第三章酰化反应-修改[兼容模式]

第三章

酰化反应

Chapter Third

Acylation Reaction

概 述

R

O R C L + 酰化剂 Nu-H 被酰化物 R O C

O C

1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应

Nu + HL

L: X, OCOR, OH, OR', NHR

2 分类：

Nu: R'O(O), R''NH(N), Ar(C)

根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化

3 意义：药物本身有酰基；合成手段

2



常用的酰化试剂

O 羧酸 * C OH O O O O 酰胺 C NH2 , O C NR2 乙烯酮 CH2=C=O 酰卤 * 羧酸酯 * O C O R

酸酐

C C

O C X

3

酰化机理：加成-消除机理

R C O + HNu 加成 R C L

Nu

O

消除

R L

C O + HL

L

(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等）

L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：

若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且 使中间体稳定；若是给电子的作用相反。 诱导效应： 共轭效应：

4

在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L- 碱性 越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱， - OCOR的碱性 较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。 ∴ RCOCI＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 ＞ RCONR2′ R: R带吸电子基团 利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不 利于反应进行

5





酸碱催化

碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的 亲核试剂Nu-，从而加速反应。 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更 大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。





例：

R H C O+H

R H C OH

R H C O

路易斯酸  C O  BH3

质子溶剂  C O  H-O-R

6

第一节 氧原子的酰化反应

O ROH + R' C L R' O C OR + HL

是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应

7

-一

醇的氧酰化

R'COOR + H2O

1) 羧酸为酰化剂 R-OH + R'COOH 提高收率:

(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4， 无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）

加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)

8

醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇

R O O OH

立体效应

R R

C

C

0.64

R

C

OH

醇 CH3OH EtOH n-C3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH 异 丙 醇 叔 丁 醇

V 1 0.84 0.84 0.68 0.47 0.026

9

催化剂

(1)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等

O R C OH H+ OH R C OH OH R C OH

H

H

CH2COOH OH H H

TsOH/PhH △,

O O

10

(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等)

AlCl3 O R C OH AlCl3 O

配位键(增加C的正电性)

R C OH

(3)酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法

11

OH

O

例

HO

CH3(CH2) 3COOH 100 ℃

O

C(CH2)3CH3

+ H2 O

HO

CH=CH-COOH + CH3OH

CH=CH-COOCH3

BF3/Et2O

COOH

对甲苯磺酸

COOC12H25

TsOH +

HO OH OH

C12H25OH

Xylene

HO OH

OH

12

(4) DCC 二环己基碳二亚胺

R-N=C=N-R

CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2)2 N

O

O N C N +R-C-OH

O R-CH-O C

N N H

H+

O R-CH-O 活性酯 C

HN R N H

O C + O C

HN HN

13

CH3 COOH + H3CO OH

H2C HO CH CH3

CH3

DCC/Et2O R.T.20min

COO CH OH

H2C

CH3

酰化能力弱，因为可形成分子内氢键 CH3 C H3 CO OH OH O

H3CO

14

（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）

O N N COOEt COOEt + Ph P 3 O ROOH O O RCHOO EtO-C-N-N-C-OEt PPh3 R1 R2 R3 RCOO 叔醇 构型反转 C O PPh3 R2 R1 R3 C EtO-C-NH-N-C-OEt Ph3P OH

CH2-C-CH2CH2OH OH

Ph 3P+EtOOC-N+ N-COOEt PhCOOH/THF

CH3CHCH2CH2OCOPh OH 部分选择酰化

15

例：

O O

CH2OH

COOH

DCC/DMAP 25℃

+

I

O CH2 O C O O I 96%

16

例：镇痛药盐酸呱替啶的合成

CH3OH/C6H6/△ HCl(gas) COOH

H3C N

H3C N COOC2H5 · HCl

例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成

O2N

HOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯

COOH

HCl(gas)

O2N

COOCH2CH2N(C2H5)2

Fe/HCl 45℃,2h

H2N

COOCH2CH2N(C2H5)2·HCl

17

2)羧酸酯为酰化剂

RCOOR'+R''OH

RCOOH+R''OH

RCOOR''+R'OH

RCOOR'+H2O

沸点低R'=CH3 , CH2CH3

沸点高

酸催化机理：

O R''OH + R C OH R' O R'' HO C R '

- H+

R'' OH H O

O H C O R' R

R'' O C R '

碱催化机理：

R'''ONa+R''OH

碱性强

R'''OH+R''ONa

碱性弱

R'''=CH3， C2H5

18

例：

H3C O OCH3 + C4H9OH

H2SO4

H3C

O OOC4H9

H2C C C O H2C H2C C O

H2C C C O

+ CH3OH

CH3ONa

H2C C CH2OH

OCH3

O H3CO C

O O C CH3

O

O OH

+ CH3OH

CH3ONa 回流

H3CO C

+ H3C C OCH3

-酯交换完成某些特殊的合成

19

例：局麻药丁卡因

C2H5ONa CH3(CH2)3 HN COOCH2CH3 +

HOCH2CH2N(C2H5 )2

△

O CH3(CH2)3 NH C O CH2 CH2N(C2H5)2 + C2H5OH

20

例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成

HO C OH CH3 COOCH2CH3 + N CH3CH2ONa 60-80℃,45min

C OH

COO N CH 3

CH3Br

C OH

COO N CH3

·Br ch3 (77%)

21

例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成

OH C COOCH3 HO + N CH3

-环戊基 -- 羟基苯乙酸甲酯 3-羟基 -N-甲基四氢吡洛 N-甲基四氢吡洛酯

OH Na 110-120℃ C COO N CH3

OH CH3Br C COO N CH3 ·Br CH3 (50-60%)

22

活性酯的应用 ⑴羧酸硫醇酯

N

RCOOH + N S S Ph3P Ph3 P=O Et3 N

NO2

N

2,2- 二吡啶二硫化物

RCOOH +

O N S C Cl

O N S C R

RCOCl + N SH

吡啶硫酚

Et3N

2-吡啶硫醇酯

23

N

S C O (CH2)n OH

NH O

S C (CH2)n O

NH O

S C (CH2)n O

O

C

(CH2)n + N H S

O n=14(88%)

24

-(2)羧酸吡啶酯

N CH3

Cl

.I

+

RCOOH

O N CH3

OH

O-C-R

+ HO(CH 2 )nCOOH I N X CH 3

Et 3N

△ ,7.5-8h

(CH 2)n I N O CH 3 C O

n(H 2C) O

C O+

N CH3

o

25

(3)羧酸三硝基苯酯

O R C O O2 N

O R''OH+ R-C-OH + Cl

O2N O2N NO2

O2N NO2

O R-C-OR''

O R C O

O2N NO2

难于分离 , 所以三种物质一起加入

O2N

26

(4)羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）

O RCOOH + H3C C CH O CH2=C=O + CH3-C-CH3 R C

IPA 制

R'OH O C CH2 CH3 CH2 HO C CH3

O RCOR'

O H3C C 产物稳定

CH2

CH3

书

上例子

n-C4H9 n-C18H37 C COOH + H3C C CH Zn2+ 175℃ n-C4H9 n-C18H37 C COO C CH3 n-C7H15 n-C4H9 COO C18H37-n + O H3C C CH3

n-C7H15 n

-

C18H37-OH/H+ △,6min

n-C18H37 C

n-C7H15

27

3）酸酐为酰化剂

O O

RCOOCOR

① H+ 催化

O R C O R C O

R

C

O

+

R

C

O

H

O

H

R

C

O OH O R C OH + R

C

R C

28

O N C H CH3

O

O CH3

+ OH C

NH2 H3C C O +

H3C C O

② Lewis酸催化

O R C O O

O

R C O

AlCl3

R

C

+ R C OAlCl3

29

例

③碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去 酸剂 有机碱：吡啶， Et3N CH3 DMAF CH3 OAc + Ac2O OH

回流

O

CH3 C3H7 C CH3 OH +

C O C O

O C O

Et3N TEA

CH3 C C3H7

CH3 C O OH

H3 C N CH 3

DMAF:对二甲氨基吡啶

30

混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的 酯化）

O R C O

H

O

O

R

O R C

O

C

OH

F3C C O

+ F3C C OH

F3C C

O

O C R +CF3COOH

(CF3CO)2O+RCOOH

F3C C O

羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备

31

例

(CF3CO)2O H2N CH2OH

+ CH3CH2COOH

H2N

CH2OCOCH2CH3

COOH

CH 3

73% COOBu-t

+

H 3C C CH 3

OH

( CF 3CO)2O

32

②羧酸-磺酸混合酸酐

O RCOOH + R'SO2Cl RCOCl + R'SO2Cl R R' C O R C

O

SO 2

+

R'SO2OH

③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐

Cl Cl Cl COCl + RCOOH Cl Cl Cl O O

C O

C R

33

其它

O 其它: Cl C O Cl C O EtO C OEt 碳酸酯 OEt Cl O O

RCOOH

R

C O

C Cl

34

例：合成维生素E醋酸酯可用醋酸酐作催化剂

35

例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成

OH CH3 N CH3 ①(C2 H5CO)2O/Py/△ ②HCl(gas)

OCOC2H5 CH3 ·HCl N CH3

36

4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)

Lewis酸催化

O R C Cl + AlCl3 O R C Cl

AlCl3

R

O C

AlCl4

O R C Cl AlCl3 配位键,增大碳的正电性

碱催化

①无机碱:去酸剂 ②有机碱：Py, Et3N, DMAP PPY：

N DMAP： N N 4-吡咯烷基吡啶 CH3 N CH3

37

4）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)

例

N O

+

R

R C Cl

C N

O

Py COCl +

CH3 H3C CH3 COCl

OH Rt

COO

CH3

AgCN

+

Et3-C-OH

H3C CH3

COOCEt3

HMPT

六甲基磷酰胺

38

5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)

O R

O R C N

R' N R ''

N R

C

N的共轭效应使酰胺酯化作用弱

O C N O R C N N

N

N

将氮固定在缺电子环上

N N O C N N O N N HN

+ RCOOH

R

C

+ CO2 +

N H

CDI碳酰二咪唑

39

O R C N

N

O

N Br N R

O C N

N Br

+ NBS

R

C

活性强的酰化剂

O

O Br N O

NBS

N O

+ Br+

40

6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)

对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采 用本法 ,制备方法：

O H2C H OH

H3C C HO

 OHR H2C C O

H2 O 650～ 700℃ (Et3P)

CH2

- CH4

CH2=C=O

乙酸脱水

CH2=C=O

丙酮脱CH4

O OH H3C C OR

CH2 =C=O + ROH

-H

OR H2C C

41

6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)

乙酰乙酯的工业制法 ROH H2C C O H2C C OR

2CH2=C=O

H2C

C O O

H

O

O H2 H3C C C C OR O

H2C C

42

 酮酸类在TsOH催化下与烯酮作用得内酯 O H 3C C C H2 H2 C C O OH TsOH O H 3C C C H2

+ CH2=C=O

O O O C CH3

H2 C C

O

O O C CH3

H 3C C OH

C H

H2 C C

H 3C C O C O

CH CH2

O O CH2=C=O + H 3C C CH3 OH H 3C C CH2 CH2 CH3 IPA 乙酸异丙烯酯 良好的乙酰化试剂 H 3C C O C

43

二. 酚的氧酰化

p-π共轭，羟基氧的亲核性降低， OH 使酚羟基不易被酰化

-用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯

OH

+ PhCOCl

O CH3

Py

OCOPh COCH3

44

OH H2C H2 C COOH COOH

+ 2

POCl3

H2C H2C

COO COO

O R O C P Cl OH Cl Cl O R C O O P Cl

混合酸酐

Cl

45

-例

COOH H3C CH3 H3C

OH

CH3 CH3 (CF3CO)2O H3C COO CH3

H3C

+

CH3 立体位阻较大的羧酸

H3C

46

例

CH3 H3C C H3C N C O C N COCH3 乙酰化试剂与 OH 反应(专门酰化酚羟基)

活性部位 O N-乙酰基-1,5,5-三甲基-乙内酰脲(Ac-TMH)

CH3CN HO CH2OH

+ Ac-TMH

△

AcO

CH2OH

47

第二节 氮原子上的酰化反应

一、 脂肪氨-N酰化

O R-C-L + H 2 NR' O R C NR'H + HL

比羧酸的反应更容易，应用更广

DMF 工业生产 HCOOCH3 + (CH3)2NH

酰卤的氨解

H3CO Cl COCl CH2COOH N H CH3 Cl CO H3CO N CH2COOH CH3

HCON(CH3)2

甲酸酯氨解

+

消炎痛

48

1. 羧酸为酰化剂 RCOOH + H2 NR'

O

RCONHR' + H2O

N O C N H

O R C NHR'

(1) DCC

R

C

O

N N

(2)

R

C

(3)含磷化合物 POCl3、PPA (多聚磷酸）、PPY O O

OH OH

N N

49

R C O P

2. 羧酸酯为酰化剂

O R C OR' + H2NR'' O '' R C NHR + HOR'

例

CH2NH2

+

＊

O

O O

O

CH2NH C

OCH2CH2OH

＊

50

例

R' R

H2NO2S

O

COOEt C COOEt

O C OCH3 O NO2

+

H2N H2N

C O

R R'

C NH C C C NH O

O 巴比妥类通用方法

NO2 + H2N C

H2 N C2H5

活性酯

H2NO2S

O C OCH3

H N

H2 C

N C2H5

舒比利

51

3. 酸酐为酰化剂

O R C O O C R + H2NR'

Py Et 3N 过量H 2NR'

O R H C N R'

Ac N CH3 NO 2

例：

Ac 2O +

NHCH 3 NO 2

NH 2 O

O

OEt

O O C O Et

CHCOOH

O H C C H N H C COOH

H 3C

H C COOH NHCOCH3

Cl

C

H 3C

H C C

H 3C

NHCOCH 3

NHCOCH3

羧酸中加入三氟乙酸酐或 氯甲酸乙酯生成混合酸酐

活性酰化剂

52

如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物， 高温加热则可得双酰化亚胺

CO O CO

PhCH2 CHCOOH NH2 CO HN COOH HC CH 2 Ph COOH △

CO N CO

H C

CH2 Ph COOH

53

4.酰氯为酰化剂

O R

-例

O + H2NR' R

C Cl

H C N R' + HCl

(加去酸剂：有机碱Py, Et3N)

H C NH COCl H2N O N S CH3 Et3N

CH 3CN,-25 ℃

+

HCl

Me3SiOOC

H CH C N O NH2 O

S N HOOC CH3

54

二、芳胺N-酰化

NH2 + Ac2O

NHAc

脂肪胺＞芳胺

NH2 COOEt COOEt

因为

NH2

p-π共轭

Cl

R

+ 2

Cl Na CONH CONH Cl

55

NH2 Cl O

O

NHCOOEt OEt Py O Cl

+

Cl C

NHCO

HN N COOEt

N

N

COOEt

O

Cl

NH2 Ac2O/H2SO4 Br Br Br Br

NHCOCH3

Br Br

56

第三节 碳原子上的酰化反应

碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应

O C CH

O O

-CH=CH-CH-

1.Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应

Z

Lewis C R (Z= -X,-OCOR,-OH,OR')

+

机理：

R

C

AlCl3 O R C Cl O

O

O

+ AlCl3

R

C Cl

R-C

AlCl4

R-C

+ AlCl4

57

F-C反应的影响因素 (1)酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯

O C 的α位为叔碳时发生烃化

反应

H 3C H 3C

O Cl

H3C

AlCl3

AlCl3 Cl H3C

C C CH3

H3C

O C C CH3

CH3

C

+

CO + AlCl4

CH3 +

CH 3 C CH 3 CH3

58

α,β不饱和酰化剂,分子内酯化

CH3

O

CH 3 AlCl3 Cl CS2 OCH 3

CH3 HC CH O CH3 AlCl3 O CH 3

CH 3

+ CH3CH

OCH 3

C H

C

主

OCH3

+

O

O

次

CH3

AlCl3有脱去-OCH3中小分子-CH3的能力

59

用酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物

CH3 O AlCl3 O C COOH O HCl 邻对位电效应等价，但邻为位阻大， 如时间长，也可进攻对位 Zn-Hg H2 C COOH O CH3 H SO 2 4 100℃ 2h CH3 CH3 H2SO4 100℃ 2h 81% CH3 O O O

+

90℃

clemmensen还原，只还原酮或醛中的羰基

60

(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）

①邻对位定位基对反应有利（给电子基团） ②有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应 ③有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性。 ④导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应

61

-⑤芳杂环

O 呋喃

S

噻吩

电荷高的芳杂环

N H

-⑥立体效应

H3C H3C CH CH3

位阻大

＜

62

（3）催化剂的影响

Lewis酸：活性顺序AlBr3＞AlCl3＞FeCl3＞BF3＞SnCl4＞ZnCl2

五元杂环中

酰卤，酸酐

质子酸： PPA ，浓H2SO4（此反应不用溶剂）

羧酸

（4）溶剂的影响 CCl4, CS2。惰性溶剂最好选用.

NO2 沸点高不好回收 但收率很高，因为使反应在均相中进行

63

在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排, 用直链的酰化剂， 总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。 此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的

64

2 Hoesch反应（间接酰化 ) 酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用， 随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚

OR

通式 +

RO

HCl

水解 RO

RO

OR

O C

R'CN

ZnCl2

R'

OR

OR C NH

'

机理： R'-C

H2O

N

HCl

R' C NH · Cl

O C R'

ZnCl2

[R'C=NH]ZnCl3

RO

OR

R

RO

65

影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚 不反应）

OH

O

C R OH

NH

R'C=NH

OH HN OH C R' OH

H2O

O-酰化，此时O比芳环亲核能力强

OH O C R OH

此时芳环亲核能力强

66

3. Gattermann反应(Hoesch反应的特例) 芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生 的芳环氢被甲酰基取代的反应。

最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃） 该反应与Gattermann-Koch反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡 咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的 条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。 反应的中间产物(ArCH==NH·HCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛， 收率一般较好。 C NH HCl CHO H2O 通式 ArH+HCN ZnCl2 H

活性：R-CH=NH

＜

H-CH=NH

对芳环要求降低，只存在一个供电子基

也可以

67

CH3

Zn(CN)2/HCl

CH3

H3C

CH3

H2O

H3C

CH3 CHO

Zn(CN)2 + 2HCl

OH HCl/ZnCl2

2HCN + ZnCl2

OH OH H2O HO H3C C OH NH HO H3C C OH O

+ CH3CN

HO OH

68

4 .Vilsmelier反应 通式

R R N

O C H + POCl3 + ArH

H2O

R ArCHO + R NH

在芳环上导入甲醛

NH 2 OH OH

R

HO

Ar：

NH 2

…

R

S

用N-取代甲酰胺作酰 化剂，三氯氧磷催化 R 芳环甲酰化的反应 机理 N C O +

R H OR

亲电取代 OR

Cl P O Cl R N R R

OPOCl2 N CH R Cl OR CHO

R R

N

CH Cl

Cl

H C Cl

H2O

α-氯化亚胺

69

影响因素： (1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可 O O CH3 (2)酰化剂 具有甲酰胺结构

HC

N

(DMF)

HC

N

CH3

(3)催化剂（活化剂）

POCl3 SOCl2

Cl

O O C Cl

在反应中形成

H C O H C O

S O C

Cl

① DMF/POCl3

Cl

例

S

② H2O ① DMF/POCl3 ② H2O

S

CHO

Vilsmeier

CHO

70

5. Reimer-Tiemann反应 芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲 酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。

ArOH + NaOH + CHCl3 CCl4

CHCl3

Cl H C Cl Cl OH C

△

Cl Cl Cl

HOArCHO

-Cl CCl2 卡宾

机理:

OH + CCl2 O H CCl2 O CHCl2 H2O O CHO OH CHO

71

-例

OH

CHCl 3/NaOH

OH CHO

O

+

H3C CHCl2

60～70℃ CH3 CH3

72

二、烯烃的C-酰化

R

O R C

C H

C H CH2

CH2

AlCl3 R O

' R + Cl

'

C H

C H

C

R

加成的方向服从马氏规则,酰基优先进攻氢原子较多的碳原子

73

机 理

O

R O C O R C

AlCl3

Cl

R

C

Cl + AlCl3

Cl

AlCl3

R

O C

R-CH=CH2

O

H H2 R C C

O C

R

Cl-

O H H R C C Cl H C R - HCl R C C H H

C

R

(共轭)

-H+

O R C C H H C R

(共轭)

74

CH3 + CH3COCl

H3C H3C CH CH2CH2COCl

AlCl3

AlCl3 CCl4

CH3 COCH3

+ HC

O

CH

CH3

ClCH

C CCH2CH H

62-80%

CH3

75

-三.

羰基α位C-酰化

H2 C

X

1.活性亚甲基化合物的C-酰化

-NO2 ＞ -COR ＞ -SO2R ＞ -COOR ＞ -CN ＞ -SOR ＞ -Ph

X

Y

O

O

H2C

B:

X Y

+ R C Cl

Y

R

C CH

76

机理

O H3 C C

B: H2 H3C C COOEt

O H H2O H3C C R H C C COOH O

O C H C

-CO2 △ H3 C C

RCOCl

O

COOEt

O

H3C

C R

H C C

COOEt O

O H2 C C R

脱酯基

NH4Cl/NH4OH

H2C R C

COOEt O

脱乙酰基

77

Cl

-例：

CO CH3

氯苯乙酮(氯喘定的合成中间体)的制备

Cl

Cl COCl + CH3COCH2COOC2H5

CO

CHCOOC2H5 COCH3

Cl NH4Cl/NH4OH/H2O 脱乙酰基 CO CH2COOC2H5 H2SO4 /H2O

Cl CO CH3

78

2 .酮及羧酸衍生物的α-C酰化 （1）a. Claisen反应

O RH2 C C OR' + RH2 C O C OR' EtONa RH 2C O C H C R O COR'

酯自身缩合

O RH2C C OR ' + Ar O C OR '' O EtONa Ar C CHC R 酯与不含α-H的酯的缩合 O OR '

79

机理

O H3 C C OEt

B:

O H2 C C OEt

O H3C C OEt + H2C

O C OEt H3C

O C OEt O

H2C C OEt

80

影响因素：

i） 碱：

O H3 C R R C H C

用

R'

O C O

EtONa

R'

用

PhONa NaH NaNH2( 强碱)

R

H2 C C

强

R'

ii )

溶剂：

EtONa/EtOH(质子性溶剂） PhONa/Xylene;DMF(N,N-二甲基甲酰胺) NaH/DMF;Tol ( 甲苯) NaNH2/ 液氨（质子性溶剂）；石油醚

81

iii)酯的结构的影响 不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，

只有两种酯之间一个不 含α -H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含α -H的酯是： HCOOC2H5、 (COOC2H5)2、 CO(OC2H5)2、 ArCOOC2H5

82

HCOOEt + FCH2 COOEt

EtONa + COOEt COOEt

CH3ONa

COOEt O

O HC CH COOEt F

COOEt H CH COOEt

CH2COOEt

CH

C CO OEt

83

例 ：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成

COOC2H5 C6H5CH H + C2H5O C C OC2 H5

①C2H5ONa 80-90℃,回流，10h ② HCl

O O

COOC2H5 OC2H5 C6H5CH C O C O

△ -CO

COOC2H5 C6H5 C-COOC2H5

84

（1）b. Dieckmann反应（分子内的Claisen反应）

O COEt (H2C)n H 2C O COEt

2 H2C

H2C COOEt COOEt EtONa Claisen H2C CH2 COOEt Dieckmann CH2COOEt O COOEt O H/H2O

△

CO EtONa (H C) 2 n C H COOEt

O O

O

C CH

COOEt

COOEt

85

（2）酯与有α-C位氢的酮、腈的酰化

O O H2 C R'' R C H C R'' O C R'

RCOOEt + R ' C

O H3C C CH3 + H3C

O C OEt H3C

O C

H2 C

O C CH3

PKa=20 酮的酸性强

PKa=25

86

O H3C C RH2C

酮与酯的反应

O C R R

O CH C

弱

87

O

O

例

+

HCOOEt

NaH Et2O

CH

O

在酮的α位引入一个醛基

O Cl CH2-CN + EtO C

O EtONa C OEt Cl CH CN COCOOEt

COOEt -CO Cl

△

CH CN

88

-3

.烯胺的C-酰化

烯胺的生成

HN

HN

O

HN

89

HC CH N

H2O O C

O R C Cl

H C

C H COR

N

H C

COR

90

O H3C H3C

①CH3COCl

CH

C

H

+ HN

O

H3C H3C

② H2O

O C C H N O H3C H3C C C H

O CH3 N R CH3

O C Cl R H2O O C

COCH3

O CH3

+

N H

N

H H H 在同一个平面上位阻太大 C H H

91

End of Chapter 3

92

——引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应（请记下）  例 1 扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药） ，其制备经过乙酰基化反应

1 NaOH,H2O

H2,Ni HO NO2

Cl

NO2

2 H2O,H+

(CH3CO)2O

HO

NH2

HO

NHCCH3 O

93

第三节 碳原子上的酰化反应

二 烯烃的C-酰化

机理

O O R C Cl R C O R C Cl

AlCl3

Cl R O C

R-CH=CH2

+ AlCl3

AlCl3

O C R - HCl R C C H H O C R

Cl

H H2 R C C O C R

-

H H R C C Cl H

(共轭)

-H

+

O R C C H H C R

(共轭)

94