女性冠状动脉微血管病变的诊断和治疗_陈韵岱

20129335Adv Cardiovasc Dis ，September 2012，Vol．33，No．5·559·

·主题综述·

女性冠状动脉微血管病变的诊断和治疗

陈韵岱

(解放军总医院，北京100853)

The Diagnosis and Treatment of Women with

Coronary Microvascular Dysfunction

CHEN Yun-dai

（The General Hospital of Chinese People ’s Liberation Army ，Beijing 100853，China ）3934（2012）05-0559-04文章编号：1004-DOI ：10．3969/j．issn．1004-3934．2012．05．001

中图分类号：R541．4

文献标识码：A

冠心病已成为全球女性的头号杀手。男性冠心病

女性患者多表现为心外膜下冠状动脉阻塞性心脏病，冠心病患者更可能是由微血管病变引起的。WISE 研

究结果发现60%因胸痛或无创检查发现有缺血证据的女性患者不存在影响血流的冠状动脉阻塞（至少有≥1条主支存在≥50%狭窄）。将近50%无冠状动脉阻塞性胸痛的女性主要表现为冠状动脉微血管功能障碍（MCD ）。MCD 目前还没有一个统一的定义。Reis 等将MCD 定义为＜100～200μm 的冠状动脉阻力血管的功能障碍。Beltrame 等将MCD 定义为冠状动脉微血管阻力（MVR ）异常。传统的对MCD 的定义为最大充血刺激（如腺苷）下，冠状动脉血流量增加＜2．5倍，这是无阻塞性冠心病时冠状动脉血流储备（CFR ）的最低值。该类患者常年因反复胸痛发作导致入院次数明显增多且多次进行心导管手术。女性冠状动脉微

改善患血管病变的早期诊断有助于指导合理的治疗，者的预后。

1病因、发病机制和病理生理学特点

冠状动脉循环涉及冠状动脉的各级血管，包括心外膜冠状动脉（2～7．5mm ）及其主要分支（1～2mm ），冠状动脉小动脉（500～1000μm ）、微动脉（＜500μm ）、心肌组织毛细血管（平均8μm ）和微静脉（＜500μm ）。冠状动脉微循环是指由微动脉、毛细血管和微静脉构成的微循环系统。在缺乏明显的冠状动脉阻塞时，心肌基础状态和最大充血状态下的血流量都由冠状动脉微血管（造影不可见）调节。微血管功能障碍表现为冠状动脉最大的反应性充血减少进而引起CFR 下降，并可引起可诱导的代谢性心肌缺血。冠状动脉微血管病变并不出现动脉粥样硬化的整体形态学改变，而是与血管的运动、生长、渗透性异常及炎症发生密切相关，将近半数的无冠状动脉阻塞

性胸痛的女性表现为微血管功能异常。

1．1病因、发病机制1．1．1

结构改变：急性冠状动脉综合征或血管再通后的微栓塞造成的微循环管腔阻塞；浸润性心脏疾病造

高血压引起成的微血管壁渗透性增高；肥厚型心肌病、

的微血管重塑；主动脉瓣狭窄、肺动脉高压导致的血管稀疏和血管周围纤维化均能破坏微血管结构，引起微血管功能障碍。在绝经后妇女多存在高血压、糖尿病、代谢综合征和肥胖等危险因素，冠状动脉小血管的斑块负荷比男性更重，更易造成微血管功能障碍。1．1．2

功能改变：吸烟、高血脂、糖尿病导致的血管内皮功能障碍；肥厚型心肌病、高血压导致的平滑肌细胞

功能障碍和冠状动脉再通后植物神经功能紊乱均能引起微血管功能障碍。女性怀孕相关的高血压、代谢紊乱也会造成内皮功能紊乱，增加冠心病的风险。1．1．3血管外因素：由主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病导致的壁外压迫和主动脉瓣狭窄导致的舒张期灌注时间的减少是引起微血管功能障碍的血管外因素。1．2

病理生理学特点

大量的实验和临床资料表明，性别对心血管生理和病理的重要影响。女性冠状动脉微血管病变有其特殊性。女性冠状动脉微血管病变的主要病理生理学特点为冠状动脉微循环调节功能的障碍。1．2．1

冠状动脉内皮功能障碍：内皮功能障碍是动脉

粥样硬化早期的生理性变化。从国家心肺和血液协会评价女性缺血症状的WISE 研究发现半数以上妇女存在内皮功能障碍，是心脏事件的独立危险因素。女性肥胖、高血压和胰岛素抵抗的进展将损伤内皮功能加重微循环功能障碍。正常血管内皮主要功能是抑制血管平滑肌收缩、血小板聚集、血管平滑肌细胞增生、白细胞黏附和血栓形成等。高血压、高脂血症、吸烟、糖

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尿病妇女血管内皮功能受损，主要表现为：内皮依赖性

血管舒张功能下降，血管通透性增加，白细胞黏附，炎症反应，内皮结构性损害，内皮细胞脱落、修复等。冠

能引发缺状动脉微循环内皮功能障碍影响心肌灌注，血性心脏病。

1．2．2心脏自主神经系统功能失调：心脏自主神经系统功能失调引起冠状动脉微血管紧张度变化是导致MCD 的可能因素之一。1．2．3

血管收缩功能和舒张功能失衡：内皮源性舒张

1（ET-1）的表因子一氧化氮（NO ）和收缩因子内皮素-

2

女性微血管病变的评估

1973年Kemp 首次提出了“CSX ”的概念，将具有

运动试劳力型心绞痛症状及安静时异常心电图改变，验阳性，而造影证明冠状动脉并无异常的病征称为CSX ，患者多为女性，数量是男性患者的5倍。目前认为MCD 是造成无冠状动脉阻塞性冠心病女性出现心肌缺血症状和体征的关键机制。但现有的心血管影像学技术还无法显示出＜500μm 的小血管。因此，对于无冠状动脉阻塞性胸痛的女性，只能通过测量冠状动脉血流（CBF ）和CFR 来间接评估冠状动脉微血管功能。

血管功能失调分为内皮依赖型和非依赖型两种机负荷试验有助于了解心肌缺血患者的冠状动脉血制，

管功能失调的机制。通常认为，乙酰胆碱负荷试验时CBF 增加＞50%，腺苷负荷试验时CFR 增加＞2．5倍时冠状动脉血管和微血管功能为正常。各负荷试验和血管功能失调机制相关性见表1。

表1小血管和

负荷试验大血管功

能障碍

腺苷乙酰胆碱硝酸甘油

IR IR －

负荷试验和血管功能失调机制小血管功能障碍IR NR －

内皮依赖型小血管和大血管功

能障碍NR IR －

非内皮依赖型大血管功能

障碍－－IR

达失去正常时的平衡是微血管功能障碍的机制之一。ET-1是血管内皮细胞分泌的一种强有力的血管收缩肽，其通过激活钙通道可增加钙离子内流，促进血管平滑肌细胞收缩，在冠状动脉血流量的调节中发挥了至关重要的作用。冠状动脉造影正常的心绞痛患者血浆ET-1浓度增高。选择性抑制内皮素受体是一种有效的治疗MCD 的新方法。

1．2．4血液黏稠度和血流动力学改变：心肌毛细血管在调节冠状动脉血流量中起到关键的作用，是决定CFR 最主要的因素。在静息状态下，毛细血管产生的阻力仅占MVR 的1/4，但在充血状态下毛细血管产生的阻力占MVR 的3/4。多种心脏疾病会影响毛细血管的结构、功能，引起微血管血流动力学改变。如高血压心肌肥厚时，阻力小动脉和毛细血管网的再生滞后于心肌细胞的增生以及新生血管分支的异常与畸型导致单位心肌组织中微动脉和毛细血管的数量减少，毛细血管内皮细胞面积也减少。

1．2．5血管平滑肌功能障碍和微血管痉挛性心绞痛：有胸痛症状但无冠状动脉阻塞的女性患者，在给予腺苷负荷时多数变现为CFR 降低，提示冠状动脉微血管平滑肌存在舒张障碍。MCD 可能是引起微血管痉挛性心绞痛的原因之一。1．2．6

炎症：虽然目前还不能确定冠状动脉微血管炎

症引起的生理学改变是否会导致MCD ，但在年龄相匹

IR ：反应受损；NR ：正常反应

33．1

诊断和治疗措施诊断

临床表现：与存在冠状动脉阻塞的冠心病患者

3．1．1

相比，无冠状动脉阻塞性胸痛的患者更常见于中年妇

女，可表现为典型或非典型的心绞痛，在劳累和休息时均可发生。尽管心绞痛持续的时间长，舌下含服硝酸

但仅从临床症甘油的疗效差是CSX 患者的临床特征，

状上很难将无冠状动脉阻塞性胸痛的患者与存在冠状

动脉阻塞的冠心病患者区分开来。3．1．2

辅助检查：目前诊断微血管功能障碍的金标准

首先要求通过冠状动脉造影排除阻塞性冠心病，并通过冠状动脉内多普勒血流速度分析进行内皮功能和CFR 的检测来评估冠状动脉微血管功能。CFR 是冠状动脉血流对腺苷发生反应时的最大充血状态与基础状态下血流量的比，心肌内血流储备的一致性减少（即微血管异常的一致性）能够间接反映冠状动脉微循环功能损害。其它的辅助检查还有：（1）平板试验：运动负荷试验是最为常用的诊断冠心病的方法，但对

X 综合征（CSX ）患者血浆中炎症标配的两组实验组，

志物高于对照组血浆中炎症标志物。1．2．7

年龄：年龄是心血管疾病的危险因素。随着年

龄的增大冠状动脉微血管功能和形态发生改变。男性

出现年龄相关的内皮功能障碍要早于女性。

1．2．8继发于系统性疾病的MCD ：MCD 还可继发于其它的心血管和系统疾病。出现心肌缺血的症状和体

通常冠状动脉造影显示正常。征的肥厚型心肌病患者，

MCD 还与扩张型心肌病、主动脉瓣狭窄、伴或不伴左室肥厚的高血压性心脏病、高胆固醇血症、心导管术

后、浸润性心脏病以及糖尿病等疾病相关。

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女性微血管病变诊断特异性，无法显示缺血部位。

（2）负荷超声心动图：可以帮助识别心肌缺血的范围和程度，包括药物负荷（多巴酚丁胺常用）、运动负荷、心房调搏负荷以及冷加压负荷。但图像的品质和重复性不高。（3）核素成像：心肌灌注显像常用T1或99m

Tc-MIBI 静脉注射使正常心肌显影而缺血区不显影“冷点”的显像法，结合运动或药物（双嘧达莫、腺苷或多巴酚丁胺）负荷试验，可查出静息时心肌无明显缺血的患者。（4）CMRI ：可同时获得心脏解剖、心肌灌注与代谢、心室功能及冠状动脉成像的信息，是一种较为可靠的评价心肌灌注缺损的方法。（5）其它无创性检查技术：正电子发射计算机断层扫描（PET ）、门电路闪烁照相法和对比超声检测等。3．23．2．1

治疗

生活方式的改善：生活方式的改变是药物治疗

的基石。心脏康复训练可以提高患者的运动耐受能力

201

冠状动脉阻力血管内皮源性舒张功能。（2）β受体阻滞剂：虽然患者对β受体阻滞剂的反应各异，但β受体阻滞剂能有效地缓解高达2/3CSX 患者的心绞痛症

能减少存在MCD 的患者心绞痛状。尤其是阿替洛尔，

并改善患者的功能。新一代发生的次数和严重程度，

兼有α1受体阻滞剂成分的β受体阻滞剂（卡维地洛）效果更优，可避免仅使用β受体阻滞剂时在少数患者中出现的冠状动脉痉挛。（3）L-精氨酸：L-精氨酸是NO 前体。在无冠状动脉阻塞性冠心病患者应用超过4周（2g ，3次/d）能改善患者内皮功能和缺血症状。但L-精氨酸在心肌梗死后患者应用时应特别注意。（4）钙通道阻滞剂（CCB ）：本类药物可抑制心肌收缩，减少心肌氧耗；扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，改善心内膜下心肌的血供。是治疗血管痉挛性心绞痛的

抗血小板聚集，改善心一线药物。还可以降低血黏度，

肌的微循环。虽然目前还没有该类药物用于MCD 治

疗的临床证据，但对比氨氯地平、阿替洛尔、硝酸盐对MCD 的疗效显示，只有阿替洛尔治疗MCD 患者的疗效更为明显。（5）雷诺嗪：是一种抗心绞痛药物，最近的一项临床随机实验显示雷诺嗪能改善存在MCD 患者的心绞痛症状。（6）黄嘌呤衍生物：氨茶碱、硝酸钾Rho 激酶抑制剂（法舒地尔）通道激动剂（尼可地尔）、等能改善患者的MCD 。3．2．4

非药物治疗：（1）增强型体外反搏：一项研究

30名CXS 患者的研究表明，体外反搏能有效改善CSX 患者的心绞痛症状。（2）异常心脏伤害感知治疗：低

通过调节去甲肾上腺素剂量的三环类药物（丙咪嗪），

摄取能够改善患者对心脏伤害的感知异常。非药物的

方法包括认知行为疗法、冥思静坐、经皮神经电刺激、脊髓刺激等对该类患者有益。3．3预后

MCD 患者每年有2．5%的不良心脏事件发生率，其中包括心肌梗死、充血性心力衰竭、脑卒中和心脏猝

在无冠状动脉阻塞性疾病死。WISE 研究数据表明，女性中有缺血症状预后相对较差。

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并改善症状。运动锻炼在心肌康复中起重要作用，有

精氨酸转化能力，加强NO 酶活性和表达，增加提高L-细胞外的超氧歧化因子产生（能阻止NO 的降解）的作

使阻力血管对腺苷舒张作用。运动同样影响微循环，

用的敏感性增加。临床试验证实运动能减轻乙酰胆碱

的异常血管收缩作用，可提高患者的冠状动脉血管的内皮功能。

3．2．2降脂和抗血小板药物治疗：降脂药物在治疗冠胆固醇的降低与冠心状动脉粥样硬化中起重要作用，

病死亡率和总死亡率降低有明显关系。此外，他汀类药物还可刺激和上调内皮型一氧化氮合酶产生NO 的

对内皮起保护作用或降低氧化应激而增加NO 活性，

的生物利用度。也可通过增加组织型溶酶原激活物的

1的表达来改善内皮功能。他汀药物还表达，抑制ET-可以抑制反应性氧化产物，如过氧化物和氧自由基，增

强内皮依赖性舒张功能。存在高危因素、动脉粥样硬化、内皮功能障碍的患者更能够从他汀药物治疗中获益。建议目标是将低密度脂蛋白水平降到＜100mg /dl （2．6mmol /L），同时合并其它疾病的患者应降到＜70mg /dl（1．82mmol /L）。血小板糖蛋白抑制剂可通过防止血小板聚集和可能的冠状动脉内微血栓形成，从而改善无冠状动脉阻塞性胸痛患者冠状动脉微血管血流。3．2．3

抗心绞痛和抗缺血治疗：硝酸盐：能降低心肌

需氧，增加心肌供氧，从而缓解心绞痛症状。可用于

CXS 患者的治疗并可改善绝大多数患者的症状，但疗效不如冠心病心绞痛好。（1）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI ）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB ）：ACEI 以及ARB 已经证明可通过增加NO 的生物利用度，改善

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08-21收稿日期:2012-

为什么女性易患射血分数保留的心力衰竭

吴平生裴静娴

(南方医科大学南方医院心内科，广东广州510515)

Why are Women More Likely Than Men to Develop

Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

WU Ping-sheng ，PEI Jing-xian

（Department of Cardiology ，Nan Fang Hospital ，Southern Medical University ，Guangzhou 510515，Guangdong ，China ）3934（2012）05-0562-03文章编号：1004-DOI ：10．3969/j．issn．1004-3934．2012．05．002

中图分类号：R541．6

文献标识码：A

在心力衰竭患者中，大约一半患者收缩功能保留，

这类心力衰竭被称为射血分数保留的心力衰竭。目前，射血分数下降的心力衰竭发病率呈下降趋势，但射血分数保留的心力衰竭发病率却在上升。临床研究表明女性比男性更容易发展为射血分数保留的心力衰［1-2］，竭但是，导致男女差异的原因尚不清楚。本文试功能及储备能力的性别差异阐述图从心血管的结构、

女性更易患射血分数保留的心力衰竭。1

性别和心力衰竭的流行病学特点

近来的流行病学研究显示将近一半的心力衰竭患

与射血分数下降的心力衰竭者左心室射血分数正常，

相比，射血分数保留的心力衰竭患者年龄较大，多见于

［3-5］

。Masoudi 等［6］分多伴有高血压和心房颤动女性，

析了19710名年龄≥65岁的心力衰竭患者，其中，左

室收缩功能保留的心力衰竭占35%（n =6700），其中79%为女性。Framingham 研究根据射血分数保留的心力衰竭和射血分数下降的心力衰竭，分析了心力衰射血分数保留的心力竭发生的危险因素和临床特点，衰竭的诱因包括收缩压增加、心房颤动、女性、肥胖和糖尿病；而射血分数下降的心力衰竭与陈旧性心肌梗

［2］

死、左束支传导阻滞QRS 形态有关。早期研究显示射血分数保留的心力衰竭预后要优于射血分数下降的

［7］

心力衰竭，而在Framingham 研究中，两种心力衰竭类型的长期预后同样差，生存中位数为2．1年，无显著性别差异

［2］

［8］

院率相似。

2男性和女性心脏结构差异

从青春期开始，女性左心室室腔大小和质量比男

这些差异在调整了女性身体体积小性小15%～40%，

的因素之后仍然存在。左心室对慢性压力的反应也存

在性别差异。高血压女性发生左心室肥厚的危险更高血压易导致女性发生向心性肥厚，心室室壁厚度大，

［9-10］

。向增加，室腔变小，而男性则易发生离心性肥厚心性肥厚导致早期室腔充盈缺损，室腔僵硬度增加。

在主动脉瓣狭窄患者中也存在这些差异，主动脉瓣狭窄导致压力超负荷，继而常常发生心力衰竭。通常，与男性相比，女性多发展为向心性肥厚，心室直径较小，心室扩张较少。一些研究显示主动脉瓣狭窄的女性患者表现为跨瓣膜压力差较高，室壁相对厚度较大，收缩功能较好

［11］

。虽然主动脉瓣狭窄患者女性左心室肥

厚发生率高于男性，但在主动脉瓣置换术后早期，左心室肥厚或心室大小的逆转在女性患者要快于男性，表明女性对压力负荷更敏感

［12］

。

与主动脉瓣狭窄类似，随着正常的年龄增加和收缩性高血压的出现，女性发生左心室向心性重塑的发前者左心室肥厚的形成生率增加。女性与男性相比，

［13］

是心力衰竭发生的一个更强的危险因素。随着年龄增加，男性左心室腔大小增加，而女性不变。年龄对

［14］

心脏和血管的顺应性也有影响。高龄可增加左心室舒张期弹性和血管僵硬度，这一现象在女性更显著。心血管僵硬度增加被认为是射血分数保留的心力衰竭

。JCARE-CARD 研究同样显示两种类型

的心力衰竭出院后长期生存和由于心力衰竭恶化再住