心力衰竭的心室重塑及其临床意义

知识/技能篇

心力衰竭的心室重塑及其临床意义

Ventricular Remodeling and Clinical Sense of Heart Failure

廖玉华 程翔（华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科，武汉，430022）

廖玉华（１９５６－），男，广东大埔县人，教授、主任医师，主要研究心血管病学、心血管病免疫学，现任心血管病研究所副所长，中华心血管病学会湖北分会和武汉分会副主任

委员。

０ＬＩＡＯ　Ｙｕ－ｈｕａ　　ＣＨＥＮＧ　Ｘｉａｎｇ

心室重塑概念的提出为心力衰竭早期防治提供了治疗靶点。美国２００５年心力衰竭诊断与治疗指南再次将心力衰竭综合征的发展过程分为４个阶段，Ａ和Ｂ阶段没有心力衰竭，是为了帮助医疗保健工作者早期认识发生心力衰竭的危险因素，对于冠状动脉病、高血压、糖尿病患者无或有心脏形态结构改变

者定义为Ａ或Ｂ阶段；Ｃ阶段者已发生心力衰竭，Ｄ阶段进入顽固性心力衰竭需要特殊治疗。因此，心力衰竭大战场已由单纯心力衰竭迁移到心力衰竭危险因素的防治。心室重塑（Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　Ｒｅｍｏｄ－ｅｌｉｎｇ）处在心力衰竭Ｂ阶段，心室重塑是左心室应对心脏负荷状态发生的慢性结构改变，表现为三种主要类型：向心性重塑（Ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃ　Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ），即压力负荷引起心肌细胞增厚；离心性肥厚（Ｅｃｃｅｎｔｒｉｃ　Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ），即容量负荷引起心肌细胞延长；心肌梗死（Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ），即梗死区牵拉和扩张梗死组织，非梗死区容量负荷与压力负荷联合作用，增加左心室容量。由于心力衰竭的病因主要由冠心病（约占６５％）所致，本文将分析基础与临床资料，重点介绍心肌梗死后心室重塑的发病机制，逆转心室重塑的最佳治疗方法。

１ 心肌梗死后的心室重塑

急性心肌梗死（ＡＭＩ）后的心室重塑是指ＡＭＩ后心室梗死区和非梗死区结构及形态的改变，它可以引起心室泵血功能低下并最终发展为心力衰竭。梗死心脏的左心室重塑包括梗死扩展、压力负荷和容量负荷联合作用而引起更复杂的变化：（１）在心肌梗死区，没有收缩功能和扩展的疤痕组织形成；（２）容量负荷诱导心室扩展；（３）压力负荷通过容量负荷的增加而引起；另外缺血损伤能够促进重塑。ＡＭＩ早期的射血分数降低与梗死面积有

关，机体通过增加容量负荷来增加心搏量的Ｓｔａｒ－ｌｉｎｇ机制调节，维持心输出量的正常。

心肌梗死后心室重塑可以归纳为３种模式。（１）心肌梗死：急性心肌梗死后梗死区与非梗死区室壁张力、容量扩展，梗死区纤维化修复，非梗死区增生。梗死后早期重塑可能是有益的和促进存活，但合并有害的长期血流动力学后果。（２）早期重塑：梗死后数小时，交感神经和肾素血管紧张素醛固酮系统被激活，心脏局部炎症因子被激活，梗死２周非梗死区心肌肥厚和梗死区心腔扩大。（３）后期重塑：梗死３周～１年由于容量增加使心肌细胞伸展，心室腔进一步扩大。例如，前间壁心肌梗死左心室容量扩大是早期增加局部室壁张力的因素，后期的心室扩大不是梗死区伸展的结果，而是由于容量负荷所引起的心肌组织长度增加。长期心室重塑进展增加心腔容量，即使应用ＡＣＥ抑制剂治疗，梗死２年后心血管死亡仍然增加。与此相反，心室重塑的轻微降低能够减少心力衰竭和心血管死亡。

2 心肌梗死后心室重塑的神经-体液-炎症发病机制

２．１　神经体液机制激活

交感神经和肾素血管紧张素醛固酮系统被异常激活通过心室扩大诱导，并且可以引发心力衰竭。一旦肾上腺素信号和超肾上腺素（Ｈｙｐｅｒｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）信号启动，前者促进基质金属蛋白酶活性，后者导致心肌β－受体下调和超磷酸化，肌浆网钙释放通道抑制，进一步引起左心室机械功能障碍。超肾上腺素信号也能导致心肌细胞钙超负荷、细胞凋亡。心肌血管紧张素Ⅱ增加可以通过增加胞浆钙和反应氧簇（ＲＯＳ）形成，促进心肌细胞凋亡。血管紧张素Ⅱ促进转化生长因子（ＴＧＦ－β）的表达，ＡＣＥ抑

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制剂降低ＴＧＦ－β表达和心肌及周围血管纤维化。增加的循环血管紧张素Ⅱ浓度一方面促进肾脏回吸收，引起钠水潴留，增加心脏容量负荷，加重心室重塑；另一方面介导醛固酮释放促进钠水潴留和心肌纤维化。因此，心肌梗死后神经体液机制异常激活参与心室重塑。

２．２　免疫介导梗死后心室重塑的发病机制２．２．１　自身抗原暴露与抗体产生

心肌组织梗死后，正常情况下处于隐蔽状态的免疫原组份暴露，启动自身免疫应答。Ｎｅｕ等采用不同剂量的心肌和骨骼肌肌球蛋白免疫数种遗传易感性鼠系，结果发现心肌肌球蛋白能够诱导自身免疫性心肌炎，而骨骼肌肌球蛋白则不能。汪朝晖等也发现２５％ＡＭＩ病人血清中存在抗肌球蛋白重链抗体，这些抗体是ＡＭＩ后抗心肌特异性免疫反应的标志物，心肌肌球蛋白是启动自身免疫应答的主要抗原。

２．２．２　抗心肌抗体与ＡＭＩ后心室重塑

Ｐａｎｇ　Ｈ等观察６７个ＡＭＩ患者，发现２７％的患者在ＭＩ后２周末产生抗肌球蛋白抗体。在ＡＭＩ急性期，抗体阳性组（Ａ组）心衰（Ｋｉｌｌｉｐ　Ｃｌａｓｓ　Ⅱ～Ⅳ）的发病率，室壁运动减弱程度和室壁瘤形成率均高于抗体阴性组（Ｂ组）（分别是７７．７８％　ｖｓ　４４．９％，Ｐ＜０．０５和９２．８５％　ｖｓ　３７．５％，Ｐ＜０．０１）。随访六个月后，Ａ组的死亡率明显高于Ｂ组。Ｍｅｌｇｕｉｚｏ等报道，６６个ＭＩ患者中有４４％病人在ＡＭＩ后三个月内检出抗心肌原肌球蛋白（３５　ＫＤａ）或肌动蛋白（４２　ＫＤａ）抗体，只有心肌原肌球蛋白自身抗体的出现与临床和实验室发现明显相关。这些临床发现表明，心肌肌球蛋白和原肌球蛋白的抗体可能与心肌损伤、心功能紊乱相关，提示梗死后自身免疫反应加重左室重塑。２．２．３　淋巴细胞与ＡＭＩ后心室重塑

廖等发现大鼠ＭＩ后，在梗死区和非梗死区均可见血管周围炎和大量淋巴细胞浸润，非梗死区可见局灶性心肌坏死，免疫组化染色显示浸润细胞以ＣＤ４＋　Ｔ细胞占显著优势。梗死区淋巴细胞浸润可能是心肌坏死后的生理反应，清除坏死组织，而非梗死区淋巴细胞浸润则提示病理性自身免疫应答的

第２０卷第１期

建立。Ｃｈｅｎｇ　Ｘ等在体外实验中找到淋巴细胞介导心肌细胞损害的证据，以体外培养正常心肌细胞作为靶细胞，ＡＭＩ后２周开始淋巴细胞对心肌细胞的杀伤作用增强，且到ＡＭＩ后４周时杀伤作用更高，明显高于假手术组和正常对照组大鼠。

淋巴细胞过继转输实验提供了ＡＭＩ后病理性细胞免疫应答的直接证据。Ｍａｉｓｅｌ等将ＭＩ后大鼠的脾细胞在体外经刀豆蛋白Ａ活化后，过继转输给同源大鼠，后者产生器官特异性自身免疫性心肌炎，证实ＡＭＩ后自身免疫反应的病理性质。我们的研究发现，大鼠ＭＩ后出现了自身免疫反应，外周淋巴器官存在的免疫记忆细胞即使不在体外预先刺激也能直接通过过继转输致病，接受ＭＩ大鼠脾细胞转输后的受体鼠心肌内可以见到淋巴细胞浸润和点状坏死，而在肝脏、肾脏、肺、脾和甲状腺都没见到炎症反应，提示淋巴细胞浸润的器官特异性；与对照组相比，转输后大鼠的＋ｄｐ／ｄｔｍａｘ明显降低。这些发现表明，过继转输ＭＩ大鼠脾细胞可以导致受体鼠的左心室功能受损。

２．２．４　细胞因子与ＡＭＩ后心室重塑

心肌梗死后会伴随有一系列细胞因子和黏附分子的表达，其中肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）α，ＩＬ－１、ＩＬ－６和趋化性细胞因子是启动炎症反应的关键细胞因子，又被称为前炎症细胞因子。研究表明，前炎症因子与心肌梗死后心室重塑的发展有密切关系。ＴＮＦα可通过心脏所有有核细胞上的ＴＮＦα受体介导左室重塑，体外实验证实ＴＮＦα受体的激活可以诱导蛋白水解系统，左室功能不全时蛋白水解系统和基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）上调，从而降解多种细胞外基质，因此ＴＮＦα导致左室重塑的作用方式之一可能与激活特异性的ＭＭＰｓ有关。ＩＬ－１β对分离灌注的大鼠心脏有负性肌力作用，并可抑制心脏纤维母细胞胶原合成，增加ＭＭＰｓ活性，促进间质胶原重塑导致心室扩张和心力衰竭。除ＩＬ－１β外，心梗后大鼠梗死区和非梗死区３～１２小时ＩＬ－６ｍＲＮＡ表达亦增加，３天开始梗死区糖蛋白（ｇｐ）１３０和ＩＬ－６受体表达增加，这种细胞因子增加先于梗死区ＭＭＰ－９和非梗死区心钠素（ＡＮＰ）及胶原表

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学习提纲１．掌握心力衰竭心室重塑的基本概念。２．熟悉心肌梗死后心室重塑的防治方法。３．

了解心肌梗死后心室重塑的发病机制。

４２达的增加，说明ＩＬ－１β和ＩＬ－６参与诱导早期纤维化和非梗死区代偿性的心脏肥大，并可协同刺激坏死组织的吸收，基质重塑和伤口愈合。

3 心肌梗死后心室重塑的防治方法３．１　早期血运重建挽救存活心肌

对ＡＭＩ患者进行早期溶栓、急诊经皮冠状动脉内球囊扩张术（ＰＴＣＡ）、选择性ＰＴＣＡ，缩小梗死面积、挽救冬眠或顿抑心肌。３．２　拮抗神经激素异常激活

尽早应用血管紧张素转换酶抑制剂、β－受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂抑制神经激素机制异常激活，逆转心室重塑。３．３　调节炎症反应

尽管ＡＭＩ伴发炎症反应，抗炎症药物不适宜治疗ＡＭＩ，调节炎症细胞或细胞因子网络是心肌梗死后炎症反应的治疗方法。

３．３．１　ＡＣＥＩ对细胞因子的调节作用：动物实验发现，ＡＣＥＩ和ＡＲＢ可以抑制脂多糖诱导的ＴＮＦ－α和ＩＬ－１β的产生。临床实验证实，长期大剂量依那普利（４０　ｍｇ／ｄ）治疗可以显著降低心力衰竭患者循环ＩＬ－６水平，但对其他前炎症性细胞因子、趋化因子和黏附分子没有明显影响，而小剂量依那普利（５　ｍｇ／ｄ）治疗组ＩＬ－６水平治疗前后没有显著性差异。

３．３．２　β受体阻滞剂对细胞因子的调节作用：ＰｒａｂｈｕＳＤ等的实验证实，选择性β受体阻滞剂美托洛尔治疗可以减少大鼠ＡＭＩ后心力衰竭心肌内ＴＮＦ－α和ＩＬ－１β的表达。我们的实验发现，ＡＭＩ后早期应用

美托洛尔不仅减少前炎症性细胞因子ＴＮＦ－α和ＩＬ－１β的表达，而且可以增加抗炎性细胞因子ＩＬ－１０的表达。

３．３．３　他汀类药物对细胞因子的调节作用：我们的

动物实验证实，ＡＭＩ大鼠经过辛伐他汀治疗４周后，其心室重塑和心肌重塑指标明显优于未用药组，治疗组大鼠心肌细胞ＴＮＦ－α、ＩＬ－６和ＩＬ－１β的表达降低，ＩＬ－１０含量增高。我们的临床研究表明，阿托伐他汀在体内和体外均可显著抑制ＡＭＩ患者Ｔｈ１细胞功能，且该效应可以被甲羟戊酸逆转，提示阿托伐他汀对Ｔｈ１细胞功能的调控依赖于ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶途径。

３．３．４　抗炎性细胞因子的调节作用：临床研究表明内源性的ＩＬ－１０可抑制ＴＮＦα和ＮＯ产生，通过抑制中性粒细胞募集保护缺血和再灌注心肌。抑制性细胞因子ＩＬ－１０的产生可抑制急性炎症反应和调节细胞外基质代谢，从而改善心肌重塑。

综上所述，我们认为病理性自身免疫应答可能是介导ＭＩ后心室重塑的新机制。防治ＭＩ后心室重塑，既需要早期血运重建、拮抗神经激素机制，也需要针对心力衰竭中的炎症反应进行免疫调节，才能够更好的防治心肌梗死后心室重塑和心力衰竭。

［收稿日期：２００６－０３－１５］

　　　　　　　　　　　　　　　　　　［本文编辑：赵艳丽］

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