HER-2过表达在乳腺癌治疗中的作用

　　[中图分类号]R655.8　[文献标识码]A　[文章编号]1185-1672(2007)-08-0722-02 　　 　　HER2是由原癌基因Her2/neu编码的185kD的跨膜受体，是表皮生长因子(EGF)酪氨酸蛋白激酶受体家族的成员。HER2过表达的乳腺癌患者对标准化疗和内分泌治疗效果差。Her-ceptin(赫赛汀2)，是一种针对HER2蛋白的高纯度蛋白重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，是针对表皮生长因子受体2(HER2)阳性转移性乳腺癌的以癌基因为靶点的分子靶向药物，对于HER2阳性的转移性乳腺癌有较好的疗效，将肿瘤标志物作为肿瘤治疗反应的重要预测指标，该文简要综述HER2过表达在乳腺癌中治疗中的作用。 　　 　　1 HER2基因与乳腺癌的关系 　　 　　HER2基因在20％～30％的乳腺癌患者中呈明显扩增或过表达，意味着这些患者其肿瘤的恶性程度高、进展迅速。Kunito-mo在对一个乳腺癌患者施行手术21个月后，发现患者肝脏和胸膜发生了转移，两种转移的细胞表面都过表达HER2分子。HER2阳性表达的乳腺癌病人的预后比HER2阴性的差，表现为生存率低、肿瘤恶性程度高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移、化疗缓解期缩短、对三苯氧胺和细胞毒性化疗药耐药，但对大剂量蒽环类、紫杉类药物疗效好，Herceptin联合特素已成为HER2过表达的转移性乳腺癌标准治疗方案。 　　 　　2 HER2过表达在乳腺癌治疗中的预测作用 　　 　　2．1 HER2过表达对内分泌治疗的反应预测作用　HER家族基因的表达状态与三苯氧胺耐受性之间的相关性已得到广泛探讨。据统计，ER2过表达的乳腺癌常对内分泌治疗反应低(45.7％&60.6％，P　　2．2 HER2过表达对化疗的反应预测作用　MA.5(北美癌症委员会加拿大临床试验组织)进行了一项随机的临床试验，该试验选取639例淋巴结阳性的绝经前乳腺癌妇女(这些病人都接受过CAF或CMF方案化疗)的标本，结果表明HER2扩增与预后差相关，在那些HER2扩增的乳腺癌患者中，CEF方案优于CMF方案，无复发生存期(危险度比率：0.52:概率P:0.003)和总生存期(危险度比率：0.05；概率P:0.06)。Pegram等调查发现，HER2基因被转染到这些乳腺癌细胞株中，并暴露在多柔比星中，HER2过表达或HER2扩增增加乳腺癌细胞对多柔比星的敏感性。这些数据表明：对于那些HER2扩增或过表达的乳腺癌病人来说，应该使用含蒽环类药物的方案化疗，例如CEF。最新文献报道，不同方案治疗乳腺癌，包括特素，结果表明，HER2阳性的患者的治疗反应率为65％，而HER2阴性的患者的治疗反应率为35％，(P　　2．3 HER2过表达对Herceptin治疗的反应预测作用Hercep-tin增加HER2阳性表达的转移性乳腺癌的一线治疗的疗效，三个随机的研究报道Herceptin与化疗之间有协同或叠加作用，显著提高了进展期的乳腺癌病人的疗效，这些数据由近来的一个临床研究得到证实，即20例转移性乳腺癌的病人中，其中7例病人HER2阳性表达，使用Herceptin联合特素、卡铂治疗，43％的反应率，中位疾病进展时间为217天，而HER2阴性的13例病人，仅单独使用特素、卡铂治疗其治疗反应率仅为8％，中位生存期为118天；此外Kitsch等回顾性分析91例出现脑转移的乳腺癌病人，有45例病人中表达HER2阳性，其中35例使用Hereeptin治疗，结果表明HER2过表达的出现脑转移的乳腺癌病人，其总的生存期显著的延长(中位时间23个月&10个月，P　　2．4 HER2过表达与肿瘤免疫治疗的预测作用 癌基因在肿瘤组织中高水平表达，以及它在细胞表面的分布是由HER2调节的。理论上，HER2/neu疫苗能特异性激发细胞和体液免疫反应，使其成为抗肿瘤治疗的理想靶位。Ishi2 ham等设计了7种HER2来源的肽段，体外实验中能引起免疫细胞对肿瘤的抑制作用。在乳腺癌患者中体内检测到了抗ERB-2的抗体，此外，在乳腺癌患者体内还分离出了抗ERB-2的细胞毒T细胞(CTC)，在华盛顿大学的Human SubjectsDivision和FDA已经通过了HER2/neu多肽疫苗的1期临床试验。应用合成肽作为癌症疫苗中的免疫原具有很多优点，如容易合成、具有化学稳定性、无感染和致癌性等。Wang等已调查了从脐带血单核细胞产生CTLs的可行性，并表明了CTLs对HER2/neu阳性乳腺癌细胞的抗肿瘤细胞毒效应，不仅抑制原发肿瘤生长，而且抑制乳腺癌细胞的转移。 　　 　　3　讨论和展望 　　 　　综上所述，HER2过表达的状况和激素受体状况一样，已成为预测乳腺癌治疗效果的分子标志物，它具有通过预测化疗和内分泌治疗效果使患者获得个体化治疗的作用，它对CMF方案和内分泌治疗的反应差，而对特素和含蒽环类药物的化疗反应敏感，应用Hercepfin是有效的治疗方法，并且它与化疗药物具有协同和相加作用，Herceptin联合特素已成为HER2过表达的转移性乳腺癌标准治疗方案。随着对HER2/neu多肽疫苗的研究进展，它将对乳腺癌的免疫治疗具有重要的意义。 　　 　　(编辑　盛修贵)