血肌酐恶化为其主要临床特征，

（SCr ）超过原水平2倍至＞226μmol /L（2. 5mg /dl ）。常常发生于大量应用利尿剂、消化道出血、大感染特别是自发性腹量排放腹水（未补充白蛋白）、膜炎后，也可自发地发生于严重的肝脏疾病患者，进2周内病死率可高达80%［3］。展快速。预后险恶，

死亡原因多由于肝衰竭合并肾衰竭或肝衰竭合并内脏出血所致。1. 3. 2

肝肾综合征Ⅱ型呈现出中等程度的肾功

能损伤，血肌酐（SCr ）133 226μmol /L。进展较缓慢，较长时间内可保持稳定，常常自发性发生，有时也发生于一些可预测性事件之后。尽管肝肾综合征Ⅱ型患者平均存活时间长于Ⅰ型患者，约为4 6个，但预后仍十分险恶。当2型肝肾综合征患者存在感染或其他因素时，更易发展为Ⅰ型肝肾综合月

［4］征。

1. 4新旧定义、诊断标准的区别新的定义更加侧重于整体循环功能的障碍，特别是内脏和周围循环［3］

功能损伤，伴有显著的心血管功能异常、内源性血管

调节系统的过度活跃。在肾脏，因肾小球滤过率的降低，表现为显著的血管收缩效应。在全身循环系

收稿日期：2010－02－20－：唐彤宇修订日期：2010－03－01

的病理性扩张。除肾功能受损还注意到心功能的损

害对于肝肾综合征发生、发展的促进作用。

HRS 本质上是一种功能性肾功能不全，没有特异的诊断标准，其诊断只是排除性诊断，相对于

5，6］

1996年的诊断标准有以下不同［2，：1）肝硬化腹水患者并发细菌感染（未患感染性休克）时出现的肾作者简介：作者简介：傅强（1980－），男，医学硕士，从事肾病基础与

558

重视，特别是自发性腹膜炎。认为自发性腹膜炎患者尽管已经给予及时的治疗，并且尚未应用肾毒性

［1］抗生素，仍有约28%患者将发展为肝肾综合征。肝硬化基础上细菌感染引起的肾功能不全、循环功

J Clini Hepatol ，October 2010，Vol. 26，No. 5

重要器官、组织（肾、脑）灌注明显减血量明显下降，

少。在疾病的早期，内脏血管舒张引起的系统血管阻力下降被提高的心率、心输出量所代偿（高动力

但是随着肝脏疾病的进展，高动力循环不能循环），

代偿内脏血管舒张引起的有效循环血量继续下降，

从而激活了内源性缩血管系统即交感神经系统、肾素－血管紧张素－醛固酮系统，引起抗利尿激素（ADH ）释放。这些系统地激活便是功能性肾功能失调的主要机制，肾脏的钠潴留引起腹水，肾脏水潴留引起稀释性低钠血症，肾脏动脉血管收缩促使HRS 发生。

内脏血管舒张的形成是一个复杂机制：1）局部

CO 、或全身系统舒血管因子如NO 、胰高血糖素等分泌增多，其中NO 是最早发现的血管扩张因子，并且

NO 的过量产生被认为是肝硬化血管舒张的标志

；2）门静脉压升高，门脉压力的轻度升高便可

［11］

引起NO 等舒血管物质的释放增加；3）肝功能障

［10］

内源性缩血管系统的激活与普通HRS 相能障碍、

同，这就提示两者的发病机制相同。这样HRS 的诊断范围扩大，临床上可以针对肝硬化患者在感染未。2）新的诊断标准有了更加明确的排除标准来定义肝肾综合征，血完全治愈前予以针对性地治疗

浆扩容药物应用白蛋白替代盐溶液，因为多项临床

白蛋白有着更显著的扩容作用，近期一研究已表明，

项研究比较了白蛋白与羟乙基淀粉的扩容效果，同

样认为相对于后者白蛋白不仅可以显著扩容、提高动脉压，而且能够明显降低血浆肾素活性，具有调节

［7］

外周循环的作用。3）肌酐清除率（creatinine clearance ）在新的诊断标准中不被应用，因为就判断肾功能来说，它较复杂，并且不能增加反映肾功能的准确性。4）次要诊断标准被排除因为它们并不能反映疾病的病理生理过程。2

流行病学

约50%肝硬化患者10年后将发展为肝硬化腹［8］水，肝硬化腹水患者1年发展为肝肾综合征的机5年发病率为39%［9］。循环功能失代率为18%，偿、肾功能异常、以及肾血管阻力指数（RI ）的升高可以较肝功能分级更好的预测肝肾综合征的发生。3发病机制

对于HRS 发病机制的进一步了解，血管活性药

提高了其临床疗效和患者的生存率，特别物的应用，

是Ⅰ型HRS ，图1简要的概括出目前认为终末期肝

病状态下促进HRS 发展的病理生理紊乱

。

［2］

门体分流增多，舒血管物质降解减少或未通过肝碍、

脏代谢直接流入体循环；4）内脏循环释放舒张血管物质在引起血管舒张效应的同时可引起血管对于血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、血管加压素等缩血管物质的抵抗，肝硬化大鼠肠系膜上动脉多种肾上腺素能神经传递相关基因的下调，提示肾上腺系统基因

［12］

水平的下调在内脏血管舒张中起到一定作用；5）近期的动物实验表明，肝硬化和门脉高压模型大鼠

肠系膜存在明显的血管生发，并且血管内皮生长因子（VEGF ）及内源性一氧化氮合酶（eNOS ）表达明显增加

［13］

。因此血管发生、血管重塑也许同样参与

了内脏血管的舒张。肝硬化时肝脏组织纤维化、假小叶形成、肝细胞肿胀等因素导致血流流出阻力增加是门静脉高压形成的始动因素，而内脏血管舒张，血管阻力降低引起的门脉血流量的增加则维持和加重了门静脉高压，进一步加速了肝脏疾病恶化及其并发症的发生。

3. 2多器官功能受损

HRS 越来越多的证据表明，

不仅仅是肝、肾功能障碍的综合征，往往伴有多器官功能受损。例如，循环系统紊乱，不仅仅局限于是肾脏循环，而且包括到其他局部器官的循环障碍，包括肝脏循环、肌肉循环、脑循环。Ruiz －del －Ar-15］bol ［14，的两项研究提示HRS 患者肝内血管流量明

图1肝肾综合征的发病机制

显减低，并且血流动力学改变与血浆中肾素活性明

提示HRS 患者内源性缩血管系统的激活显正相关，

对肝内血流动力学同样有着不良影响。脑血管、肌

，3. 1

主要发生于内脏血管床，并且

，10管

外周血管舒张

2010265［4］

浆肾素水平相平行。肝内循环恶化进一步加重了肝功能衰竭，若肝脏循环障碍得到纠正，肝功能也

559

步加重了肾脏的水钠潴留，加重了肾脏血管收缩。

3. 5肾脏血管的收缩肾脏皮质血管收缩是HRS 的病理标志

［19］

许可以得到一定程度的恢复。脑血管收缩引起的脑供血不足同样可促进肝硬化终末期肝性脑病的发

生。而肝硬化终末期频发的肌肉痉挛可能与肌肉血液灌流减少有关。3. 3硬化性心肌病

肝硬化对于患者体内动脉循

环的影响，不仅仅局限于内脏动脉舒张、血液的不均

。肝硬化患者肾脏皮质血管收缩于

肝硬化腹水期即存在。肝脏病变肝硬化失代偿期、

各种因素作用于肾脏血管，肾脏血管明显终末阶段，

收缩导致肾脏在有效循环血量减少的基础上，肾血

流灌注进一步下降，肾小球过滤率下降，最终引起HRS ，关于肾血管收缩机制考虑：1）外周血管舒张，有效循环血量减少，激活压力感受器，激活肾素－血管紧张素－醛固酮和交感神经系统，引起肾脏血管

肝内压增加可通过肾脏传出交收缩；2）肝肾反射，

感肾上腺系统活性增强，引起肾入球动脉收缩及肾

小管钠、水重吸收增加；3）肾脏组织的缺血可进一步增加内源性缩血管物质如血管紧张素II 、腺苷、内皮素的合成。加重肾脏缺血；4）肾脏血管对于NO 等舒血管物质敏感性下降；5）局部舒血管物质如PGI2、PGE2分泌减少。神经和体液因素均参与引起肾脏皮质收缩和导致灌流不足。

3. 6自身调节减低肾血流量的自身调节表现为离体肾或去神经支配的肾脏在肾动脉的灌注波动于80 180mm Hg 范围内时，肾血流量仍然保持相对恒定。通过肾血流量自身调节，使肾小球滤过率不会因一定范围内血压波动而改变，维持肾小球滤过率相对恒定。正常人，当肾脏血管压力＞65mm Hg ，调节机制开始运作，当低于此界值，肾小球滤过率随着肾脏灌注压的减少而降低。而肝硬化患者，

［20］

自身调节曲线右移，因此为了保证肾小球滤过率

需要足够的肾脏灌注压。而肝硬化终末期患正常，

衡分配，并且存在心功能的受损。表现为压力负荷

下收缩功能不全。Ⅱ型HRS 患者心输出量明显下虽然交感神经系统已经被激活，心率仍然没有改降，

变。Ⅰ型HRS 患者也可观察到相似并更加严重的

［15］

情况。这提示，心肌收缩性和变时性已明显受损。由此肝硬化时存在的心肌病变逐渐被认知，包

括压力刺激下收缩、舒张功能障碍、电生理异常、心

［16］

室腔的增加，也就是肝硬化心肌病。肝硬化患者的高动力循环对于维持动脉压及肾血流灌注至关重要，在外周血管阻力下降、有效循环血量继续减少的基础上，心功能的进一步恶化，导致的肾脏低灌注及HRS 的发生。新的观点被确认：HRS 患者心输出量不足促进了肾脏低灌注

［15］

。关于肝硬化心输出量

不足的原因尚未完全明确，然而一些已有的发现提

HRS 患者心输出量下降是心脏前负荷减少引起示，

［17］的一种功能性改变。

3. 4肾脏排泄水钠功能的改变

肾脏水钠潴留，是

肝硬化腹水患者肾脏功能性改变的主要表现之一。肝硬化患者出现腹水前便存在轻度钠排泄异常，随

交感神经系统、肾素－血管紧张素－醛固疾病进展，

酮系统的激活，最终导致严重钠、水潴留。钠潴留、

HRS 出现在不同病变时期。因稀释性低钠血症、

此，根据不同疾病进展期，肾脏钠水潴留功能障碍可［18］

以分为不同的阶段。第1阶段，肝硬化腹水出现前期水清除能力正常，仅仅表现出轻微的钠排泄异常，但可以清除日常饮食摄入的盐。然而，短期大量摄入钠盐时可引起轻微的钠潴留。此期钠排泄率随体位变换不同而不同。站立位钠排减少，斜卧位时尿钠增多；第2阶段，肾脏排水功能正常，尿排钠减少，患者肾脏不能够排除正常摄盐量。此期血浆肾素活性和抗利尿激素正常。血浆利钠素增高，提示钠潴留的原因并不是内源性利钠素分泌减少，可能是肾小管对于醛固酮、肾上腺素敏感或肝脏促钠排泄因子分泌减少引起。此期尚未引起缩血管系统的激活；第3阶段，存在明显的钠潴留，尿钠排泄率小于者有效循环血量减少，会导致肾灌注压明显下降。

4诊断

HRS 的第一步是判断肾小球滤过率（GFR ）是否减少，然而这对于肝硬化患者来说并不容易。因为肝硬化患者的肌容量不足，肌酐分解少，因此即使患者GFR 已经很低，血肌酐仍可在正常范围内，这样就不能良好反映肾功能。尿素氮因在肝脏合成，肝功能不全时，合成量减少。因此临床诊断肾功能

［21－23］

。但Gotzberger 的不全假阴性是常见的问题

近期实验表明，肾动脉抵抗指数（RI ）对于肝硬化早

期肾功能受损的诊断来说也许更精确，他们的临床实验中肝硬化腹水组RI 较肝硬化非腹水组明显升高，并且48%肌酐未见增高的肝硬化患者RI 已升高。并且认为RI 升高就可以给予临床干预措

［24］施。

560

血、感染、低血容量及电解质紊乱。避免使用或慎用肾毒性药物，如庆大霉素、新霉素和非固醇类消炎药，因为虽然在后期肝硬化腹水阶段血浆血管紧张

ADH 明显增加，醛固酮、但此时的肾脏灌注正素Ⅱ、

因为肾脏局部循环中舒张血常或只有轻度的下降，

管机制，特别是前列腺素的释放，肝硬化患者的肾脏灌注和GFR 更多的依赖于肾脏前列腺素的释放，此时如果前列腺素抑制剂、非载体类抗炎药物的不适当应用可能引起肾功能受损。合理控制血压，在疾病进展的某一阶段，循环功能的稳定，更大程度上依肾素血管紧张素醛固酮系统的赖于交感神经系统、激活，因此，此时血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI /ARB）类药物的不适当应用可引起的低血压和低肾脏灌注。低血压以及部分肾衰的诱因，如早期发现并得到合理治疗，常可改善预后。

综上，目前对于肝肾综合征的病理发病已有了

新的治疗方案的应用，患者的预后、生更深的了解，

存率也有明显的提高，仍需要进一步的对比各种血管舒张剂和不同治疗方案之间的联合应用以达到肾

功能最佳的恢复方案。

［参考文献］

［1］Fasolato S ，Angeli P ，Dallagnese L ，et al．：Renal failure and bac-terial infections in patients with cirrhosis ：epidemiology and clinical 2007，45（1）ʒ 223－229．features ［J ］．Hepatology ，

［2］Helvig FC ，Schutz CB．A liver and kidney syndrome ：clinical ，

pathological ，and experimental studies ［J ］．Surg Gynecol Obstet ，1932，55（4）ʒ 570－582．

［3］Gines P ，Guevara M ，Arroyo V ，et al．

Hepato －renal

2003，362（9398）ʒ 1819－1827．syndrome ［J ］．Lancet ，

［4］Vicente Arroyo ，Carlos Terra ，Pere Gine`s．Advances in the patho-genesis and treatment of type －1and type －2hepatorenal syndrome ［J ］．Journal of Hepatology ，2007，46（5）ʒ 935－946．［5］Terra C ，Guevara M ，Torre A ，et al．Renal failure in patients with

cirrhosis and sepsis unrelated to spontaneous bacterial peritonitis ：value of MELD score ［J ］．Gastroenterology ，2005，129（6）ʒ 1944－1953．

［6］Fasolato S ，Angeli P ，Dallagnese ，L ，et al．Renal failure and bac-terial infections in patients with cirrhosis ：epidemiology and clinical 2007，45（1）ʒ 223－229．features ［J ］．Hepatology ，

［7］Fernandez J ，Monteagudo J ，Bargallo X ，et al．A randomized un-blinded pilot study comparing albumin versus hydroxyethyl starch in spontaneous bacterial peritonitis ［J ］．Hepatology ，2005，42（43）ʒ 627－634．

［8］Moore K ，Wong F ，Gines P ，et al．The management of ascites in

cirrhosis ：report on the consensus conference of the international as-．2003，（ʒ 258［9］A ，J Clini Hepatol ，October 2010，Vol. 26，No. 5

and prognosis of the hepato －renal syndrome in cirrhosis with asci-tes ［J ］．Gastroenterology ，1993，105（1）ʒ 229－236．

［10］Hennenberg M ，Trebicka J ，Sauerbruch T ，et al．Mechanisms of

extrahepatic vasodilation in portal Hypertension ［J ］．Gut ，2008，57（9）ʒ 1300－1314．

［11］Sieber CC ，Lopeztalavera JC ，Groszmann RJ．Role of nitric －oxide

in the invitro splanchnic vascular hyporeactivity in ascitic cirrhotic J ］．Gastroenterology ，1993，104（6）ʒ 1750－1754．rats ［

［12］Coll M ，Genesc àJ ，Raurell I ，et al．Genetic down －regulation of

genes related to the adrenergic system might have a role in splanch-．Journal of Hepatology ，nic vasodilation of portal hypertension ［J ］2008，49（1）ʒ 43－51．

［13］Geerts AM ，De Vriese AS ，Vanheule E ，et al．Increased angiogen-esis and permeability in the mesenteric microvasculature of rats with ．Liver Int ，cirrhosis and portal hypertension ：an in vivo study ［J ］2006，26（7）ʒ 889－898．

［14］Ruiz －del －Arbol W ，Urman J ，Fernandez J ，et al．Systemic ，re-nal ，and hepatic hemodynamic derangement in cirrhotic patients ．Hepatology ，2003，38with spontaneous bacterial peritonitis ［J ］（5）ʒ 1210－1218．

［15］Ruiz －del －Arbol L ，Monescillo A ，Arocena C ，et al．Circulatory

function and hepatorenal syndrom cirrhosis ［J ］．Hepatology ，2005，42（2）ʒ 439－447．

［16］Ma ZH ，Lee SS．Cirrhotic cardiomyopathy ：getting to the heart of

the matter ［J ］．Hepatology ，1996，24（2）ʒ 451－459．

［17］Angeli P ，Merkel C．Pathogenesis and management of hepatorenal

syndrome in patients with cirrhosis ［J ］．Journal of Hepatology ，2008，48（suppl 1）ʒ S93－S103．

［18］Arroyo V ，Colmenero J．Ascites and hepatorenal syndrome in cir-rhosis ：

pathophysiological

basis

of

therapy

and

current

management ［J ］．J Hepatol ，2003，38（suppl 1）ʒ S69－S89．［19］Wadei HM ，Mai ML ，Ahsan N ，et al．Hepatorenalsyndrome ：Patho-．Clin J AmSoeNePhrol ，2006，1physiology and management ［J ］（5）ʒ 1066－1079．

［20］Stadlbauer V ，Wright GAK ，Banaji M ，et al．Relationship between

activation of the sympathetic nervous system and renal blood flow auto regulation in cirrhosis ［J ］．Gastroenterology ，2008，134（1）ʒ 111－119．

［21］Papadakis MA ，Arieff AI．Unpredictability of clinical －evaluation

of renal －function in cirrhosis prospective －study ［J ］．Am J Med ，1987，82（5）ʒ 945－952．

［22］Caregaro L ，Menon F ，Angeli P ，Amodio P ，et al．Limitations of

serum creatinine level and creatinine clearance as filtration markers J ］．Arch Intern Med ，1994，154（2）ʒ 201－205．in cirrhosis ［

［23］Sherman DS ，Fish DN ，Teitelbaum I．Assessing renal function in

cirrhotic patients ：problems and pitfalls ［J ］．Am J Kidney Dis ，2003，41（2）ʒ 269－278．

［24］G tzbergerM．，Kaiser C ，Landauer N ，et al．Intrarenal resistance

index for the assessment of early renal function impairment in pa-．European Journal of Medical Re-tients with liver cirrhosis ［J ］search ，2008，13（8）ʒ 383－387．

（本文编辑：杨德发）