达格列净的合成_刘文杰

1656（2016）04-0530-04文章编号：1004-

达格列净的合成

1

刘文杰，陈

1*11112

林，石克金，李江红，任凤英，曹胜华，丁晓东

（1. 成都大学四川抗菌素工业研究所，抗生素研究与再评价四川省重点实验室，四川2. 四川大学分析测试中心，四川成都610064）

成都610052；

2-2-4'-摘要：以5-溴-氯苯甲酸为原料，经酰氯化、傅克酰化反应、还原得中间体5-溴-氯-乙氧基二苯甲烷，该中3，4，6-O -D -四-三甲基硅基-葡萄糖酸内酯经缩合、醚化、脱甲氧基、酯化、脱保护得目标化合物，总收间体与2，

1

率45%，纯度99. 1%，其结构经H NMＲ及MS 确证。

关键词：SGLT2抑制剂；达格列净；降糖药；合成中图分类号：O629．11

文献标志码：A

Synthesis of dapagliflozin

LIU Wen-jie 1，CHEN Lin 1*，SHI Ke-jin 1，LI Jiang-hong 1，ＲENFeng-ying 1，CAO Sheng-hua 1，DING Xiao-dong 2

（1. Sichuan Industrial Institute of Antibiotics ，Antibiotics Ｒesearchand Ｒe-evaluation Key Laboratoryof Sichuan Province ，Chengdu University ，Chengdu 610052，China ；2. Analytical＆TestingCenter ，Sichuan University ，Chengdu 610064，China ）Abstract ：Dapagliflozin was synthesized from 5-bromo-2-chlorobenzoic acid via chlorination ，Friedel-Crafts acylation reaction and which was condensed with 2，3，4，6-tetra-O -trimethylsilyl-D -glu-reduction to give 5-bromo-2-chloro-4'-ethoxyldiphenylmethane ，cono-1，5-lactone．Finally，dapagliflozin was obtained wia the removal of the methoxy ，esterification and deprotection with an overall yield of 45%and a purity of 99. 1%.The target compound was characterized by 1H NMＲand MS．Key words ：SGLT2inhibitor ；dapagliflozin ；antidiabetic drug ；synthesis

1）化学名为（2S ，3Ｒ，达格列净（Dapagliflozin ，4Ｒ，5S ，6Ｒ）-2-［3-（4-4--6-乙氧基苯甲基）-氯苯基］2H -3，4，5-羟甲基四氢-吡喃-三醇，商品名为Farxi-ga ，2012年由百时美施贵宝和阿斯利康联合开发，11月获欧洲药品管理局（EMA ）批准上市，2014年1月获FDA 批准上市，是第1个用于治疗2型糖

depend-尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-ent glucosecotransporter2，SGLT-2）抑制剂［1］。

［2-7］

2-文献报道多以5-溴-氯苯甲酸（3）为原料，在DMF 催化下与草酰氯进行酰氯化，再与苯

2-4'-溴-氯-甲氧乙醚经傅克酰化反应得到粗品5-

基二苯甲酮，经无水乙醇重结晶后再经NaBH 4/

AlCl 3或Et 3SiH /BF3. Et 2O 还原得中间体5-2-溴-4'-氯-甲氧基二苯甲烷（5）。5与正丁基锂发生卤锂交换，再与中间体2缩合后于甲磺酸-甲醇溶液5-（1-D -1-中甲醚化生成2-氯-甲氧基-吡喃葡萄糖-4'-6经Et 3SiH /BF3．Et2O 基）-甲氧基二苯甲烷（6），还原脱除甲氧基，再经醋酸酐酯化，无水乙醇重结晶，最后碱水解得目标产物1。在全合成过程中（图1）对文献方法［4］进行了改进，大幅度提高了收率并简化了过程。

10-08；修回日期：2015-12-30收稿日期：2015-），mail ：chdlin@126. com 联系人简介：陈林（1977-男，副研究员，主要从事化学药物的创新及工艺。E-

第4期刘文杰，等：

达格列净的合成531

图1Fig．1

1的合成路线Synthetic route of 1

1

1. 1

实验部分

仪器与试剂

WＲS-1B 数字熔点仪；Bruker AＲX-600型核磁

mmol ），THF /甲苯（1ʒ2 ，80mL ）混合溶剂加至经氮

78ħ ，气干燥的250mL 三颈瓶中，冷至-滴加2. 526. 5mol ·L －1正丁基锂的己烷溶液（10. 6mL ，78ħ 的2（12. 7g ，mmol ），搅拌30min ，将冷至-27. 2mmol ）的甲苯溶液（15mL ）缓慢滴加至上述78ħ 反应2h 后加入甲磺酸（4. 7反应液中，维持-g ，48. 9mmol ）的甲醇（50mL ）溶液，自然升至室温

－1

搅拌反应20h 。加5mol ·L 的氢氧化钠水溶液（20mmol ）调至pH 7-8，分相，水相用乙酸乙酯（30

mL ˑ 2）萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水

共振仪（TMS 为内标）；安捷伦6410BQQQ 质谱仪。

所用试剂均为分析纯。1. 2

合成1. 2. 15-2-4'-溴-氯-甲氧基二苯甲烷（5）的合成12. 7mmol ）加至二氯亚砜（15mL ）将3（3. 0g ，中，滴加0. 1ml DMF ，常温搅拌30min ，减压浓缩

反应液得淡黄色蜡状物，备用。将苯乙醚（2. 3g ，19. 2mmol ）溶于无水二氯甲烷（15mL ），反应液冷

5ħ ，26. 2mmol ），分批加入AlCl 3（3. 5g ，维却至-持温度搅拌反应30min 。将前述所得淡黄色蜡状酰氯溶于二氯甲烷（5mL ），缓慢滴加至反应液中，TLC （乙酸乙控制温度不超过5ħ 。搅拌约1h ，

向酯/石油醚）监测反应完毕后缓慢升温至15ħ ，66. 7mmol ），反应液中缓慢滴加PMHS （4. 0g ，于

30ħ 反应16h 。冷却反应液，加入冰水，继续搅拌

－110min 。过滤，滤液依次用1mol ·L 的盐酸（10mL ˑ 2），1mol ·L －1的氢氧化钠水溶液（10mL ˑ 2）

溶液（30mL ˑ 2）洗涤，无水硫酸钠脱水，过滤，滤

6用30mL 正己烷液浓缩得橙红色粘稠油状物6，

76%），打浆6h ，过滤得黄色固体（7. 2g ，直接用于

下一步反应。取少量6的粗品，加入冰的正己烷，搅拌，过滤，重复上述操作数次，干燥得淡黄色固

m．p．53-60ħ 。ESI-MS （m /z）：461. 15［M +体6，

+1

；H NMＲ（400MHz ，DMSO-d 6）δ：7. 53（s ，Na ］1H ），7. 39（d ，J =1. 0Hz ，2H ），7. 08（d ，J =8. 6Hz ，2H ），6. 83（d ，J =8. 7Hz ，2H ），4. 98（d ，J =5. 5Hz ，

1H ），4. 84-4. 72（m ，2H ），4. 59-4. 51（m ，1H ），4. 09-3. 90（m ，4H ），3. 79-3. 71（m ，1H ），3. 65-3. 49（m ，2H ），3. 27-3. 18（m ，1H ），2. 93（s ，3H ），2. 92（d ，J =10. 0Hz ，1H ），2. 89（t ，J =9. 2Hz ，1H ），1. 30（t ，J =7. 0Hz ，3H ）。1. 2. 3

2-5-（2，3，4，6-O -b-D -氯-四-乙酰基-吡喃

1-4'-葡萄糖-基）-乙氧基二苯甲烷（7）的合成将

60mL ）的混上述6粗品溶于二氯甲烷/乙腈（1ʒ1 ，

10ħ ，合溶剂中，冷却至-加入三乙基硅烷（5. 6g ，

48. 6mmol ），滴加三氟化硼乙醚络合物（4. 8g ，33. 8mmol ），升温至0ħ 搅拌反应5h ，反应完毕，滴加饱和碳酸氢钠溶液（10mL ）淬灭反应，减压蒸除溶剂，加入水（10mL ），乙酸乙酯（20mL ˑ 2）萃取。合并有机相，依次用蒸馏水（20mL ˑ 2），饱和

和饱和氯化钠水溶液（10mL ˑ 2）洗涤，有机层经

无水硫酸钠脱水，过滤，滤液减压浓缩干，得黄色油状物，用无水乙醇重结晶得白色固体5（3. 17g ，85%），m．p．34-36ħ （文献［6］：37ħ ）。LC-MS （m /

+1

z ）：349［M +Na ］；H NMＲ（400MHz ，CDCl 3）δ：7. 35-7. 24（m ，1H ），7. 24-7. 22（m ，1H ），7. 22-7. 16（m ，1H ），7. 12-7. 02（m ，2H ），6. 86-6. 78（m ，2H ），3. 99（q ，J =7. 0Hz ，2H ），3. 96（s ，2H ），1. 29（t ，J =7. 0Hz ，3H ）。1. 2. 2

2-5-（1-D -1-氯-甲氧基-吡喃葡萄糖-基）-24. 6将5（8. 0g ，

4'-甲氧基二苯甲烷（6）的合成

532

化学研究与应用第28卷

氯化钠水溶液（20mL ˑ 2）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得棕黄色油状物。将上述油状物加入无水吡啶（16溶于无水二氯甲烷（50mL ）中，mL ），催化量4-二甲氨基吡啶（DMAP ），乙酐（19. 2mL ，20. 3mmol ），室温搅拌1h ，加入水（10mL ），分出有机相，水相用二氯甲烷（10mL ˑ 2）萃取，

－1

合并有机相，依次用1mol ·L 的盐酸（20mL ˑ 2），饱和氯化钠溶液（20mL ˑ 2）洗涤，无水硫酸钠脱水，过滤，滤液浓缩，粘稠物经无水乙醇重结晶得到白色固体7（8. 0g ，收率57%，以5为起始物

m．p．129-130ħ （文献［4］：130ħ ）。ESI-MS （m /计），

+1

z ）：599. 10［M +Na ］；H NMＲ（600MHz ，CDCl 3）δ：7. 37（d ，J =8. 3Hz ，1H ），7. 20（dd ，J =8. 3，2. 0Hz ，1H ），7. 09-7. 05（m ，3H ），6. 83（d ，J =8. 6Hz ，2H ），5. 30（t ，J =9. 4Hz ，1H ），5. 22（t ，J =9. 7Hz ，1H ），5. 06（t ，J =9. 6Hz ，1H ），4. 33（d ，J =9. 8Hz ，1H ），4. 28（dd ，J =12. 4，4. 9Hz ，1H ），4. 16（dd ，J =2. 3Hz ，1H ），4. 09-3. 97（m ，4H ），3. 81（ddd ，12. 4，J =9. 9，4. 7，2. 2Hz ，1H ），2. 09（s ，3H ），2. 07（s ，3H ），2. 00（s ，3H ），1. 72（s ，3H ），1. 41（t ，J =7. 0Hz ，3H ）。1. 2. 4

5. 2达格列净（1）的合成将7（3. 0g ，mmol ），THF /甲醇（1ʒ3 ，20mL ），叔丁醇钾（0. 1g ，0. 8mmol ）加至50mL 烧瓶中，升温至40ħ 反应4h 。反应液加水（5mL ）淬灭，然后用乙酸乙酯（10mL ˑ 2）萃取，分出有机相，有机相依次用蒸馏水（10mL ˑ 2），饱和氯化钠溶液（10mL ˑ 2）洗涤，无水硫酸钠脱水后过滤，滤液浓缩得到白色固体1（2. 01g ，95%），m．p．73-79ħ （文献：75-80ħ ），

2523

［EtOAc ）（文献［9］：［α］α］D 11. 5ʎ （c 1，D 11. 0ʎ （c 1，EtOAc ））。纯度99. 1%。ESI-MS （m /z）：431. 02

+1

［M +Na ］；H NMＲ（600MHz ，DMSO-d 6）δ：7. 37（d ，J =8. 2Hz ，1H ），7. 32（d ，J =1. 4Hz ，1H ），7. 23（d ，J =8. 1Hz ，1H ），7. 09（d ，J =8. 4Hz ，2H ），6. 83（d ，J =8. 5Hz ，2H ），4. 95（t ，J =4. 8Hz ，2H ），4. 83（d ，J =5. 8Hz ，1H ），4. 44（t ，J =5. 8Hz ，1H ），4. 06-3. 92（m ，5H ），3. 69（dd ，J =11. 4，5. 5Hz ，1H ），3. 44（dt ，J =11. 8，5. 9Hz ，1H ），3. 30-3. 19（m ，参考文献：

［1］DeFronzo ＲA ，Davidson J A ，Del Prato S．Therole of the

kidneys in glucose honeosasis ：a new path towards normali-zing glycaemia ［J ］．Diabetes Obes Metab ，2012，14（1）：5-［8］

2H ），3. 16（dt ，J =14. 4，7. 3Hz ，1H ），3. 10（dd ，J =

9. 0Hz ，1H ），1. 30（t ，J =7. 0Hz ，3H ）。14. 8，

2结果与讨论

本文对合成工艺进行了改进：制备中间体5时，以廉价易得的氯化亚砜兼做溶剂，可明显缩短卤化反应时间；酰氯4与苯乙醚进行傅克酰化反应后直接与聚甲基氢硅氧烷（PMHS ）进行反应；本步反应由3制备5时，中间体4不必分离，采用“一锅煮”，一步得到5，缩短了反应路线，简化了操作。用PMHS 取代NaBH 4/AlCl3和Et 3SiH /BF 3. Et 2O 进行还原反应，无毒，具有良好的化学稳定性，安全可靠，条件温和，并降低了成本，收率提

［4］

高至65%（文献：56. 7%），更利于工业化生产。

［4］制备6时，文献所得粗品直接用于后续反应，由于杂质多，故产率低，经尝试近10种溶剂，发现用

可有效去除杂质，提高了正己烷打浆洗涤粗品6，后续反应的收率；此外，本步反应为亲核加成，由于空间效应，产物以β构型为主，同时，控制反应

20h ，温度不高于40ħ ，反应时间5-也有利于α构型向β构型的转变。制备1时，使用催化量叔丁

醇钾即可水解脱保护，节约成本。总收率升至45%（文献：40%［8］）。

表1

Table 1还原试剂

化合物5的合成优化Synthetic optimization of compound 5

条件/ħ25

NaBH 4/AlCl3

357025

Et 3SiH /BF3·Et 2O

305010

PMHS

2550

收率%（以3计）

33%45%63%65%31%5%43%85%76%

14．

［2］Kakinuma H ，Oi T ，Tsuchiya Y H ，et al．（1S ）-1，5-An-hydro-1-［5-（4-ethoxybenzyl ）-2-methoxy-4-methylphe-

第4期刘文杰，等：达格列净的合成533

nyl ］-1-thio-D -glucitol （TS-071）is a potent ，selective sodi-um-dependent glucose cotransporter 2（SGLT2）inhibitor for type 2diabetes ［J ］．J Med Chem ，2010，53：3247-3261．

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（责任编辑罗娟）