热重法研究头孢氨苄的热稳定性及其热分解动力学_张健

中　国　药　科　大　学　学　报

94

Journal o f China Pharmaceutical Univ ersity 　2000, 31(2):94～98

热重法研究头孢氨苄的热稳定性及其热分解动力学

张　健　陈栋华　袁誉洪　李　钊

(中南民族学院化学系, 武汉430074)

摘　要　采用热重法研究头孢氨苄热分解非等温动力学和头孢氨苄与其制剂的稳定性差异。用红外光谱法表征了第二步热分解的组成和结构。推断第二步热分解过程为三级化学反应, 其动力学方程为:d α/d t =A e -其制剂的活化能更高, 稳定性优于原料。

关键词　头孢氨苄; 热重法; 活化能; 非等温动力学; 稳定性

R T

(1

-α) 3; 动力学补偿效应表达式为:ln A =0. 2542E a-5. 2905, 实验表明:头孢氨苄具有很高的活化能, 稳定性好;

　　八十年代中期, 有人采用差示扫描量热法(DSC) 测定青霉素类和头孢氨苄等头孢菌素类

[2]

药物的热稳定性, 但对其反应机理未做分析研究。本文用热重法(TG ) 研究头孢氨苄的热分解动力学, 发现不但活化能与上述方法相近似, 且对热分解反应机理和分解过程做了较为详尽的研究。

头孢菌素为当今国际上研究最活跃、进展最迅速的抗生素类药物之一, 它们的理化稳定性也是选择、使用这类抗生素不可忽视的因素。虽然头孢菌素类药物具有较好的稳定性, 但它们的活化能相差很大, 最低的头孢唑啉钠与最高的头孢氨苄, 相差约四倍。头孢氨苄热解活化能达到500k J/mol以上, 超出一般有机化合物活化能许多。这也是本文要详细研究的主要原因。1　实验方法1. 1　仪器与药品

美国PE 公司T GS -2热重分析仪; 日本岛津公司IR -440型红外光谱仪(KBr 压片法) 。

头孢氨苄原料(南京第三制药厂); 头孢氨苄胶囊1(南京第三制药厂); 头孢氨苄胶囊2(丽珠集团丽珠制药厂) 。

1. 2　实验条件

T G 样品重3. 00mg ～4. 00m g ; 程序升温速率10. 0℃/min;温度范围30. 0℃～630. 0℃; 静态空气气氛。

[2]

[3]

[1]

2　结果与讨论

2. 1　热分析

图1示出了头孢氨苄的TG -DTG 曲线。

Fig 1. T G-DTG curve of cefalexin

其热分解过程呈现四个阶段, 大致温度范围为30～146℃, 170～222℃, 222～477℃和477～620℃。从失重率并结合红外图谱推测, 头孢氨苄的热氧降解过程为:第一步脱去结晶水, 失重率5. 00%(理论值4. 93%); 第二步是羧基和苄氨基脱去, 失重率16. 13%(理论值16. 15%); 第三步从酰氨键处断裂, 双杂环部分热氧降解, 失重率46. 52%(理论值46. 04%); 第四步为含苯环一侧完全热氧降解, 失重率32. 35%(理论值32. 88%) 。其分解过程大致如下:

⒇

2期　张　健等:热重法研究头孢氨苄的热稳定性及其热分解动力学

95

·H 2O →C 16H 17N 3O 4S +H 2O ↑C 16H 17N 3O 4S

→C 15H 16N 2O 2S +气体分子C 16H 17N 3O 4S

C 15H 16N 2O 2S →C 8H 8O 8+气体分子C 8H 8O 8→气体分子

2. 2　第二步热分解产物的红外特征

C 16H 17N 3O 4S ·H 2O 在常温下为固体白色粉末, 其红外光谱示于图2(a ) , 取第二步分解对应平

台处(约220℃) 的残余物作红外光谱示于图2(b)

。

F ig 2. Infra-red spectrogram

　　比较图2(a ) 与图2(b ) 可知头孢氨苄在第二步

降解中脱去了-COO H 和-N H 2, 推证如下。2. 2. 1　脱-COO H 基　1) 普通酸羧羰基的伸缩振动峰在约1735～1680cm 处, 对于该分子, 由于羧酸羰基与环内的双键发生共轭, 从而使羰基的伸缩振动峰移至1650～1550cm -1处, 而热分解后在1650～1550cm -1处并无强羰基峰, 这便说明在热分解过程中脱去了羰基。

2) 羧酸羟基的伸缩振动峰在约3500～3480

-1

cm 处, 呈一弱峰状, 恰如图所示。然而热解后的图样显示, 在3500～3480cm -1处已无此峰存在。

-1

这也说明脱去的应是苄氨基, 而非酰氨基。从而第二步分解过程为:

2. 3　热分解反应动力学

依据图1曲线, 对于头孢氨苄的第二步分解过程取基础数据α, T , d α/dT 列于表1。

[4]

将文献报道的31种不同机理函数f (α) 和g (α) 及表1基础数据代入Achar 方程和Coats -Redfern 方程, 通过比较各种不同机理函数的动力学参数, 推断出头孢氨苄第二步分解反应的可能机理, 使用方程如下:

=ln -,

f (α) βR T

Co ats-Redfern 方程式:ln =ln -R T

T

式中α为温度T (K ) 时的反应分解率, β为线性升Achar 方程式:ln

温速率, R 为气体常数, E a, A 分别为热解反应表观活化能和指前因子, f (α) 为与分解机理有关的函数。

分别以ln [(d α/dT /f(α) ]及ln [g(α) /T ]对1/

[5]

T 用计算机采用自编的程序对该步热分解反应的数据进行线性回归, 求得不同机理函数时的动力学参数E a, 及相关系数r , 结果列于表2。

2

这也便说明在热解过程中脱去了羰基。

3) 此分子中含3个羰基, 两个是酰胺的羰基, 另一个是羧基上的羰基。正常仲酰胺的羰基的伸缩

振动峰位于1700～1650cm -1处。正常骈环四元环的羰基伸缩振动峰位在1780～1760cm -1处, 且均为强峰, 而热解后的图谱表明, 此两峰并未消失。这说明了两个酰胺的羰基并未脱去, 仅是脱去了羧基的羰基。

2. 2. 2　脱-N H 2基　1) 伯胺的伸缩振动峰在3300～3510cm -1处, 呈弱峰状。由于N-H 键的对称及非对称伸缩振动产生两条谱带, 此可用来鉴别伯胺。有氢键生成时, 吸收频率向低频方向移动, 在原料图谱中我们可以清晰地辩认到此二峰, 而在热解后的图谱中此峰消失, 这说明分子中的-N H 2基在热解过程中脱去了。

2) 对于酰胺, 在1500cm 处左右应有C-N 基

, 。

-1

　　　　　Tab 1.

No. [1**********]11

Data for thermal decomposition process by TG-D TG at second step α

T /K 468. 02468. 95469. 89470. 82471. 77472. 70473. 64474. 58475. 52476. 45477. 39

d α/dT 3. 086×10-23. 370×10-23. 378×10-24. 492×10-25. 706×10-26. 307×10-26. 490×10-26. 995×10-26. 814×10-25. 807×10-25. 576×10-2

No. 12131415

[1**********]122

α0. 67720. 71780. 75020. 77620. 79900. 82180. 83890. 85420. 86370. 87380. 8865

T /K 478. 33479. 27480. 20481. 14482. 08483. 02483. 95484. 89485. 83486. 77487. 70

d α/dT 4. 878×10-23. 852×10-23. 095×10-22. 502×10-22. 480×10-22. 148×10-21. 731×10-21. 306×10-29. 354×10-31. 225×10-21. 494×10-2

0. 12300. 15410. 18520. 2207

0. 27010. 32590. 38680. 44900. 51620. 57390. 6271

　　　　　　　Tab 2. Kinetic parameters of the th ermal decomposition for cefalexin

No. [***********][***********][**************]31

Integration m ethod

E a(k J /mol) 363. 35409. 87470. 66429. 82325. 09611. 88264. 47173. 67128. 2782. 8660. 16239. 23231. 36216. 42270. 53177. 7084. 8853. 9438. 47264. 47322. 34389. 53546. 61122. 9688. 6466. 10536. 89809. 301081. 7104. 24111. 71

ln A (1/s) 86. 5497. 95112. 22101. 6274. 29148. 7662. 5539. 3627. 6715. 859. 8454. 5852. 8149. 3063. 2539. 8316. 107. 983. 8162. 5576. 9195. 03136. 3426. 0217. 1911. 30131. 57200. 29268. 8920. 9422. 73

r 　　0. 92620. 93960. 95460. 94510. 91880. 97590. 96530. 96430. 96320. 96090. 95840. 95630. 95310. 94620. 92520. 92320. 91660. 90930. 90090. 96530. 97940. 98860. 99670. 87250. 82360. 77880. 96630. 96660. 96680. 94230. 9499

Differen tiation m ethod

E a(k J /mol)72. 52159. 29267. 39196. 7918. 21479. 2298. 707. 89-37. 51-82. 91-105. 61

45. 7428. 09-7. 21-113. 12-20. 30-205. 95-236. 89-252. 36

98. 70204. 61310. 52522. 35-324. 95-536. 77-748. 60371. 12643. 53915. 95-119. 40-91. 56

ln A (1/s) 12. 9434. 5760. 8342. 70-3. 37115. 2520. 68-2. 50-14. 17-25. 96-31. 94

5. 691. 44-7. 22-33. 74-10. 34-57. 43-65. 50-69. 6220. 6847. 1975. 09130. 20-87. 46-141. 47-195. 60

89. 68158. 40227. 00-35. 55-28. 61

r 0. 34430. 63630. 82580. 72100. 09660. 94600. 66540. 08510. 40640. 73170. 81840. 36810. 23310. 05970. 65380. 12320. 89740. 93140. 94360. 66540. 89570. 95760. 98830. 90490. 95030. 96630. 90560. 93620. 94690. 79190. 7158

　　比较两种方法所得结果, 发现对于头孢氨苄第二步热分解反应过程来说, 采用第23种机理时, 活化能E a 和ln A 最为接近, 相关系数好, 且E a 值与文献[2]值相符合。故推断头孢氨苄第二步热分解的动力学方程为:d ) 3。α/(d t )=A e (1-α

根据动力学补偿效应表达式ln A =a E a +b(其中a 和b 为补偿参数) , 以ln A 对E 用最小二乘法分别对表2的动力学参数数据进行直接拟合, 求得补偿参数a , b 和相关系数r 。因此, 头孢氨苄第二

Coats -Redfern meth od

E a(k J /mol)546. 61588. 41625. 72

ln A (1/s) 136. 34147. 24156. 28

r 0. 99660. 99920. 9992

-E α步热分解动力学补偿效应表达式为:ln A =0. 2542E a-5. 2905

由于补偿参数不受实验因素的影响, 因此用补偿参数a , b 描述热分解过程的特征, 更能说明分解反应E a 和A 之间的内在关系。2. 4　头孢氨苄原料与其药物稳定性大小的关系用上述同样的方法分别对两个厂家头孢氨苄的第二步热分解反应过程进行分析、计算, 所得的结果列于表3。

Ach ar meth od

E a(k J /mol) 522. 35597. 94609. 68

ln A (1/s) 130. 20149. 68152. 29

r 0. 98830. 98870. 9779

　　　　　Tab 3. Kinetic parameters of th e th ermal decomposition for cefalexin and its capsules

Sam ple M aterial Capsules 1Capsules 2

　　把头孢氨苄原料与其赋形剂的活化能E a(为两种方法算得的平均值) 和分解温度进行比较, 如表4所示。

　　　Tab 4. Data of activation energ y and temperature for

thermal decomposition Sample M aterial Capsu les 1

Capsu les 2

E a(k J /mol)534. 48593. 18617. 70

T i (℃) 178. 92179. 26180. 37

T m (℃) 201. 43203. 33203. 35

大超过该范围(529. 44k J/mol, 本文为534. 48k J/mol) , 从头孢氨苄活化能超过正常值一倍以上来看, 我们认为可能与头孢氨苄分子中的羧基与氨基形成内盐结构有关, -COO H 的红外伸缩振动在1710～1650cm -1处, 而图2(a) 显示此峰移至1650～1550cm 处, 此为羧酸盐的伸缩振动吸收带, 由此认为头孢氨苄热分解的高活化能可能与分子形成内盐增加了稳定性有关。

参考文献

1　郑　颉, 甘增源. 用差示扫描量热法测定青霉素类药物的热降

-1

[6]

　　　T i =Beginning temperatu re, T m =DTG perk temperatu re

式中T i 为热分解起始温度, T m 为最大分解率

处的温度。活化能的大小, 以及T i 、T m 值的排序均为:头孢氨苄胶囊2≈头孢氨苄胶囊1>头孢氨苄原料。表4结果表明头孢氨苄制成胶囊后, 其热分解活化能增大, 分解温度提高, 热稳定性增强。说明头孢氨苄赋型剂的化学稳定性优于原料, 对头孢氨苄热氧降解反应起着阻碍作用。2. 5　活化能讨论

文献[2]曾报道用DSC 法测得12种头孢菌素类药物的热分解活化能, 其中10种均在固体有机物的正常值(80～250k J /mol ) 内, 而头孢氨苄则大

解稳定性. 上海第一医学院学报, 1984, 11:257

2　郑　颉, 张建芳. 用差示扫描量热法测定头孢菌素类药物的热降解稳定性. 药学学报, 1987, 22(4):278

3　李晓燕, 崔学桂, 刘德信等. 反式二氯四吡啶合钴(II) 水合物的结构和非等温热分解动力学. 化学学报, 1994, 52:1324　Gao X ,

Pollimo re D .

of

A kin etic s tud y of the th ermal

oxalate

dihyd rate.

decomposition

manganes e (Ⅱ)

Thermochim Acta , 1993, 215:47

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1989. 99～198

Application of Thermogravimetry to the Study of Thermal Decomposition Kinetics of Cefalexin and its Stability

ZHAN G J ian, CHEN Do ng-Hua, Y U AN Yu-Ho ng, LI Zhao

Department of Chemistry , South -Central College f or N ationalities , Wuhan 430074

Abstract 　Thermog rav imetry was used to study the no n-iso thermal decom po sitio n kinetics a nd the

difference of stability betw een cefalexin and its excipients . The product of therm al deco mposition at the second stag e w as characterized by infra red spectrometry. The kinetic equatio n for the second step can be ex pressed a s :d α/dt =A e

-(1-α) , which corresponding to the m echa nism of “the third order chemical

3

reation ”. The ma them atic ex pression of the kinetic co mpensatio n effect is found to be :ln A =0. 2542E a

-5. 2905. The results also indicated that cefalexin has a high activ ation energ y , and a go od stability ; and its excipients hav e higher activa tion energ y.

Key words 　Cefalexin; TG-DT G; Activ atio n energ y; No n-iso thermal kinetics; Stability

文摘020【】苦楝中化学成分的研究　李石生, 邓京振, 赵守训. 中草药, 2000, 31(2):86

从苦楝茎皮中提取分离并鉴定了5个微量酚性化合物。它们的结构分别为阿魏酸二十六醇酯(Ⅰ) 、阿魏酸二十四醇酯(Ⅱ) 、阿魏酸二十五醇酯(Ⅲ) 、阿魏酸二十七醇酯(Ⅳ) 、阿魏酸二十八醇酯(Ⅴ) 。均为从苦楝中首次分离得到。

中分离得到十个化合物。经理化性质及光谱分析鉴定为大黄素甲醚、羽扇豆醇、β-谷甾醇、大黄酚、碳十六酸、大黄素、富马酸、胡萝卜甙、没食子酸、卫茅醇。其中大黄素甲醚、大黄酚、大黄素、富马酸、卫茅醇为首次从该属中获得。大黄素甲醚、大黄酚、大黄素、富马酸、没食子酸具有抗菌和抗真菌作用, 这与中医药关于白蔹的临床应用相一致。文摘023【】不同产地续断木通皂甙D 含量比较　杨中林,

文摘021】7-【(4-氯苄基) -7, 8, 13, 13a -四氢小檗碱氯化物在犬体内的药代动力学和药效学　王广基, 高　凌, 杨　平等. 中国药理学与毒理学杂志, 2000, 14(1):72

以Q T 校正(Q Tc) 延长百分率为效应指标, 用药代动力学-药效学(P K -PD ) 结合模型对家犬iv 1. 0, 2. 0mg ·kg -1的7-(4-氯苄基) -7, 8, 13, 13a-四氢小檗碱氯化物(CPU 86017) 后在体内的处置和效应作定量分析。给家犬iv CP U 86017后的血药浓度经时过程符合二房室模型, 药物的效应与效应室浓度之间的关系符合S 形E max 模型。C PU 86017的P K-PD 性质在所用剂量范围内均为非剂量依赖性。

文摘022】白蔹化学成分研究　邹济高, 金蓉鸾, 何宏贤. 【

中药材, 2000, 23(2):91

自白蔹Ampelopsis japonica (Th unb . ) M a kino 的块根

何执静. 中药材, 2000, 23(2):68

以HPL C 法测定药材中Akebia sa po nin D 的含量为指标, 分析不同产地续断的质量结果显示四川的木里及盐源、湖北的五峰及长阳地区产的续断质量优良, 其中以四川省盐源地区质量最佳, 湖南省石门地区最次。

【文摘024】养正合剂质量标准研究　丛晓东, 韦英杰, 毛秋媚等. 中国现代应用药学杂志, 2000, 17(1):38

目的:建立养正合剂的质量控制方法。方法:用薄层色谱法对其中枸杞子、人参进行了定性鉴别; 用薄层光密度法对黄芪中有效成分黄芪甲苷进行了含量测定。结果:表明本品定性鉴别色谱特征明显, 易于区别; 本品中黄芪甲苷含量测定线性范围为2～10μg , 平均回收率95. 8%, R SD 为2. 5%。结论:建立了该制剂的质量标准, 其鉴别与含量测定方法简便、可靠、实用。