优化β-内酰胺类抗铜绿假单胞菌的给药方案探讨
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・１７５・
・论著・
优化１３一内酰胺类抗铜绿假单胞菌的给药方案
探讨
蔡挺叶龙强
【摘要】
目的评价５种ｐ内酰胺类抗生素不同的给药方案对铜绿假单胞菌的药效学。方法测
定宁波市李惠利医院２００８年ｌ—６月１２０株铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度（枷Ｃ），应用蒙特卡罗模拟方法分析头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林／三唑巴坦、亚胺培南及美罗培南的药效学。结果应用传统的给药方案，头孢他啶２ｇ，１次／８ｈ获得的累积反应分数（疆Ｒ）最高（８４．５％），其次为头孢他啶１ｇ，１次／８ｈ（７８．ｏ％），哌拉西林／三唑巴坦４．５ｇ，１次／６ｈ（７２．６％），美罗培南１ｇ，１次／８ｈ（ｆＯ．２％），亚胺培南１ｇ，１次／８ｈ（６４．２％）。改变给药方法后，当美罗培南的剂量从１ｇ，１次／８ｈ增加到２ｇ，１次／８ｈ时，ＣＦＲ从６９．２％增加到７４．４％；将输注时间由３０ｒａｉｎ延长到３ｈ，可以看到ＣＦＲ的增加，哌拉西林／三唑巴坦４．５ｇ，１次／８ｈ增加的ＣＦＲ最多，为２４．１％；其次为头孢吡肟２ｇ，１次／１２ｈ，亚胺培南０．５ｇ，１次／８ｈ，分别为１６．６％和１４．６％。结论由于铜绿假单胞菌的耐药率较高，没有一种传统给药方案能获得理想的杀菌概率，各药的ＣＦＲ均小于９０％。因此，可以考虑改变给药方法，如增加给药剂量、增加给药次数、延长输注时间以及联合给药等。
【关键词】假单胞菌，铜绿；抗生素；蒙特卡罗模拟；耐药；药效学
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Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎｉｎ９６ＤＮｏ．２Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｎｉ晤ｂｏ３１５０１０，Ｃｈｉｎａ
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上，ｐ内酰胺类抗生素常用来治疗铜绿假单胞菌感染，为时间依赖性药物，其药效学与游离药物浓度超过最低抑菌浓度（ＭＩＣ）的时间百分比（％Ｔ＞ＭＩＣ）密切相关。此类药物的给药目标是尽量延长药物浓度超过ＭＩＣ的时间。‘蒙特卡罗模拟（Ｍｏｎｔｅ
Ｃａｒｌｏｓｉｍｕ．
铜绿假单胞菌为医院感染较常见的革兰阴性杆
菌，对临床常用抗生素的耐药率有增加趋势。国外
报道虽然哌拉西林／－－唑巴坦和美罗培南对铜绿假单胞菌保持着较高的敏感性，分别为７９．Ｏ％和
７６．２％ｌｌＪ，但也没有理想的单药治疗这一病原菌。
由于治疗铜绿假单胞菌的药物很少，因此有必要优化抗生素的给药方案，以获得更大的药效学。临床
ＤＯｈｌ０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４１４９．２０１０．仍．０１０
１ａｔｉｏｎ，ＭＣＳ）可以联合药动学参数、药效学目标以及当地的ＭＩＣ资料，通过计算机模拟分析，比较各种不同给药方案获得的药效学达标概率，提供临床疗效
的合理预测，以指导临床合理用药【２Ｊ。
作者单位：３１５０１０宁波市第二医院呼吸内科（蔡挺）；３１５０４０
宁波大学医学院附属李惠利医院呼吸内科（叶龙强）
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材料与方法
一、菌株
．
结果
一、根据ＣＩＢＩ的指南，进行体外敏感试验，结果
见表１。
表１
５种抗生素对铜绿假单胞菌的体外敏感性
２００８年１１月宁波市李惠利医院的１２０株铜
绿假单胞菌。所有菌株保存于一８６℃低温冰箱，使
用前复苏，并经过法国生物梅里埃公司ＡＴＢ细菌鉴
定仪鉴定。
二、抗生素及Ｍ．Ｈ琼脂
头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林、三唑巴坦、亚胺培南、美罗培南的标准品购于中国药品生物制品检定所，在进行药敏试验前，根据生产者的推荐每次配制新鲜的药物。Ｍ．Ｈ琼脂为法国生物梅里埃公司产品。
三、体外敏感试验
根据美国临床实验室标准化研究所（ＣＬＳＩ）指南用琼脂稀释法测定菌株的ＭＩＣ。头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林、亚胺培南、美罗培南的浓度范围为
０．０３～２５６
注：Ｍ１Ｃ为最低抑菌浓度
二、５种抗生素不同给药方案获得的ＣＦＲ见表２。当５种抗生素为３０ｍｉｎ传统给药方案时，头孢他啶２ｇ，１次／８ｈ获得的ＣＦＲ最高（８４．５％），其次为头孢他啶１ｇ，１次／８ｈ（７８．０％），哌拉西林／三唑巴坦
４．５
ｖ＃ｍＬ，其中≤０．０３ｍ／ｍＬ的值均计为
０．０３ｖｇ／ｍＬ，＞ｔ２５６
ｖｇ／ｍＬ的值均计为２５６ｔ，ｅＣｍＬ，三
唑巴坦的浓度固定在４ｔ，唔／ｍＬ。药物琼脂平皿配制后，将配制好的菌液接种于药物平皿，放到３５℃普通培养箱中培养１８ｈ后判断ＭＩＣ。在试验中，质控菌株为铜绿假单胞菌ＡＴＣＣ２７８５３。
四、药动学参数
药动学资料参照国内公开发表的健康志愿者的研究［３－７Ｊ，药动学参数用贾±ｓ表示。本研究中，使用一室模型进行模拟，』３消除阶段的分布容积（％）作为一室模型分布容积的估计，‰根据ｐ消除阶段的半衰期（Ｔ１俄）进行计算。未结合分数（缸）从药品说明书中获得。
五、药效学模型
在本研究中，模拟头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林／三唑巴坦、亚胺培南、美罗培南的３０ｍｉｎ传统给药方案（１Ｔ）、３ｈ延长给药方案（ＰＩ）。使用一室模型方程［８］模拟计算问断输注（３０ｍｉｎ及３ｈ输注）的
％Ｔ＞ＭＩＣ。
ｇ，１次／６ｈ（７２．６％），美罗培南１ｇ，１次／８
ｈ
（６９．２％），亚胺培南１ｇ，１次／８ｈ（６４．２％）。当美罗培南的剂量从１ｇ，１次／８ｈ增加到２ｇ，１次／８ｈ时，
ＣＦＲ从６９．２％增加到７４．４％。但这一方案给药，各
药均未能获得９０％以上的ＣＦＲ。
当头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林／三唑巴坦、亚胺培南、美罗培南的输注时间由３０ｍｉｎ延长到３
ｈ
时，可以看到ｃｆ＇Ｒ的增加。哌拉西林／三唑巴坦ｇ，１次／８ｈ增加的ＣＦＲ最多，为２４．１％；其次为头孢吡肟２ｇ，１次／１２ｈ，亚胺培南０．５ｇ，１次／８ｈ，分
４．５
别为１６．６％和１４．６％；最少的为头孢他啶２１次／８ｈ和美罗培南１ｇ，１次／８ｈ，均为１．７％。
表２
药
物
ｇ，
５种抗生素各种给药方案获得的ＣＦＲ
给药方案
输注获得的ＣＹａ（％）ＡＣＦＲ
３０曲
３ｈ
（％）
六、蒙特卡罗模拟（ＭＣＳ）
７．２．２进行ＭＣＳ，计算ＭＩＣ
的目标获得概率（ＰＴＡ）和累积反应分数（ＣＦＲ）。亚
应用软件Ｃｒｙｓｔａｌ
Ｂａｌｌ
胺培南、美罗培南的药效学目标为４０％的Ｔ＞ＭＩＣ，头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林／三唑巴坦的药效学目标为５０％的Ｔ＞ＭＩＣ。达到９０％ＣＦＲ的给药方案被认为是最佳的给药方案。在模拟期间，假定药动学参数清除率（ＣＬ）、ｐ消除阶段的半衰期（Ｔｌ脚）服从对数正态分布，未结合分数（缸）服从均匀分布，ＭＩＣ服从离散分布。
注：ＣＦＲ为累积反应分数
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图１为哌拉西林／三唑巴坦不同给药方案在不
同ＭＩＣ时的ＰｒＡ。
１００９０
８０５９．１次／８ｈ
７０（３０ｍｍｉｎ给药）５９．１次／８ｈ
＾６０
（３ｈ给药）芒５０
５９．１次／６ｈ
差４０
（３０ｍｉｎ给药）３０
５９。１次／６ｈ
２０（３ｈ给药）
ｌＯＯ
注：ＭＩＣ为最低抑菌浓度；ＩｒＡ为目标获得概率
图ｌ哌拉西林／三唑巴坦不同给药方案在不同ＭＩＣ时的ＦＴＡ
讨论
本院１２０株铜绿假单胞菌对这５种抗生素的耐
药率为１８％。３４％，这与文献报道的结果相似【９Ｊ。从本研究的结果可以看出，当５种抗生素的剂量增加后，所得到的ＣＦＲ明显增加。头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林／三唑巴坦、亚胺培南、美罗培南传统的低剂量输注给药方案获得的药效学达标概率较低，
为２５．７％～７８．ｏ％；而这５种抗生素高剂量给药方
案获得的ＣＦＲ为４０．８％～８４．５％。
本研究的结果显示：头孢他啶２ｇ，１次／８ｈ，延长３ｈ输注对铜绿假单胞菌所获得的ＣＦＲ最高，为８６．２％；其次为哌拉西林／三唑巴坦４．５ｇ，１次／６
ｈ，
头孢他啶ｌｇ，１次／８ｈ，美罗培南２ｇ，１次／８ｈ，延长
３
ｈ输注，分别为８１．９％、８０．１％、７８．２％。然而，这４
种给药方案获得的ＣＦＲ也不能达到９０％以上，这一
结果提示治疗铜绿假单胞菌感染时应联合用药，可与氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物联用。这与文献报
道的结果一致，对于铜绿假单胞菌没有一种给药方案能获得９０％以上的ＣＦＲ，他们报道获得ＣＦＲ最高的为美罗培南２ｇ，１次／８ｈ（８８．１％），其次为哌拉西林／三唑巴坦４．５ｇ，１次／６ｈ（８１．３％）Ｌ９ｌ。将相同剂量的给药方案输注时间由３０ｍｉｎ延长到３ｈ，可以看到ＣＦＲ的增加，表３显示了不同给药方案ｃＦＲ的增加。哌拉西林／三唑巴坦４．５ｇ，１次／８ｈ增加的ＣＦＢ最多，△ＣＦＲ为２４．１％；其次为头孢吡肟２
ｇ，
１次／１２ｈ，亚胺培南０．５ｇ，１次／８ｈ，分别增加了
１６．６％、１４．６％。其余的给药方案ＡＣＦＲ为１．７％一
９．３％。
本研究中哌拉西林／三唑巴坦对铜绿假单胞菌
的敏感性为８２％，但哌拉西林／三唑巴坦４．５
ｇ，
１次／８ｈ和４．５ｇ，１次／６ｈ传统输注方案获得的ＣＦＲ分别为５１．８％、７２．６％。这是由于ＣＬＳＩ定义的敏感性折点为≤６４ｔｃ／ｍＬ，因此标准剂量的给药方
案获得了较低的ＣＦＲ，这解释了灵敏度与ＣＦＲ之间的差别。对于ｐ内酰胺类抗生素来说，评价其药效
学的主要指标为％Ｔ＞ⅧＣ。图１显示了不同ＭＩＣ
时哌拉西林／三唑巴坦获得的ＰＴＡ，当ＭＩＣ＜。８∥ｍＬ
时，哌拉西林／Ｚ唑巴坦任何给药方案获得的ＦｒＡ均
在９０％以上；当ＭＩＣ为１６∥ｎ１Ｌ时，哌拉西林／三唑
巴坦４．５ｇ，１次／８
ｈ，３０
ｒａｉｎ输注获得的ＦｒＡ为
４５．６％，而其他给药方案获得的ＰＴＡ均在９０％以上；
当ＭＩＣ为３２∥ＩｌｌＬ时，哌拉西林／三唑巴坦４．５
ｇ，
１次／６
ｈ，３０
ｍｉｎ和３ｈ输注获得的ＰＴＡ在９０％以上；
而当ＭＩＣ为６４“ｇ／ｍＬ时，只有哌拉西林／三唑巴坦
４．５
ｇ，１次／６
ｈ，３
ｈ输注获得了较高的ＰＩ’Ａ，为
８８．ｏ％，而其他的给药方案获得的ＦｒＡ接近Ｏ。可以
看出，即使铜绿假单胞菌的ＭＩＣ接近折点，哌拉西林／
三唑巴坦高剂量的延长输注给药方案仍能获得较高的药效学达标概率，因此，对于铜绿假单胞菌，建议应用高剂量延长输注给药方案进行治疗，以减少耐药的发生。
ＭＣＳ的结果通常表达为对特定ＭＩＣ的ＰＴＡ或对ＭＩＣ群体达到某一目标的ＣＦＲ。本研究应用ＭＣＳ联合药动学数据、药效学以及本院的ＭＩＣ分布，分析治疗铜绿假单胞菌的给药方案。由于铜绿假单胞菌的耐药率较高，没有一种标准给药方案能获得理想的杀菌概率。因此，可以考虑改变给药方法以提高药效学达标概率，如增加给药剂量、增加给药次数、延长输注时间以及联合给药。
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・经验交流・
个体化心理护理在２１８例重型肝炎患者治疗中的应用
周海蓉伍通和
【关键词】肝炎；个体化；心理护理
ｗｉｔｈ
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ｈｌ击、，ｉｄＩ】脚殚ｙｃＩｌ０Ｉ删∞ｎ缸ｎ鸶臼昀删０ｆ２１８胂鼬
ｈｅｐａｔｉｔｉｓＺＨＯＵＨａｉ－ｒｏｎｇ。ＷＵＴｏｎｇ－ｈｅ
者最重要的心理疾患是担心患病会给配偶及其子女带来额外的负担，不愿住院，而迫切寻求其他的支持与帮助。某些老年患者性情同执、任性好强，易产生急躁多疑的情绪。由于治疗效果相对较差，很多患者极易出现悲观消极心理，且治疗费用相对较高，部分患者对治疗失去信心而不愿继续接受治疗。有些患者思想压力巨大，治疗效果小好时情绪暴躁，产生自卑消极悲观厌世心理，甚至归因于医务人员技术
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ；Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ；Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ【Ｆｉｒｓｔｓｕｌｌｔｈｏｒ’ｓ
Ｓ啪ｎｄＨｏｓｐｉ，碰矿幻，料∞，幻，蚴啪３６４０００，秭讹
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重型肝炎主要是指由各种原因引起的严重的肝细胞损害并导致肝功能衰竭，主要表现为大面积肝坏死、重度黄疸，除肝炎的症状极莺外，常同时伴血液生化异常及代谢紊乱，可有出血、肝性脑病、水肿、肝肾功能衰竭及多器官功能损害。本病病情凶险、复杂，治疗棘手，病死率可高达７２．９％…。近年来重型肝炎的综合治疗有了很大的进展，大大降低了病死率。现将重型肝炎治疗中应用个体化心理护理提高病愈率的心得体会介绍如下。
一、临床资料
本院２００６—２００９年住院的重型肝炎病例２１８例作为研究对象，其中男性１４２例，女性７６例，年龄最大者７５岁，最小者１６岁。患者血清总胆红素最高达７２３ｔａｎｏｉ／Ｌ，凝血酶原活动度最低至１８％。所有病例均符合２０００年第十次全国病毒性肝炎肝病学会议上修订的诊断标准【２】。在常规应用综合治疗方案外（如促进肝细胞生长、保肝降酶、退黄、支持对症、人工肝治疗系统），强调护理人员负责地对每位患者进行心理护理，本组病例的治愈好转率较前相比有了很大提高，病死率降到４６％。
二、重型肝炎患者心理特点
病毒性肝炎是一种传染性疾病，长期的药物治疗会耗费大量的时间和金钱，直接影响到患者的生活质量，甚至家庭和婚姻。突发性疾病对于青年患者精神打击最大，而疾病的传染性及病情的严重性更是让他们感觉前途渺茫。老年患
水平低，工作不负责任，并可能引起不必要的医疗纠纷。有
些患者不了解疾病的严鸯眭，不注意养病，导致病情迅速恶化。
三、护理方法
针对不同年龄、不同文化水平和不同经济基础的蕈型肝炎患者采取不同的心理护理措施，总体原则如下：（Ｉ）积极为患者营造～个清洁、舒适的休养环境。（２）因重型肝炎患者肝功能多受到严重损伤，清除氨的能力下降，故需告知患者应适当控制蛋白质饮食，特别是含芳香氨基酸多的鸡肉、猪肉等，以防诱发肝性脑病，并且食物必须柔软，以防消化道出血。（３）对部分经济基础较好的患者提出的要使用与众不同的药物或最昂贵的药物尽快治好病的要求，护理人员应耐心说明疾病的演变，讲解药物体内代谢变化规律，告知患者多用药会增加肝脏负担等，使其能够用一颗平常心正确对待疾病。（４）做到急患者所急，痛患者所痛．使患者及其家属产生治愈的希望。经常关心患者的思想动态，了解和及时帮助解决患者的实际困难。除安慰鼓励外，医护人员还应介绍以往治疗成功的案例，以激发患者主观能动性，转移不良情绪，使其树立战胜疾病的勇气和信心。（５）医护人员要多与患者及其家属沟通，耐心细致地说明疾病的情况和配合治疗的重要性，使其了解虽然重肝治疗难度大，但只要患者积极配合，大部分症状是可以控制的，尤其应说明在治疗过程中可能发生的病情变化，出现的药物不良反应等，减轻患者的思想负担。（６）老年患者人院后，护理人员应根据小同的情况给予不同的心理护理。首先要做到仪表整洁，举止文雅，语言温顺，态度和蔼诚恳，各项技术操作熟练，工作认真负责，维护老年患者的尊严。如护理时对患者使用尊称及对积极配合完成治疗护理任务的患者表示感谢。为患者进行治疗护理时宜采
ＤＯ／：１０．３７６０／ｃｍａ．Ｊ．ｉｓｍ．１６７３－４１４９．２０１０．０３．ＯｌＩ作者单位：３６４０００福建省龙岩市第二医院感染科
优化β-内酰胺类抗铜绿假单胞菌的给药方案探讨
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
蔡挺， 叶龙强， CAI Ting， YE Long-qiang
蔡挺,CAI Ting(宁波市第二医院呼吸内科,315010)， 叶龙强,YE Long-qiang(宁波大学医学院附属李惠利医院呼吸内科,315040)
国际流行病学传染病学杂志
INTERNATIONAL JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY AND INFECTIOUS DISEASE2010,37(3)
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