新型广谱三唑类抗真菌药泊沙康唑

　

新药述评

新型广谱三唑类抗真菌药泊沙康唑

夏路风, 刘　蕾, 傅得兴

(卫生部北京医院药学部, 北京100730)

　　[摘要]　泊沙康唑为一新型三唑类抗真菌药, 用于治疗和预防侵袭性真菌感染。体内外试验表明, 其具有广谱抗菌活性, 对念珠菌属、新隐球菌属、曲霉菌属、接合菌属和地方真菌有效, 并有良好的耐受性, 不良反应轻微。现对其作用机制、药动学、临床评价及不良反应做一综述。

[关键词]　泊沙康唑; 三唑类抗真菌药; 作用机制; 药动学; 临床评价

[中图分类号]R97815　　[文献标识码]A 　　[文章编号]1003-3734(2007) 15-1226-06

A novel broad 2spectru m tr i a zole an ti funga l, pa s aconazole

X I A Lu 2feng, L I U Lei, F U De 2xing

(D epart m ent of Phar m acy, B eijing Hospita l, M inistry of lth, B China )

[Abstract]　Posaconazale is a ne w triaz ole drug f ent and p fungal infecti ons . In vitro and in vivo studies showed activity against most

Candida s pecies, C Fusarium s pecies, zygomycetes, and en 2

de m ic is the body, metabolised mainly by the liver, and is well t olerated . generally m ild and including headache and gastr ointestinal comp laints . This article the mechanis m phar macokintics, clinical evaluati on and adverse events of posaconaz ole .

[Key words]　posaconaz ole; triaz ole antifungal; mechanis m; phar macokinetics; clinical evaluati on

　　近20年来, 由于广谱抗菌药、皮质激素、抗癌药物和免疫抑制剂的广泛使用, 以及艾滋病的流行, 深部真菌感染已成为导致癌症、造血干细胞移植及一些免疫力低下的患者死亡的主要原因。但目前治疗深部真菌感染特别是曲霉病的治疗, 现有的抗真菌药得不到满意的疗效, 临床迫切需要开发一些新的高效、广谱、低毒的抗真菌药。

泊沙康唑(posaconaz ole, P OS, 商品名:Noxafil ) 是由德国先灵葆雅公司研制, 2005年10月20日被欧盟和美国F DA 批准上市。其抗真菌谱广, 抗菌效力强, 对曲霉菌和其他真菌都有杀菌作用, 尤其是对多烯类化合物和其他三唑类耐药或侵袭性真菌感染有效。其结构式见图1

。

　作用机制

P OS 通过抑制麦角固醇的生物合成而发挥其抗

真菌活性。麦角固醇是真菌保持细胞膜的结构完整性和发挥一些膜相关性蛋白功能所必需的重要成分, 也是真菌细胞周期中所必需的微量物质。P OS α2α2通过抑制真菌色素P45014去甲基酶而造成14甲基固醇等的堆积, 使麦角固醇的合成受阻, 其受阻的程度与试验菌株的敏感性和P OS 的剂量有关。α2白色念珠菌的突变株由于14去甲基酶的突变, 对伊曲康唑(I T C ) 、氟康唑(F LC ) 、伏立康唑(VRC ) 耐药, 但对本品仍敏感。本品抑制烟曲霉菌、黄曲霉菌的甾醇生物合成比I T C 更有效　体内外抗真菌活性

P OS 具有广谱的抗菌活性, 对引起侵袭性感染

[1]

。

的真菌, 例如念珠菌属、曲霉菌属、非曲霉明色丝菌、暗色丝孢霉菌、接合菌和地方性真菌等

图1　泊沙康唑结构式

[2]

都有活

性, 见表1。

—1226—

表1　PO S 及其他抗真菌药的体外抗菌活性M I C 90[3]

真菌(株数)

念珠菌属　白色念珠菌(3535) 　光滑念珠菌(1218) 　近平滑念珠菌(970) 　热带念珠菌(719) 　克柔念珠菌(189) 　葡萄牙念珠菌(84) 曲霉菌属　烟曲霉(1119) 　黑曲霉(101) 　黄曲霉(89) 　土曲霉(22) 接合菌属　根霉菌属(32) 　毛霉菌属(18) 　腐化米霉菌属(16) 　小克银汉霉属(6) 　鳞质霉属(5) 　瓶霉属(4) 　根毛霉菌属(3) 　科克霉属(2) 镰刀菌属　茄病镰刀菌(39) 　尖孢镰刀菌(12) 其他菌属　隐球菌属(271) 　足放线菌属(80) 　组织胞浆菌属(53) 　假性阿利什利菌属() 　() 　球孢子菌属()

抗真菌药

P OS 01063

[***********][***********][1**********]～11001031～41001016～21001016～01250125～410

[***********]25

I TC [***********][***********][1**********]～21001031～81001016～0112501016～01250125～810

VRC [***********][***********][**************]10～128101610～12810015～410210～161610～6410

10100————

　

μg ・mL -1

F LC 210

[***********]

两性毒素(AmB )

[***********][***********]01125～21001125～21001031～41001063～01501063～0112501125～015

[***********]410810015

————————————810—————

——[**************]

　　2001-2002100家医疗中心的3932株念珠菌和237株新生隐球菌的体外试验表明, 97%～98%的念珠菌对P OS 和VRC 敏感(M I C ≤

-1

1μg ・mL ) , 这2种抗真菌药均显示了广泛的抗菌谱和良好的活性, 其对白色念珠菌的抗菌谱比F LC

[2]

的更强。体外及体内试验表明, P OS 对大多数白色念珠菌属有良好的抑制和杀灭活性, 对97%念珠

-1

菌属的抑菌浓度低于1μg ・mL , 其中白色念珠菌最

-1

为敏感,M I C 90为0103～0106μg ・mL , 光滑念珠菌和菌膜假丝念珠菌最不敏感,M I C 90为2～4μg ・mL , 但88%的光滑念珠菌和44%的菌膜假丝念珠菌的抑

-1

菌浓度低于1μg ・mL 。P OS 对耐氟康唑的挪威假丝酵母菌、季也蒙念珠菌、克柔念珠菌及大多数耐氟

[2]

康唑的白色念珠菌有效。

一项收集了1646株新生隐球菌的体外和体内试验表明, P OS 对新生隐球菌有抑菌和杀菌活性,

-1

M I C S ≤1μg ・mL 。此外对新生隐球菌格特变种和新生隐球菌新生变种及耐氟康唑的新生隐球菌也有

[4]

抗菌活性。

-1[5]

P OS 对95%丝状真菌的抑制浓度≤1μg ・mL , 其抑制曲霉菌的活性是AmB 的4～16倍, 抑制浓

-1

度≤0103μg ・mL 。在体外对烟曲霉菌的活性比

-1

VRC, I T C, AmB 更好。对耐VRC, I T C, AmB 的烟曲

霉菌也有效

[6]

。

P OS 是治疗接合菌病的最有希望的抗真菌药。

一项对86株接合菌株敏感性试验显示, P OS 比VRC 和I TC 的敏感性高, 三者M I C S 分别为4, 128和32μg ・mL

-1[3]

。不同的接合菌株对P OS 的敏感性

-1

不同, 根霉菌的M I C S 为0125～8μg ・mL 为01125～8μg ・mL

-1

, 毛霉菌

, 伞状梨头霉菌为0103～0125

-1-1[7]

μg ・mL , 小克银汉霉菌为0103～1μg ・mL 。

体外试验表明, P OS 对夹膜组织胞浆菌、皮炎芽

-1

生菌(两者的M I C 均

-1子菌(M I C 为0125～1μg ・mL ) 有较高的活性, 对申

氏孢子丝菌活性小

[8]

。此外对几种暗色丝孢霉菌也

[9]

有抗菌活性, 包括甄氏外瓶霉菌属和喙枝孢属。

多项研究表明, P OS 在动物模型上对侵袭性曲霉菌有抗菌活性, 包括肺部和中枢神经系统的侵袭性曲霉菌感染

[10, 11]

, 能改善烟曲霉菌、黄曲霉菌、土

[12]

曲霉菌感染动物的生存率或减少真菌生长接合菌

[13～16]

。还

能有效抑制白色念珠菌、新生隐球菌、散性镰刀菌及

。另外, 还能提高毛霉菌感染小鼠生存

[17]

率并减少真菌在组织中的生长。

—1227—

　药动学

对健康人群的药动学进行研究, 结果表明P OS 在50～800mg 剂量范围内血浆浓度随剂量的增加而成比例地升高, 剂量>800mg 时吸收达到饱和。单剂量口服400mg, bid, 其T max 为5～9h, 在d 10达稳态血药浓度。d 14的第1次和

-1

第2次用药的C max 分别为4150和3239ng ・mL ,

Courtney 等

AUC 12h 为39206ng ・h ・mL

-1

-1

[8]

P OS 与格列吡嗪、齐多夫定、拉米夫定、茚地那韦或

利托那韦同服不需要调整剂量

　临床评价

[29]

。

P OS 临床主要用于顽固性侵袭性真菌感染的补

, AUC 12～24h 为33899

救治疗, 包括口咽部和食管念珠菌病、侵袭性念珠菌病、侵袭性曲霉菌病、镰刀菌病、接合菌病、地方性真菌病等。其总有效率分别为:接合菌病54%, 镰刀菌病46%, 假性阿利什利菌病43%, 暗色丝孢霉病80%, 组织胞浆菌病100%, 顽固性念珠菌感染48%, 顽固性球孢子菌病69%, 隐球菌感染48%, 黄

ng ・h ・mL 。蛋白结合率为98%～99%。健康受试

者单剂量和多剂量口服50～1200mg, 其表观分布容积为343～1341L 。主要在肝脏代谢, 在肝脏经过葡萄苷酸化转化为无生物活性的代谢物。77%的药物以原形从大便中排泄, 约14%从尿中排泄。总

-1

体清除率为1115L ・h , t 1/2β为31h 。

特殊人群的药动学:单剂量研究表明, 慢性肾衰对P OS 的药动学无明显影响, 且受试者耐受良好。慢性肾衰、透析及病情的严重程度不影响P OS 的蛋白结合率。因此, 对慢性肾衰患者无需调整剂[19]

量。一项侵袭性真菌感染研究表明, -1

P OS 800mg ・d , 年轻患者(-1

(776ng ・mL 岁817

-1]

ng ・mL 相似65P OS 后的

[18]

血药浓度和, 但无临床意义。年龄、性别、种族等因素不影响P OS 健康志愿[21, 22][23]者和H I V 感染患者的药动学。

[24]

食物对吸收的影响:Courtney 等报道, P OS 与食物同服可使其吸收增加400%(P =01001) , 与抗酸剂同服其吸收可增加12%(P =01352) 。禁食其吸收增加15%(P =01296) 。混悬剂与食物同服, AUC 0～72h 较片剂增加37%, 与禁食用药相比较, P OS 与高脂肪食物同服其AUC 0～72h 增加4倍, 与无脂肪的食物同服其AUC 0～72h 增加216倍。　药物相互作用

P OS 是CYP3A4抑制剂, 可能会与通过CYP3A4酶代谢的药物产生相互作用, 但对CYP 如CYP1A2,

[25]

CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1无抑制作用。与他克莫司同服, 可明显升高后者的C max 和AUC ∞(分别为121%, 358%, P =01001) [26]。另外, 与环

色酿母菌病和足菌病82%。

[31]

511　侵袭性真菌感染　W inst on 等的一项比较P OS 与标准唑类抗真菌药(F LC 或I T C ) 在急性髓细胞性白血病或骨髓增生异常综合征患者预防侵袭性真菌感染的研究表明, 侵袭性真菌感染的发病率(16%) (22%) 。P OS 在, [32]

F I T C ) 。Durrant 等报道、双盲研究, 在有移植物抗宿主反应免疫力低下的造血干细胞移植者中, 比较了P OS 和F LC 预防侵袭性真菌感染(I F Is ) 的作用, 600例患者被纳入试验, 其中301例接受P OS 200mg, tid, 209例接受F LC 400mg, qd, 疗程16周。结果两组I F Is 的发病率分别为1%和4%, 总发病率分别为25%和28%, 因治疗失败而中断治疗分别为3%和8%, 不良反应发生率两者均为33%。

[30]

512　曲霉菌病　Raad 等报道了一项对曲霉菌属感染的分析结果:P OS 组和对照组对烟曲霉的有效率分别为41%(12/29) 和35%(12/34) ; 对黄曲霉分别为53%(10/19) 和19%(3/16) ; 土曲霉分别为29%(4/14) 和15%(2/13) ; 黑曲霉分别为60%(3/5) 和29%(2/7) 。在伴有曲霉菌感染的造血干细胞移植(HSCT ) 患者中抗真菌治疗有效率非常低。Van Burik 等比较P OS 治疗曲霉菌感染的HSCT 患者或非HSCT 患者疗效的前瞻性、公开、多

-1

中心研究中, P OS 组107例给予800mg ・d , 分剂量服用; 对照组86例给予AmB 或I T C, 结果两组总有效率分别为42%(45/107) 和26%(22/86) (P =01006, 95%C I :115～11104) 。

进行的一项非对照、

多中心的Ⅲ期临床研究中, 纳入199例伴有口咽部或食管念珠菌感染的H I V 阳性患者, 年龄≥18岁, 对F LC 或I TC 耐药。接受P OS 口服混悬液400mg, 513　念珠菌感染　Skiest 等

[34]

[33]

[30]

孢素同服, 后者清除率降低16%～33%。因此, P OS

与上述2药同服应根据血药浓度调整剂量。利福布丁可使P OS 的清除率增加2倍而使血药浓度降低

[27]

导致治疗失败。与苯妥英钠、西米替丁同服, 可

[27, 28]

使P OS 的血药浓度约降低50%和40%, 因此, P OS 应避免与上述药物同服。临床试验结果认为, —1228—

bid, 治疗28d; 或者400mg, bid, 3d 后改为400mg, qd, 疗程25d 。d 29进行评估, 结果显示对

P OS 治疗后有效

[43]

。

耐F LC 者的有效率为73%, 耐I T C 者为74%, F LC 和I TC 都耐药的有效率为73%。Vazquez 等在一项多中心、随机临床试验中, 比较P OS 和F LC 的有效性。纳入350例H I V 感染和口咽部念珠菌病患者, 其中178例接受P OS, 172例接受F LC 。受试者在d 1都接受P OS 或F LC 200mg, 以后改为100mg ・d

, 持续13d 。在d 14评估, 临床有效率P OS 为9115%, F LC 为9215%(95%C I :-6161%～5104%) ,

-1

[35]

　安全性评价和不良反应

一项长期使用P OS 治疗侵袭性真菌感染的安全性研究, 入选330例中有102例的疗程≥6个月, 27例≥1年。结果在开始使用P OS 的6个月内, 不

良反应发生率为43%, 6个月后仅为20%等

[44]

[18]

。Raad

考察了P OS 治疗侵袭性真菌感染长期安全性

的Ⅱ/Ⅲ期开放的临床研究, 纳入428例患者, 包括顽固侵袭性真菌感染(n =362) 和发热性中性白细胞减少症(n =66) 。其中109例接受P OS 治疗≥6个月。结果与治疗不相关与治疗相关的不良反应发生率为38%。最常见的不良反应是恶心(8%) 、呕吐(6%) ; 少见有QT 间期延长(1%) 、肝转氨酶升高(2%) 。疗程

表明两者有效性相似。但在d 42评估, P OS 组持续抗真菌活性(4612%) 明显高于F LC 组(2614%) (P =01038) , 真菌复发率(3115%) 比F LC 组(3812%) 低。提示两者临床有效率相似, 即使停药后, P OS 仍然保持临床有效。514　接合菌病　接合菌病是新出现的、病情进展迅速的致死性感染, 不经治疗的患者的死亡率高达100%。目前, 除了AmB 对接合菌病有效外, F LC, 个开放、非随机、P OS 有效率为79%告中, P OS :窦道感染54%, 肺部感染

[37]

65%, 大脑73%, 皮肤73%, 眼窝内感染46%。I TC, VRC 对接合菌感染无效。Greenberg 515　镰刀菌病　P OS 对其他抗真菌药耐药的顽固

[36]

。

, 与治疗相关的不良反应的发OS 组为44%, 对照组为33%。不良反应在各器官和组织的发生率分别为:中枢神经系统9%, 胃肠道18%, 肌肉骨骼7%, 呼吸系统2%, 皮肤及皮下组织6%

[46]

。在治疗H I V 感染患者口咽部及食

管白色念珠菌感染中不良反应发生率分别为:胃气胀6%, 腹泻11%, 恶心6%, 中性白细胞减少7%, 腹痛、头痛、呕吐均为5%

[34]

性镰刀菌感染有效。26例镰刀菌病患者接受P OS 治疗, 其中20例为补救治疗, 6例为非补救治疗。结果补救治疗组的有效率为45%(9/20) , 非补救治

[38]

疗组为67%(4/6) 。1例62岁镰刀菌性肺炎肺移植患者, 因肾功能不全和使用环孢素不能使用AmB 治疗, 药敏试验对F LC 和I TC 效果不佳, 使用

[39]

P OS 后, 临床症状很快改善并痊愈。516　地方性霉菌感染　地方性霉菌病在免疫力低下的患者中发病率和死亡率较高。一项国际、多中心、开放试验表明, 对7例不耐受AmB , F LC, I T C 和VRC 的顽固性感染的组织胞浆菌病患者的有效率

[40]

为83%。另一项对6例播散性球孢子菌病患者进行的深入开放研究中, 其中3例免疫力低下, 5例先前接受其他抗真菌药(F LC, I TC, AmB ) 无效, 结果应用P OS 后5例患者有效。517　其他霉菌感染　一个来自南美多国的研究表明, P OS 对慢性、顽固性真菌感染, 包括足菌病和黄

[42]

色酿母菌病的有效率为73%。1例大脑暗色丝霉菌病肾移植患者, 对AmB , I T C, 氟胞嘧啶耐药, 经

[41]

。

综上所述, P OS 是一有前途的广谱三唑类抗真菌药, 体外体内均有良好的抗真菌活性, 特别是对其他抗真菌药耐药的菌株, 可用于各种难治性真菌感染, 且具有良好的安全性和耐受性, 但还需在临床使用中进一步评价。

[作者简介]　夏路风(1965-) , 男, 主管药师, 主要从事医

院药学工作。联系电话:(010) 85133136, E 2mail:su mmer 2

wind65@sina . com 。

[　参　考　文　献　]

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编辑:王宇梅/接受日期:2007-01-30

复方角菜酸酯乳膏

李　铮, 史爱欣, 傅得兴

(卫生部北京医院药学部, 北京100730)

　　[关键词]　复方角菜酸酯乳膏; 痔疮; 肛门疾患

[中图分类号]R982　　[文献标识码]B 　　[文章编号]1003-3734(2007) 15-1231-02

　　[通用名称]　compound carraghenates crea m , 复方角菜酸酯乳膏

[商品名]　

太宁乳膏[成分]　每100g 乳膏中含角菜酸酯2. 5g, 二氧化钛2g, 氧化锌2g 及利多卡因2g 。

[药理作用]　本品主要成分角菜酸酯为肛门

[1]

直肠黏膜保护剂及润滑剂, 接触水时膨胀, 最终形成有弹性的黏液胶体样凝胶, 可以在肛门直肠黏

膜表面形成一层胶体覆盖膜, 可长时间地覆盖于黏

[2]

膜表面, 对有炎症或受损的黏膜起保护作用, 其

[3]

润滑作用可使粪便易于排出。钛和锌的氧化物为保护黏膜的有效成分, 其中二氧化钛具有抗瘙痒作

[4]

用, 氧化锌能帮助愈合、消炎和减轻充血。利多卡因为能缓解疼痛的酰胺类局部麻醉药, 它可迅速减轻局部疼痛, 起效快, 穿透力强, 从给药到起效时间为5～10m in, 且作用时间长, 一般为1～3h 或更长。

—1231—