抗心律失常药
第十一节抗心律失常药
抗心律失常药合为抗快速心律失常药与抗缓慢心律失常药。抗快速心律失常药通常按照Vaughan Williams 分为四大类(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类),其中Ⅰ类又分为三个亚类(ⅠA、ⅠB、ⅠC类)。抗心律失常药能迅速终止心率发作,减少复发,减少发作次数,改善预后,但同时抗心律失常药又有致心律失常作用,所以有的电生理专家称此类药物为“具有电生理作用的药物”。
一、抗快速心律失常药
㈠Ⅰ类抗心律失常药
自1914年发现奎尼丁有抗心律失常作用以来,Ⅰ类药物一直在抗心律失常治疗中起重要作用。上世纪70~80年代,由于一些IC 类药物(氟卡尼、恩卡尼)等非常有效的抑制室性心律失常,曾引起广大的关注。由于临床上出现奎尼丁晕厥现象,后来CAST 令人失望的后果发表,人们对Ⅰ类药物的安全性有更多的了解,对此类药物的应用更加谨慎。Ⅰ类药物增加心力衰竭死亡率,不推荐在充血性心力衰竭时使用Ⅰ类药物。ⅠB类药物应用安全性较高,利多卡因为急性心肌梗死控制室性心律失常以及心肺复苏时的首选药物。
[电生理特点]
Ⅰ类药物为钠通道阻滞剂,又称膜稳定剂,主要阻滞钠离子快通道,降低心肌细胞对钠离子通透性,使动作电位0相上升最大速度(Vmax)减慢和幅度降低,从而减慢传导,延长动作电位时间(APD)和有效不应期(ERP)。ⅠA类药物明显减慢0相Vmax,同时延长APD 和ERP;ⅠB类只轻度减慢0相上升Vmax,不延长或缩短APD 和ERP;ⅠC类药物减慢0相上升Vmax 最明显,不延长APD 和ERP。Ⅰ类药物与钠通道结合/解离动力学有很大差别,结合/解离时间常数<1s为ⅠB类药物;≥12s为ⅠC类药物;ⅠA类药物介于二者之间。
[作用机理]
Ⅰ类药物(特别ⅠA、ⅠC类药)为广谱抗心律失常药物,对室上型与室性心律失常均有效,对经旁路的心律失常也有效,其作用机制如下:
⒈消除折返
Ⅰ类抗心律失常药减慢快反应电位0相上升Vmax,减慢传导,降低膜反应性,抑制折返游动进行。ⅠA类使单向阻滞变为双向阻滞。ⅠB类药物使单向阻滞消除,结果均破坏折返环。
有效不应期(ERP)代表兴奋性恢复时间,反映膜去扳化能力;动作电位时间(APD)代表膜电位恢复时间,反映膜的复极化速度。在APD 中ERP 相对延长不仅可以减少期前兴奋发生机会,兴奋在折返进行中可遭遇不应期而被阻断,使快速心律失常得以制止。ⅠA类药物可延长ERP 和APD 增大。ERP相对延长是Ⅰ类抗心律失常药物转复心房颤动,心房扑动和室性心动过速的主要机制。
⒉降低异位起搏点自律性
ⅠA类、ⅠC类抑制4期钠离子内流,ⅠB类使4期钾外流加速均使4期去扳化速度减慢,致自律性降低,使Ⅰ类药物可抑制自律性增高性心律失常。
⒊抑制旁路传导
ⅠA、ⅠC类药物可延长旁路不应期及传导,因而可以抑制预激综合征旁路参与的心律失常,包括房室折返性心动过速(顺传或逆传型)、经旁路下传的心房颤动和心房扑动。
ⅠA类药物
⒈奎尼丁(Quinidine)
为金鸡钠树皮含的一种生物碱,抗疟药奎宁为左旋体,奎尼丁为右旋体。口服后在上消
化道吸收完全,生物利用度为60%~80%。1~4h血药浓度达峰值,半衰期5~9小时。作用持续6h。经肝清除。肝、肾功能受损或老年人半衰期延长应酌情减量。
[药理作用]:①治疗浓度对心脏自律性有抑制作用,除抑制自律组织的自动频率,对异
2抗胆硷(迷走神经)与本品直接作用相拮位节律点(尤心房、心室肌抑制作用更明显)。○
3减慢传导。4延长有效不应期,抗,使窦性心率减慢作用不能显现,窦性心率不变或稍快。○○
5奎延长心房不应期可终止心房颤动和扑动,但由于抗胆硷作用参与,房室结不应期缩短。○
尼丁有α受体阻滞作用,血管扩张,参与血压下降机制。
1多年来奎尼丁为心房颤动和心房扑动复律的首选药物,前者复律成功[临床应用]:○
率较高,后者成功率较低。奎尼丁也用作复律后维持窦律用药,2002年AHA 会上提出奎尼丁为冠心病患者恢复窦律后,维持窦律的一线药物。近些年来从安全性考虑,一些IC类、Ⅲ类药物开始逐渐替代奎尼丁治疗房颤、房扑、市场上已难寻奎尼丁。但奎尼丁里显著的治疗效果常使一些老医师记忆犹新。临床观察表明口服奎尼丁复律成功率高于静脉注射胺碘酮。在芬兰进行的Sotalol-Digoxin-Quinidine 对奎尼丁心房颤动的复律效果与Ⅱ、Ⅲ类抗心律失常剂索他洛尔的效果进行比较,该试验有61例发作48h 以内的心房颤动患者入试,随机接受索他洛尔或奎尼丁治疗。结果表明恢复窦律成功率奎尼丁高于索他洛尔(86%vs52%,p<0.0001),而且奎尼丁恢复窦律时间早于索他洛尔(4.0±2.9hvs 10.2±7.6h),提示在阵发性心房颤动治疗方面,奎尼丁比索他洛尔有效(AmJ Cardlol 1995; 76⑺:495)。
2奎尼丁为广谱抗心律失常奎尼丁静脉注射仅能减慢房扑的心室率反应,而不能终止房扑。○
剂,对房性早博、室性早博,房室结内折返性心动过速,经预激综合征旁道引起之房室折返性心动过速(顺传或逆传),室性心动过速,原发性室颤等控制与预防复发都有良好的效果。
[用法]:以口服为主,不推荐静脉注射。先服100mg 试探,如无过敏反应,2h后开始
10.2g/8h,连服3d,30%患者可复治疗。奎尼丁转复心房颤动或心房扑动有两种给药方法:○
2首日0.2g/2h,共5次;次日0.3g/2h,共5次;第三日0.48g/2h,共5次。每次给药律。○
前测血压和心电Q-T间期。一旦复律成功,以有效剂量维持,0.2~0.6g/d,每6-8h给药一次。治疗其他心律失常也先试服0.1,若无过敏反应0.2/6h,(本品作用时间为6~8h,间隔时间以6h一次为宜),无效可增加剂量,最多不超过2000mg/d。
1金鸡钠症:有耳鸣、眼花、恶心、呕吐、腹泻等。[毒副作用]:本品不良反应较多。○
2过敏反应:有紫癜,药热,皮疹,严重喉头水肿。○3心脏中毒反应:服用大剂量可出现Q○
-T间期延长(可>0.60s),QRS加宽(可>50%)。出现窦房阻滞、房室阻滞、室内传导阻
4“奎尼丁样晕厥”滞、心脏停搏,也可引起室速,甚至室颤。○:引起晕厥发作的心律失常主
要为尖端扭转性室性心动过速(TdP),也可为单形性室性心动过速、室颤等。发作前多有
5其抗胆硷QT(QU)间期延长,或伴有低钾、低镁血症。奎尼丁晕厥发生率一般为2%~4%。○
6其他,(抗迷走)作用使房室结不应期缩短,致心房颤动,心房扑动矛盾性心室率加速。○
偶见肝脏受损、血小板、细胞减少等。
1严格掌握奎尼丁适应症。○2不要在门诊随意使用奎尼丁,必须使[毒副作用防治]:○
用奎尼丁,最好住院观察。QRS明显增宽(>0.44s)或较用药前宽50%为奎尼丁中毒表现。
3掌握用量,每次用量不应>0.6g,QT 间期>0.56~0.65应加强监测。警惕有中毒的可能。○
4怀疑奎尼丁引起促心律失常作用,应每日用量不应>2.4g,一般每日1.5g 内较为安全。○
立即停药。
2.普鲁卡因胺(Procainamide)
电生理作用与奎尼丁相似,负性肌力作用,抗胆硷作用较奎尼丁为弱,无α受体阻滞作用。口服吸收完全,45~75min血药浓度达峰值,半衰期2~4h。活性代谢产物(NAPA)半衰期6h,肾功不全半衰期延长24h,原药的30%~60%和NAPA 从尿排泄。
本品临床适应症同奎尼丁。临床上用于室性和室上性心律失常,相对讲,对前者疗效高于后者。①普鲁卡因胺10~14mg/kg静脉注射能有效的使心房颤动恢复窦律,但此方法尚未得到美国FDA 批准。②静脉注射普鲁卡因胺仅能减慢房扑的心率反应,而不能终止房扑。③宽QRS 波群室上性心动过速,静脉注射普鲁卡因影响旁道传导,可终止发作。④有效的终止反复发作的持续性室性心功过速。总之,本品对于鉴别不清的室性或室上性来源的宽QRS 心动过速都有意义。
本品由于半衰期短,需要每日多次(3~4h,1次)。长期口服引起红斑狼疮样综合征。很少口服应用。多用静脉方式给药。静脉给药负荷量为6~15mg/kg,静注速度不超过50mg/min,然后加入葡萄糖溶液缓慢静点, 总量不超过1000mg ,滴注速度为0.2~0.5mg/(kg.min);也可每次静注100mg(3min),间隔5min,直至心律失常被控制或总量达1000mg 为止,维持药效静点滴速为1~4mg/min。口服负荷量为500~1000mg,维持量为250~500mg/4~6h。
本品毒副作用同奎尼丁,静点时每2~3min测1次血压,并给予心电监护。静脉给普鲁卡因胺时应另开静脉通路,以便随时滴注多巴胺,保持静脉注射普鲁卡因胺时的血压,使其不过度下降。心电监护时,如发现QRS 增宽超过50%提示已达最大耐量,不可继续使用,静注时病人应取平卧位。注意甲氰米胍可使本品清除率降低30%~50%。血压过低或充血性心力衰竭者禁用。
⒊丙吡胺(Dispyramide)
又称双异丙胺,电生理作用与奎尼丁和普鲁卡因胺相似,对窦房结、房室结功能影响不大,致心律失常作用发生率低。其负性肌力作用,抗胆硷作用(口干、便秘、尿潴留)较明显,上述副作用限制其临床应用,尤不适于老年患者、心功不全者。口服吸收迅速而完全,
0.5~3h血药浓度达峰值,半衰期为8~9h,主要通过肾,经尿排泄(50%),30%经胆道排泄。
本品适应症同奎尼丁,临床经验对房性心律失常疗效优于对室性心律失常疗效。2000年AHA 有人提出丙吡胺作为正常左室孤独房颤病人,高血压房颤,冠心病房颤复律后维持窦律的二线药物。静脉给药负荷剂量为1~2mg/kg(15~45min内),维持量为0.4mg/(kg.h)。口服常用剂量为100~200mg,3~4d,如心律失常未纠正,又无产生副作用,可逐渐增大剂量,最大剂量为800~1200mg/d。
不良反应与奎尼丁相似,充血性心力衰竭、青光眼、前列腺肥大、习惯性便秘者应避免使用。应避免与有负性肌力作用、引起QT 间期延长药物合用。
ⅠB类药物
⒈利多卡因(Lidocaine)
又称赛罗卡因,自50年代起开始应用于临床,对各种室性心动过速有效率达80%以上,且安全。现作为各种病因引起的急性室性心律失常的首选药物。口服吸收良好,有明显的首关效应,血中达不到有效浓度,因生物利用度低,故只能注射(肌注或静脉)给药。静脉注射利多卡因,血药浓度很快达峰值,但10min 左右,以后血药浓度即低于治疗所需浓度。清除半衰期为1.5-2h,维持量持续滴注,约需4~5个半衰期(8~10h)方能达稳态血药浓度,故临床上使用利多卡因多先静脉注射给负荷量,然后再点滴给药。肌肉注射5~15min达有效浓度,维持60~90min。
临床上适用于各种室性心律失常,主要应用于急性心肌缺血、急性心肌梗塞、外科手术过程中、洋地黄中毒等引致室性早搏、室性心动过速、心室颤动。为心跳骤停时纠正恶性快速室性心律失常首选药。
关于利多卡因在急性心肌梗死中利多卡因预防作用,曾有不同观点。英国牛津大学MacMahon 总结了14项随机试验的结果,这些试验对于可疑急性心肌梗死早期预防心室颤动和死亡进行调查研究。6961例患者每隔1~4h肌肉注射1次利多卡因,2194例患者静脉给利多卡因24~48h,证明利多卡因可降低心室颤动的发作,但没有任何证据表明利多卡因应用对早期死亡有任何预防作用。我国2001年《急性心肌梗死诊断和治疗指南》提出只有良好监护条件的病房不主张常规利多卡因预防性治疗(在无监护条件的病房或患者转运途中可酌情使用)。并提出治疗建议:当持续性单形室性心动过速,不伴心绞痛、肺水肿、低血压(<90mmHg),可首先给予利多卡因50mg 静脉注射,15~20min重复给药,最大负荷量150mg,然后2~4mg/min维持静脉滴注,时间不超过24h。
常规用法:①肌注,急性心肌便死入院前转送时,可肌注(三角肌)300mg,以降低转运过程中室颤发生率。②静注,一般采用WYman 负荷量疗法。首次冲击量1mg/kg,然后按1~4mg/min维持静滴。如无效,每隔5~10min可重复负荷量静注1次,共3次,30min内总剂量不超过200mg,60min总剂量不超过300mg,如此可使血药浓度达治疗水平。利多卡因持续静点24h 以上,肝代谢能力降低31%,此时应减少维持用量。在低心输出量状态、70岁以上高龄和肝功能障碍者,可接受正常负荷量,但维持量为正常的1/2。
利多卡因属局麻药,主要作用为中枢神经系统症状,老年人容易发生,表现意识模糊、肌肉颤动、严重昏迷、抽搐等;心血管副作用相对少。剂量过大可引起血压降低、窦性停搏
(原有病窦综合征者更易发生)、高度传导阻滞;由于本可抑制逸搏心律,要引起心脏停搏,故应注意剂量,1h内总量严格控制在300mg 以内。禁忌证有:①药物过敏症。②病窦综合征、高度房室传导阻滞、③血压过低者。本品与普鲁卡因胺、苯妥英钠合用时应减少各自用量。
⒉苯妥英钠(Phenytoin)
又称大仑丁(Dilantin),电生理作用与利多卡因相似,同时能抑制洋地黄中毒引起的触发活动,故临床上经常用于洋地黄中毒引起的快速室性心律失常时。口服吸收快,血药浓度2-6h 达峰值,半衰期个体差异大,平均24h,主要在肝代谢。
临床上很少使用苯妥英钠治疗心律失常,用于洋地黄中毒致心律失常有90%的疗效,也能改善洋地黄抑制的房室传导,但即使洋地黄中毒引起的心律失常也以利多卡因为首选药。静脉给药负荷量为100mg,每5min 一次,总量≤1000mg。另一种方法为150~250mg加特定溶液缓慢静注10min,必要时20~30min后再静注250mg(换一条静脉)。口服负荷量为1000mg,维持量为100~400mg,1~2d。完全性房室传导阻滞、充血性心力衰竭、低血压患者禁用。
⒊美西律(Mexiletine)
又名慢心律,化学结构类似利多卡因。静脉注射利多卡因有效者,60%口服本品有效。电生理作用与利多卡因相似,抑制心室自律性,不抑制窦房结功能,提高心室致颤阈值。口服吸收快,而且完全,0.5~2h血药浓度达峰值,半衰期10~17h,主要在肝代谢。
美西律对各种室性心律失常(频发室性早搏,室性心动过速,TDP)都有疗效,对快频率室性心动过速(心率>180/min)疗效比较明显;另外报道静注200mg 终止阵发性室上性心动过速有效。美西律对室性心律失常的疗效虽然不太高,但负性肌力作用轻微,致心律头晕作用也低。室性心律失常若伴左室功能不全、轻度传导障碍,宜选慢心律或妥卡尼,与奎尼丁、普鲁卡因胺,胺碘酮合用可增强疗效,合用时减少各自剂量,减少副作用。本品适用于洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术心律失常。
口服负荷量为400~600mg,维持量为150~300mg,3~4/d。常规用法为开始100~200mg,3/d;根据需要,2~3d可增减50mg,最大剂量800~1200mg/d,宜与食物同服,以减少消化道反应。静脉注射时先给100~200mg加入葡萄糖液内静注3~5min,若心律失常每日控制,可在5~10min后再静注50~100mg;静点速度为1-2mg/min。
美西律中枢神经系统副作用同利多卡因。心血管副作用小,剂量过大可引起低血压、心动过缓、致心律失常作用较小。心源性休克、高度传导阻滞、病态窦房结综合征禁用。低血压、充血性心力衰竭慎用。与地高辛,β阻滞剂无相互作用,与ⅠA、ⅠC类合用可增强疗效。
⒋妥卡尼(Tocainide)
又名室安卡因或妥卡胺,化学结构与利多卡因相似,疗效比慢心律高,副作用也大。口服吸收好,生物利用度为100%,半衰期为8~20h,经肾和肝清除。临床适应症同美西律。与ⅠA、ⅠC类合用可增强疗效,长期服用可引起粒细胞减少症、肺纤维性变等副作用,当前临床应用较少。口服负荷量为400~600mg,维持量为400~600mg,2~3/d。常规用法为
从小剂量开始,口服200~400mg,3/d,若无效可逐渐加量,最大剂量不超过2400mg/d;静脉注射剂量为0.5~0.75mg/(kg.min),15~30min后改口服。
⒌莫雷西嗪(Moricizine)
又称乙吗噻嗪(Ethmozine),为吩噻嗪衍生物,兼有ⅠB类和ⅠC类药物的药理作用。口服吸收好,达90%,口服后1h 血药浓度达峰值,半衰期为1.5~3.5h,经肝代谢.本品对室性和房性心律失常都有效。临床上应用于控制室性早搏和室性心动过速;对房性早搏也有治疗作用;对心房颤动、心房扑动复律作用差。本品认为适合冠心病心绞痛,高血压所致心律失常。有报道静注本品(1.6mg/kg)可抑制预激综合征旁路传导,可终止房室折返心动过速。通常用法为150-300mg,3/d;如需要2~3d后增量,每次增50mg,总量不超过250mg,3/d。若剂量>750mg/d,副作用明显。
毒副作用有震颤,头痛,眩晕,恶心,呕吐,口干,腹泻等副作用。另外有致心律失常CAST-2试验有2699例心肌梗死后6~90d患者(平均62岁)入试,试验结果提示莫雷西嗪(200~300mg,3/d)能有效抑制急性心肌梗死后心功障碍者(LVEF≤0.40)无症状或轻度症状的室性心律失常,但在短期(14d)治疗伴有死亡率增加,长期治疗也无有益治疗作用。此结果报告后,莫雷西嗪禁用于急性心肌梗死后,器质性心脏病慎用,最好用于无器质性心脏病者。
ⅠC类
⒈普罗帕酮(Propafenone)
又称心律平、丙苯酮(Rythmol),是在我国应用最广泛的ⅠC类药物,疗效高,毒副作用少。唯一有前途的药物。口服吸收完全。肝首关效应较强,生物利用度低(25%~75%),服后2-4h 血药浓度达峰值,半衰期5~8h,经肝代谢。
普罗帕酮除具有抑制细胞膜的钠通道外,还可阻滞钙通道,并有轻度β受体阻滞作用,有轻度负性肌力作用。临床上普罗帕酮被用来治疗各种类型心律失常,疗效满意,副作用少见,尚没有因普罗帕酮引起死亡的报道。鉴于本品为IC 类药物,急性心肌梗死慎用。充血性心力衰竭时首选胺碘酮。而不推荐普罗帕酮。心功能正常患者,特别是无器质性心脏病者,
1口服治疗房性早搏有效。2静脉注射普推荐本品作为室上性或室性心律失常的一线药物。○○
罗帕酮终止阵发性室上性心动过速有效率为85%~90%;长期口服巩固疗效和预防发作有效
3静脉注射普罗帕酮仅能转复新发生的房颤,对已持续几个月的房颤无率可达40%~50%。○
效。有报道每日单独口服300~600mg普罗帕酮可终止新发生的房颤,成功率可达50%,其中大约50%至少在6个月内维持窦律。2002年AHA 会上提出本品为伴有高血压的患者房颤复律后维持窦律的一线药物。正常左室孤独房颤维持窦律的二线药物。这是因为高血压患者伴左室肥厚,容易发生早期除极,继发尖端扭转型室速,故宜首选不延长Q-T 间期的抗心律失
4静脉注射普罗帕酮或一次性口服本品600mg,也有报道可以成功终止房扑发作。○5常剂。○
对各种机制引起的宽QRS 心动过速(包括室性心动过速和经旁道下传房室折返性心动过速等)静注本品均可能有效,但有器质性心脏病,特别是心功不良者应小心慎用。
口服常用剂量:初始剂量为150mg,3/d;如需要3~4d加量至200mg,3~4/d;最大剂量不宜超过1200mg/d;如原QRS 增宽者,最大剂量为150mg/d,3/d。静注:1~2mg/kg(一般70mg)以10mg/min速度静脉注射,单次最大剂量不超过140mg,必要时可每10~15min静注1次,直至心律失常被控制或总量达210~280mg时,反复发作者可用本品静滴(20~40mg/h),24h总量不应超过560mg。
副作用一般轻微,常见有头晕、脑晕、舌麻、便秘等,大部分可耐受,不必停药。严重者使室内传导障碍加重,QRS波群增宽,其负性肌力作用可诱发或使原来心力衰竭加重,造成低心排血量状态,使心功能进一步恶化。本品心肌缺血、心功能不全、病窦综合征、二度以上房室传导阻滞、室内传导障碍相对禁忌或慎用。因有β阻滞作用,支气管哮喘,阻塞性肺气肿慎用。本品与β阻滞剂合用可加重对窦房结的抑制;与IA 类合用可增强疗效;与地高辛合用,使其浓度增高,两药合用时地高辛应减量1/2。
2.恩卡尼(Encainide)
又称芝卡胺、恩卡胺、1958年美国FDA 批准使用。对室性心律失常疗效显著,曾被认为是非常有前途的药物。CAST-1试验的负性结果,使不少临床医师对其存在戒心,目前在美国停用。口服吸收完全,服后1~2h血药浓度达峰值,半衰期为3~4h,在肝代谢,活性代谢产物通过肾排泄。
1用于治疗频发性室性早搏,持续性室性心动过速,心室颤动;○2对房性早临床应用:○
搏,房室结折返心动过速,房室折返心动过速均有效。CAST 试验有3549例心肌梗死后(2d~2年)伴左心功能不全者入选,最后有1498例(平均61岁)参加随机试验,目的是验证心肌梗死后通过药物治疗抑制室性早搏是否能降低心律失常引致的猝死率,但后果令人失望。结果显示:心肌梗死后心功障碍患者,不伴心律失常症状(或轻度症状)室性心律失常者,尽管在最初的公开标记调整剂量试验阶段,调整剂量确定恩卡尼,氟卡尼能有效抑制室性心律失常,但正式随机试验的结果表明增加总死亡以及复苏心跳骤停总发生率。(为对照组的3.6倍,4.5%vs 1.2%)
本品口服剂量为25~50mg,3~4/d,每日用量不超过150mg。静脉注射剂少使用,一次冲击量不应超过50~70mg。
3.氟卡尼(Flecainide)
又称氟卡胺,也为广谱抗心律失常药物,疗效与恩卡尼相似,但负性肌力作用严重,对旁路抑制作用强。口服吸收完全,2~4h血药浓度达峰值,半衰期20h,原药经肝代谢,部分活性代谢产物经肾排泄。
对各种室性心律失常,室上性心动过速均有效,对发作10d 内的心房颤动,转复成功率为70%。本品对无器质性心脏病人安全性相对较高。2000年AHA 会上提出氟卡尼可作为正常左室孤独房颤复律后维持窦律的一代首选药物。
鉴于本品安全性一般情况下作为二线抗心律失常药物。常规剂量为100~200mg,2/d口服;静脉注射,一般为1~2mg/kg,3~5min,自CAST 试验发表后,临床很少应用。左室功能不全、有充血性心力衰竭史应慎用或禁用,心肌梗死禁用。
㈡Ⅱ抗心律失常药物
Ⅱ类抗心律失常剂,即为β受体阻滞剂。除索他洛尔外,其他β受体阻滞剂抗心律失常作用机理大体相同。此类药物主要通过降低交感神经活性,抑制内源性或外源性儿茶酚胺心
1β受体阻滞剂是唯一被证实可有效的预防心肌梗死及充血性心力律失常。临床研究表明:○
2本品抗与儿茶酚胺有关的心律失常特别显著,如甲亢、嗜铬细胞瘤衰竭患者猝死的药物。○
3对引起的窦性心动过速、家族性长QT 间期引起的TdP、儿茶酚胺敏感型室性心动过速等。○
4有效减于心肌缺血或运动诱发的心律失常疗效显著,保护缺血心肌同时,控制心律失常。○
慢快速型心房颤动,心房扑动室率。据美国2000年73界AHA 提出的控制房颤室率选择治疗方案,β阻滞剂是有充血性心力衰竭,无充血性心力衰竭,肥厚性心肌病伴心房颤动控制心室率的首选药物。⑤对阵发性室上性心动过速也有一定的疗效。关于β受本阻滞剂在心律失常方面的应用在本章β受体阻滞剂一节有祥细介绍。
㈢Ⅲ类抗心律失常药
为钾通道阻滞剂,主要抑制血压依赖性钾通道,使外向钾电流受抑制,延长动作电位时向(ERP)和有效不应期(ERP)。固不影响0相上升Vmax,故不减慢传导。按电生理特点
1所谓纯抗心律失常剂作用于延迟整流分为纯Ⅲ类抗心律失常剂与非纯Ⅲ类抗心律失常剂。○
性钾流(delayedrectifier potassium current,IK),尤其它的快激活成分,比如d-索
2他洛尔、多非利特(Dofetilide)等。Azimilide 除阻滞IKr 外也阻滞IK 慢成分(IKs)。○
非纯Ⅲ类抗心律失常药,以索他洛尔和胺碘酮为代表,前者兼有Ⅱ类抗心律失常作用,后者兼有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常作用。消旋的索他洛尔具有β受体阻滞作用,能降低心肌梗死病人死亡率,而无β受体阻滞作用的纯Ⅲ类右旋d-索他洛尔反而增加死亡率。纯Ⅲ类IKr 阻滞剂TdP 发生率高,认为单纯Ⅲ类药物不是Ⅲ类药物的发展方向。根据在心肌的作用部位
1索他洛尔和胺碘酮可延长所有心脏组织APD 和ERP,为广谱抗心律失常剂;而又分两类,○
溴苄胺仅延长蒲肯野纤维和心室肌动作电位时间和有效不应期,只对室性心律失常有效。
1.索他洛尔(Sotalol)
d,1-索他洛尔(dl-sotalol、心得怡、甲磺胺心安)为右旋(d)和左旋(l)同分异构体的消旋化合物有延长心房肌、心室肌蒲肯野化纤维的有效不应期的Ⅲ类作用,又兼有Ⅱ类药物非选择性β阻滞作用。右旋d-索他洛尔则为纯Ⅲ类药物,没有β阻滞作用。本品口服吸收完全(进食影响吸收),生物利用度超过90%,血药浓度2~3h达峰值,2~3d达稳态浓度,约20%经肝代谢,80%以原型的形式从尿排出。半衰期10~20h,肾功能不全患者半衰期显著延长。
纯Ⅲ类的右旋d-索他洛尔安全性差。据SWORD 研究有3121例心肌梗死病人入试。试验由于d-sotalol 增加病人死亡率提前结束。与安慰剂相比,d-sotalol所有原因死亡率危险性为1.65(5.0%vs3.1%,p=0.006)。心原性死亡危险性为1.77(3.6%vs2.0%,p=0.008)。d-sotalolPVD 研究(Circulation 1995;92(6):1517)结果表明d-sotalol 较大剂量
(200mg,2/d)可有效控制慢性室性早搏,但伴有严重心律失常,特别是晚期器质性心脏病(扩张性心肌病)死亡率增加。目前市场上仅有消旋的索他洛尔供临床应用。
索他洛尔由Ⅱ类和Ⅲ类共同作用下,使窦性周期延长14%~40%,A-H 间期延长43%,心室ERP 延长28%。QT间期延长与剂量相关。
[临床应用]
⑴室性心律失常,控制室性心律失常优与Ⅰ类药物。口服本品可有效的抑制频发室性早搏。据报道静注本品可终止单形性室性心动过速发作,效率明显高于普鲁卡因胺。
⑵本品抗室扑/室颤(VT/VF)作用最为突出,有效预防高危心律失常患者猝死。①ESVEM研究验证索他洛尔对心跳骤停复苏存活者以及持续心动过速危重患者治疗效果。结果表明索他洛尔比其它6种药物(imipramine,mexiletine,procainmide,quinidine,pirmenl,propafenone)更有效的预防VT/VF猝死,总死亡率以及室性心律失常复发率Ⅰ类药物为44%,索他洛尔为21%(p<0.0007)。②在一项有396例高危心律失常(电生理程控制可渗导持续性室性心动过速或室颤,或者有过心性猝死发作经验抢救幸存者)患者参与的(Sotalolin VT/VF)结果表明:口服索他洛尔抑制室性快速心律失常是安全、有效的。210例(53%)出院后继续服用,索他洛尔第一年有89%没有发生心律失常。本试验中器质性心脏病仍有较高的猝死率,其中扩张性心脏病猝死率第一年为60%,第三年为25%。
(3)室上性心律失常:本品对心房颤动复律作用不如奎尼丁(成功率约20%),但可用于减慢心房颤动、心房扑动心室率,以及复率成功后维持窦性心率。2000年美国AHA 提出本品可作为冠心病、孤独性心房颤动复律后维持窦律一线药物、高血压房颤复律后二线药物,可能与其β阻滞作用有关。其作用与奎尼丁相当,但副作用少,易于耐受。
[常用剂量]:口服剂为80~160mg,2/d.建议开始80mg,2/d,以后逐渐增量,一般不超过320mg/d。静脉注射剂:0.25~2.0mg/kg(通常1.5mg/kg)容于葡萄糖中缓慢静注。
[毒副作用]:①β受体阻滞剂副作用:有心动过缓、血压过低、心脏传导阻滞和支气管哮喘,且可加重心功能不全。②Ⅲ类药物副作用:促心律失常作用为本品最严重副作用,发生率为2%~4%,其中近半数为TdR。本品半衰期长,由肾排出。副作用与剂量有关,随剂量增加,TdR发生率上升(多发生于>320mg/d)者。电解质紊乱,如低钾、低镁可加重索他洛尔毒性作用。用药期应监测心电图变化,当QTC≥0.55秒应考虑减量或暂停药。
[禁忌症]:①同β受体阻滞剂禁忌症。②已有QT 间期延长和严重肾功能不全者禁用。③老年人、肾功能轻、中度降低者慎用。④心功衰竭不宜选用。
⒉胺碘酮(Amiodarone)
又称乙胺碘呋酮、胺碘达隆、安律酮、可达隆(Cordarone),本品兼有四类抗心律失常药物的电生理作用。除具有Ⅲ类作用,阻滞钾通道,明显延长心房肌、心室肌及浦肯野化纤维的ADP 和ERP 外;还有Ⅰ类钠通道和Ⅳ类钙通道阻滞作用;以及Ⅱ类β受体阻滞作用;此外本品还能非竞争性抑制α受体,扩张周围血管、降低周围阻力、减少心脏后负荷;扩张冠状动脉、增加心肌血流量、增加心肌血供;另一方面β阻滞剂负性肌力作用也降低心肌耗氧量,对缺血性心脏病心律失常有多方面益处。由于其增加冠脉血流量,抵消负性肌力作用,
为充血性心力衰竭合并心律失常首选药物,又为许多循证试验所证实。
本品口服吸收缓慢,且不安全,生物利用度为20%~50%,4~12h血药浓度达峰值,需一个月才能达稳定血药浓度。肝代谢,代谢产物去乙胺碘酮仍有较强的药理活性,并积蓄在组织中。单次口服半衰期为3~21h,长期服药半衰期为13~55d,全部清除需4个月。静脉注射半衰期为48~68.2h。口服胺碘酮4~5d才出现抗心律失常效应。静脉注射后5~10min起效,持续1~2h。
胺碘酮静脉给药和长期口服所产生的电生理效应不同,二中给药方式如下,表1胺碘
酮两种给药方式药理区别
静注
房室QT 间期延长
房室传导速度减慢
减慢窦律
减慢房室后传导
延长心房后不应期
延长心房肌不应期
延长心室肌不应期
非竞争性αβ阻滞
[临床应用]
胺碘酮1967年问世,但最初应用作为抗心绞痛药物,但由于起效慢,不符合临床要求。70年代未发现有显著的抗心律失常作用,但毒副作用较严重,曾引起很大争论,险些被废弃。但自上世纪90年代起一系列国际多中心循证
试验证实其疗效和安全性,胺碘酮成为临床上使用最广泛的抗心律失常药物之一。临床上胺碘酮能有效的抑制室性和室上性心律失常(美国FDA 仅批准治疗室性心律失常),为伴充血性心力衰竭唯一安全的抗心律失常药物,可安全应用急性心肌梗死及高危心律失常患者。
⑴心房颤动胺碘酮静脉注射复律中等有效,不如伊布利特效果好,但较安全,副作用小。希腊Kochiadakis 医师及同事进行一随机安慰剂对照试验,比较胺碘酮口服或静脉给药对新近(<48h)发生的心房颤动治疗的安全性和有效性。结果显示无论口服还是静脉给药,胺碘酮对新近发生的房颤转复发为窦律非常有效,24h内两者转复发率为80%以上(与安慰剂相比,p<0.005).两种给药方式相比较,一般认为口服方式,副作用小,静脉给药作用快。胺碘酮口服对一般治疗无效,反复发作的心房颤动有效,据报道600mg/d口服,4周可有16%复律,复律后有2/3患者至少维持窦律1年。减低剂量可减少心外副作用,有报道平±+++++±±++++++++++++++++++++++口服
均量204mg/d,53%患者年后仍维持窦律,而没有出现严重副作用。2000年AHA 会上提出胺碘酮作为充血性心力衰竭伴房颤者复律后维持窦律的一线用药;正常左室孤独房颤以及冠心病房颤维持窦律二线药物。
⑵心房扑动、房性心动过速胺碘酮对心房扑动复律效果较差,但所有病例都可减慢室律。房性心动过速有效为17%~35%。
⑶阵发性室上性心动过速口服胺碘酮预防房室结折返阵发性室上性心动过速十分有效。静脉注射终止发作失败,但并不意味长期口服无效。对预激综合征旁道参与的房室折返性心动过速(顺传或逆传)有良效,静脉给药终止发作有效率为25%~100%,长期口服预防发作有效率为89%~100%。其机理为抑制旁道传导与消除诱发房室折返的房性与室性早搏有关。胺碘酮对预防预激综合征并发的阵发房颤也有效。
⑷室性早搏胺碘酮控制各种器质性心脏病并发室早效果显著,可使室性早搏减少75%。目前认为有器质性心脏病者,当EF≤0.4时,室性早搏治疗宜选美西律或胺碘酮。
⑸恶性室性心律失常胺碘酮对危及生命的持续性实行心动过速、心室颤动的控制和预防都有良效。一系列临床试验(CASCADE、GESICA、EMIA、CAMIAT、BASIA、CHF-STAT)充分证实胺碘酮的确切治疗效果。目前认为:①器质性心脏病患者、单形性室速发作,如利多卡因或电复律无效,QT间期又正常,推荐胺碘酮静脉给药治疗;②QT正常的多形性室性心动过速发作,如利多卡因治疗无效时,首选胺碘酮静脉给药(无器质性心脏病可给维拉怕米);③室扑、室颤发作,复苏抢救时,如利多卡因、澳苄胺、中复律均无效或复发可选用胺碘酮静脉给药治疗。我国2001年《心律失常药物治疗建议》提出对于快速心律失常、心脏猝死,在复苏同时经静脉应用抗心律药物,主张首选胺碘酮、利多卡因仍可使用,但效果不如胺碘酮确切。
[临床研究]
一系列有关胺碘酮的多中心、大型循证试验证实胺碘酮控制急性心肌梗死、充血性心力衰竭时室性心律失常,控制恶性室性心律失常的有效性和安全性。令人满意的治疗效果,使胺碘酮从二线药物变为一线药物。
⑴CAMIAT来自加拿大36家医疗中心的1202例AMI(6~45天)患者入试。Holter检查室早>10/h,或发生过室性心动过速。随机分在胺碘酮组者首先给予负荷量10mg/kg,分2次口服,2周后给300~400mg/d,第四个月减少为200~300mg/d,第八个月起每周服5~7d,200mg/d,随访1~2年。结果显示急性心肌梗死后有较频室性心律失常或室性心动过速者,在急性心肌梗死后6~45d开始长期服用胺碘酮可以减少室颤或心律失常死亡率,没有发现致心律失常作用,但甲状腺功能改变较为常见。
⑵BASIS1220例急性心肌梗死患者,24hHolter 检查记录有复杂室性早搏(Lown分低级3级或4b 室性早搏)入试。验证比较胺碘酮等等8种(奎尼丁、美西律。缓脉灵、丙吡胺、氟卡尼、普鲁帕酮、索他洛尔、胺碘酮)抗心律失常药,治疗急性心肌梗死无症状复杂室性早搏的有效性和安全性。试验最后结论是:急性心肌梗死发病后有无症状持续性复杂性室性心律失常(有高度猝死危险)者,应用低剂量胺碘酮(1000mg/d,5d后服用200mg/d,治疗一年)减少死亡率。服用一年,其有益治疗作用可持续好几年(随访55~125个月,平均72个月)。同时也提示心肌梗死后对这一类患者早期抗心律失常治疗的重要性。
⑶CASCADE验证胺碘酮治疗心跳骤停存活高危患者的有效性和安全性。228例院外心室颤动发作一次存活者(不包括Q 波心肌梗死)等有高度危险者被收入研究系列。试验为多中心、随机、公开标记、对照临床试验。第2、4、6年有治率,胺碘酮组和常规治疗组分别为(83%vs78%)、(65%vs62%)、(58%vs37%),提示心室颤动复苏存活者等高危患者,根据经验(不根据电生理试验或动态心电监护检查指导治疗)给予胺碘酮可以降低死亡率(因本试验病人病情重总的死亡率仍很高)。
⑷(Amiodaronevs Bretylium)试验,目的验证不同剂量静脉注射胺碘酮和溴苄胺治疗室性心律失常的作用与安全性。来自美国82医疗中心320例患者,具有顽固的损害血流动力的室性心动过速或心室颤动发作存活者入试。试验结果提示在治疗高度恶性室性心律时溴苄胺和大剂量静脉注射胺碘酮(24h给1000mg,48h给1800mg)作用相当。但澳苄胺有较多低血压发生率,使溴苄胺应用受到限制。(Circulation,1995,92(11):3255)
⑸TIAMIG研究比较不同剂量静脉注射胺碘酮治疗恶性心律失常疗效。美国46家医院,432例伴有经常复发的致命性室性心律失常者入试。也为随机、双盲试验。病人在24h 内分别给125mg、500mg、1000mg胺碘酮,必要时增注150mg 中止室性心律失常。结果显示静脉胺碘酮治疗对复发的致命性室性心律失常是有效的并表现与剂量相关的治疗作用(发作次数、间隔时间、需补充治疗次数)。静脉给药副作用为低血压(26%)(Circulation,1995,92(1):3246)
⑹胺碘酮心外科手术房颤预防试验(Amiodaronebefore Heart surgery)124例拟行心脏外科手术者(57-61岁),随机分在胺碘酮组,手术前7天开始服用胺碘酮,600mg/d,7d。术后200mg/d至出院。出院后随访7d。结果表明心脏外科手术前开始口服胺碘酮减少心脏术后心房颤动发生率(25%vs53%,p=0.003)并缩短住院天数和花费。
⑺GESICA严正低剂量胺碘酮治疗慢性充血性心力衰竭的有效性和安全性。516例严重充血性心力衰竭患者(NYHA心功等级Ⅱ~Ⅳ级,平均LVEF
⑻EMIAT目的验证胺碘酮治疗急性心肌梗死左心功能不全患者死亡率的危险性。1486例急性心肌梗死患者,发病5~12(平均15±3.9)d、18~75(平均60)岁,LVEV<40%(平均30%)。随机分在胺碘酮组者给胺碘酮800mg/d,14d后400mg/d、14周,然后200mg/d,允许同时服用β阻滞剂、地高辛。随访12~24个月(平均21个月)。试验结果显示,急性心肌梗死伴左心功能不全,从5~21d起开始服用胺碘酮,21个月不减少总死亡率以及心性死亡率,但是心律失常致死,表明胺碘酮没有改心律失常作用,提示因缺血性心脏病伴左心功能不全患者,需要抗心律失常治疗,胺碘酮是合适的选择。
⑼CHF-STAT验证胺碘酮治疗对心力衰竭无症状心律失常患者死亡率的影响。674例充血性心力衰竭患者入试,NYHAⅡ~Ⅳ级,LVEF≤0.04(有66%患者
[剂量用法]
⑴口服本品起效缓(4~5d)半衰期长,需先给负荷量才能产生抗心律失常效应。一般用法负荷量为0.2g,3/d,共5~7d; 然后给中间量0.2g,2/d,共5~7d; 以后给维持量0.2g(0.1~0.3g),1/d.有作者推荐不同心律失常用法剂量不同。①室上性快速心律失常:负荷量600~800mg/d,8~12d;中间量400mg/d,10d;维持量为200mg/d.②复杂性室早和非持续性室速:负荷量为800~1200mg/d,6~10d;中间量400mg,10~20d;维持量200~400mg/d;③持续性室速、室颤:负荷量1200~1400mg/d,10~24d;中间量600mg/d,10~20d;维持量400mg/d.
⑵静脉注射对危机生命的恶性心律失常应采用静脉给药,同时口服。我国2001年“抗心律失常药物治疗建议”提出静脉注射胺碘酮用法为先给负荷量150mg(3~5mg/kg),10min注入,10~15min 后可重复, 随后按1~1.5mg/min,静滴6h, 以后据病情逐渐减量至0.5mg/min。24h总量一般不超过1.2g,最大剂量可达2.2g/d。有作者提出根据左室功能不同调整给药方法。左室功能正常者,负荷量为5~10mg/kg,以50mg/min速度静注;左室功能不全者可用上述剂量静滴30~60min。静滴维持量为10mg/(kg.d),持续3d。
[毒副作用]
胺碘酮主要表现心外毒副作用,心血管副作用相对较少。
⑴甲状腺功能失调胺碘酮含碘量高(每200mg 含碘75mg),过多碘可抑制甲状腺素的合成和释放,胺碘酮还抑制T 4转变为T 3,可引起甲状腺功能失调,发生率为2%~4%,既可
引起功能亢进,也可引起功能减退。在低碘地区容易诱发甲亢,在正常摄碘地区还有可能诱发甲减。本品长期应用定期检查甲状腺功能。确诊甲状腺功能失调者,若病情十分需要,仍可服胺碘酮,但必须减量,同时加服治疗甲状腺药物。患者服药后若仅出现甲状腺功能失调的化验指标改变,没有临床症状,暂不需立即停药,在减量同时密切观察。目前一种没有心外副作用类似胺碘酮的药物Dronedarone 正在研究中,其与胺碘酮一样为苯呋喃衍生物,但没有碘替代,对甲状腺功能无影响,在各种心律失常活体模型中显示了高度有效性,有效的预防和减少缺血和非缺血所至的室性心律失常,在治疗剂量中没有致心律失常作用。
⑵肺纤维化胺碘酮长时间应用可引起肺纤维化。发生率为1%~5%,与剂量有关,但小剂量维持(200mg/d)也可发生,如没及时发现,及时停药,严重者可致命。建议定期(每3~6个月)拍X 光片,以及时发现。
⑶心血管副作用静注可引起血压降低,冲击量快速静注,有引起猝死的报道。另外可引起或加重传导阻滞。本品常可引起QT 间期延长,许多专家认为胺碘酮QT 间期延长有抗心律失常效应。胺碘酮虽可引起QT 延长,但不产生TdP,而且原有心律失常也得到控制。Ⅰ类抗心律失常诱发TdP 时仍可服用本药。
⑷其他①神经系统症状(肌病、末梢神经炎、头晕、晕厥、视力模糊等)发生率不高,也不严重;②消化系统症状(恶心、吐、便秘、腹胀);③角膜微粒沉着,不影响视力,停药后可消退;④部分患者有光敏感现象。
[禁忌症与注意事项]
碘过敏、二度以上传导阻滞、病窦综合征、血压过底者禁用;束末传导阻滞、心力衰
竭者慎用。本品是唯一经循证试验证实心功不全患者使用安全的抗心律失常药物。
应避免与ⅠA类药物合用,需监测病人血钾、镁水平,必要时予以补充。胺碘酮可增高地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺浓度、增强华法林的抗凝作用,必需同时使用时,上述各药减少剂量1/3-2/1。
⒊伊布利特(Ibutilide)
伊布利特富马酸盐(IbutilideFumarate)是一种静脉应用的新型Ⅲ类抗心律失常剂,1995年美国FDA 批准用于终止心房颤动和心房扑动发作。伊布利特高度选择性阻断心肌细胞延迟整流性钾流快激活通道(Ikr),同时激活缓慢内向电流(激活失活态钠内流)。延长心房和心室的APD 和ERP,对传导组织只有轻度影响,对心肌收缩力无影响。口服本品肝首关代谢作用强,生物利用度极低,目前只有静脉注射剂。静脉后迅速分布于细胞外液,半衰期为3~6h。本品代谢不受地高辛、β受体阻滞剂、钙拮抗剂影响。5%-10%以原形药从尿排出。
伊布利特是目前终止急性心房颤动、心房扑动发作最有效的药物,在很大程度取代电除颤。据研究本品心房颤动复律成功率与左房大小以及发病时间长短有关。如发病时间短(10±13d)复律成功率高于房颤发作时间长(18±15d)者;左房大小正常者正功率(67%)高于左房增大者(27%)。
我国2001年《抗心律失常药物治疗建议》推荐转复近期发生房颤的用法为:成人体重≥60kg者,用1mg 溶于50%葡萄糖50ml 溶液内静注,如需要10min 后重复;成人体重
伊布利特使ADP 延长,使钙离子在2相平台期内流增多,易诱发早期后除极致心律失常,临床表现QT 延长并引起TdR。TdR发生率为4.3%,多发生在静注药物40min 内。使用伊布利特时必须进行心电监护,同时作好复苏准备。由于伊布利特半衰期短,TdP发作往往有自限性,半数以上为非持续性的,不足半数为持续性的,持续时间往往小于1h。一旦发生TdR 可注射镁剂(10%硫酸镁2g),如持续时间长,可行直流电复律术。其他心血管副作用为持续性单形性室速,少数病例可出现低血压、传导阻滞或心动过缓。经大多数心血管副作用经处理消失,不留后遗症。
用药前QT 间期延长,有TdR 发作史、电解质紊乱、并发充血性心力衰竭、不稳定心绞痛等易发促心律失常作用者禁用或慎用。另外注意注射本品前服过增加QT 间期药物可能增加TdP 发生率。
⒋多非利特(Dofetilide)
又名多芙来德,是所谓纯的Ⅲ类抗心律失常剂,作用延迟整流性钾流快成分(Ikr)。在心率减慢时延长ADP 最明显,心率加快时延长ADP 作用逐渐减弱,易诱发TdP (约占1%~3%)。
本品用于房颤复律和维持窦律,1999年完成观察充血性心力衰竭合并房颤的临床试验。该药可有效的使房颤转复窦律、保持窦律,不增加心力衰竭病人死亡率。所以可以用于左室
功能严重障碍者。常用剂量,口服250~500μg,2/d,肾清除率降低者减为250μg,1/d。
⒌Azimilid
本品既阻滞Ikr 也阻滞Iks。阻滞Iks 表现频率依赖的QT 间期延长,药物作用表现更显著,Iks阻滞者发生TdP 者极少。健康志愿者口服本品200mg/d,很好耐受。临床上对房颤复律、维持窦律、植入ICD 者降低电击次数到有效。2002年FDA 批准本品用于室上性心律失常,特别是心房扑动、心房颤动复律。有关本品对室性心律失常治疗作用及对心脏猝死预防正处于临床研究阶段。
⒍溴苄胺
溴苄胺仅能延长浦肯野化纤维和心室肌的APD 和ERP,只能用来抗心律失常治疗,不影响心房肌,无负性肌力作用为其特点。本品可引起血压下降。口服吸收不良,生物利用度仅25%,市场上仅有注射剂(肌注或静脉),半衰期4~16h,几乎完全无改变的由肾脏清除。
临床应用:①持续性室性心动过速,一般用于利多卡因、普鲁卡因无效者,有报道40例传统抗心律失常药物无效的反复发作性室性心动过速溴苄胺有效率为73%。②为心室颤动利多卡因无效的二线药物,或对电除颤无效的心室颤动或除颤后反复发作者,可用溴苄胺作为辅助治疗措施。
常用5~10mg/kg,10min以上静注,如复苏时注射后心室颤动持续存在,可每15min 静注,5~10mg/kg,总量不能超过30mg/kg,控制持续性室性心动过速时将5~10mg/kg溶于葡萄糖液50ml 中静点10~30min,维持量为1~3mg/min或5mg/kg.6h静注。
本品主要副作用为低血压,补液可纠正。偶可引起心动过速、心脏停搏。洋地黄中毒引起室性心动过速不推荐使用。
㈣Ⅳ类抗心律失常药
Ⅳ类抗心律失常剂,即钙拮抗剂。这类药物通过控制心脏组织中钙通道而影响钙离子内流,降低窦房结和房室结细胞4相上升坡度,抑制其自律性,延长房室结不应期传导,减少后除极和触发活动。有些钙拮抗剂可终止窦房结参与的折返性心动过速。非二氢吡啶类维拉帕米抗心律失常作用最强,地尔硫卓也有一定的抗心律失常作用。
临床上维拉帕米和地尔硫卓可用于:①控制室上性心动过速的急性发作和预防复发;②减慢心房扑动和心房颤动的室率,也用于转复窦律,但成功率低;③维拉帕米对特殊类型室性心动过速(心脏结构正常,束枝阻滞型)有明显疗效。应注意维拉帕米静注对室性心动过速有很大的危险性,除了引起血压突然下降外还可诱发室颤。
在本章钙拮抗剂一节对钙拮抗剂抗心律失常作用及应用有详细介绍。
㈤其他抗心律失常药
洋地黄、腺苷、镁盐等药物也有明显的抗心律失常作用,且在临床上广泛应用。
⒈腺苷(Adenosine)
内源性嘌呤核苷是三磷酸腺苷(ATP)的降解产物,心肌缺血时释放,使局部冠状动脉舒张。由于其超短时作用。不引起血流动力学明显变化为其优点,对血流动力学不稳定的成人室上性心动过速患者应列为首选。另外本品起效快、无负性肌力作用,适用于器质性心脏病患者。国内临床惯用三磷酸腺苷(ATP),在体内转化为腺苷再发生治疗作用。腺苷在血液中的半衰期为1~10s,治疗作用短暂,一般仅10~25s。
临床应用:①腺苷阻断窦房结内折返,可终止窦房结折返性心动过速。②对自律性增高或触发激动引起的房性心动过速可能有效。可终止除法机制引起的房速,而由自律性升高者引起之只能暂时减慢心率。本品对房内折返性心动过速无效,且可因缩短心房不应期,而发生心房颤动。③抑制房室结双径路中的前向传导的慢通路(α纤维),也阻滞逆向传导的快径路(β纤维),故可终止慢-快型房室结折返性心动过速(典型的房室结折返性心动过速,为成年人最常见类型,占90%),故腺苷终止房室结折返性心动过速有效率极高,近90%。④腺苷可抑制房室传导,故可终止房室折返性心动过速,但由于腺苷可缩短旁路前向传导不应期,有诱发房颤、甚至室颤的危险。⑤无器质性心脏病并发的室性心动过速,可能与触发激动或自律性增高有关,本品对于起源于右室流出道持续性室速,特别是反复发作单形性室性心动过速综合征腺苷治疗有效。
常用法:3~6mg快速静注(1~2s),然后用生理盐水冲洗注射针管再注入。如2min 后仍没终止心动过速发作,可用6~12mg,2s静注,必要时可重复注射12mg。ATP应用一般为腺苷的2倍,10mg(2s内静注),2min内无反应,15mg(2s内静注)再次推注。
副作用:①终止心动过速发作后,可能引起一过性窦停搏,发作时间短暂,一般不引起严重后果。病窦综合征或服用双嘧达莫(潘生丁)易发生。②对于折返性房性心动过速,由于心房不应期缩短,偶可诱发心房颤动,绝大部分为自限性,不需要处理。③对于房室折返性心动过速,由于腺苷使旁道向前传导不应期缩短,可产生快室率心房颤动,从而影响血液动力学障碍,此时应电除颤。④QT间期延长或单形性室性心动过速,可诱发TdP。⑤其他副作用有胸闷、恶心、呼吸困难、头痛、潮红、金属味及室性异位搏动等。病态窦房结综合征、二度以上房室传导阻滞、心绞痛、哮喘者禁用。
⒉镁盐(Magnesium)
30年代开始利用镁盐控制心动过速、洋地黄中毒引起的快速性心律失常。近年来镁盐
++在抗心律失常领域内的适应症进一步扩大。镁可增加Na -K -ATP 酶活性,可影响细胞膜的钠、
钾、钙通道对维持正常的心律十分重要。低镁引起的心律失常在很大程度上与细胞内缺钾有关。静注镁盐可使心率轻度减慢,P-Q间期、QRS时间轻度延长,QT间期无变化。
临床应用:①对TdP(特别是抗心律失常药物所致者),洋地黄中毒引起的室性心律失常以及预防急性心肌梗死发生室性心律失常有显著疗效。②低钾与低镁经常合并存在,由低钾引起的心律失常,特别是恶性室性心律失常,补钾同时补镁才能奏效。③对多源性房速可减慢室率,控制洋地黄中毒引起的室上性心律失常有相当疗效。④对阵发性室上性心动过速,快速注射(<1min)可能有效。⑤对急性心肌梗死发生的室上性心律失常、持续性单源性室性心动过速、顽固性室性心动过速、心室颤动有辅助性治疗作用。
制剂与用法:临床上用于静注的镁盐有硫酸镁(1g=4.15mmol)和氯化镁(1g=10.5mmol)。①25%硫酸镁应稀释成10%或更低浓度静脉注射。急诊抢救时,首选2g(25%硫酸镁8ml)静注1~15min,然后5g(25%硫酸镁20ml)静滴6h。非急性抢救以50~125mg/kg,静滴24h。②门
冬氨酸钾镁(PotassiumMasnesium Aspratate)每20~50ml加入50%葡萄糖液中200~500ml静滴,适用于洋地黄中毒引起快速性心律失常。
副作用及禁忌症:血镁急剧升高引起完全性房室传导阻滞、心脏停搏、神经肌肉阻滞引起呼吸肌麻痹和休克等严重副作用,故应注意注射速度。①危及生命的恶性心律失常,如TdP,2g 硫酸镁可以以较快速度注射(≥1min),一般情况应静注5min 以上。②备用10%葡萄糖酸钙或氯化钙10ml,如出现严重副作用,立即静注,以对抗镁盐毒性。肾功衰竭和房室传导阻滞为禁忌症。
⒊洋地黄
洋地黄中毒可引起心律失常,但洋地黄又为抗心律失常药物之一。用于抑制快速心律失常以及充血性心力衰竭时的室性早搏。在本章正性肌力药一节有详细介绍。
二、抗过缓性心律失常
抗过缓性心律失常药理作用为提高窦房结和逸搏起搏点的自律性,改善房室传导,常用药物有:①β受体激动剂,如异丙肾上腺素;②茶碱类,如氨茶碱;③拟胆碱类,如阿托品,山莨菪碱等;④环磷酸腺苷葡甲胺注射液。
⒈异丙肾上腺素(Isoproterenol)
异丙肾上腺素为人工合成的肾上腺衍生物,为较强的非选择性β受体激动剂,兼有β1受体和β2受体兴奋作用,对α受体几乎没有作用。兴奋β1作用,表现正性频率、正性传导
以及正性肌力作用;兴奋β2受体扩张外周血管。由于心脏兴奋和血管扩张作用,使收缩压
上升、脉压加大。心血管临床上主要用于纠正休克和抗过缓性心律失常。
临床应用①抗过缓性心律失常:本品对窦房结、房室结兴奋性较强,对异位节律点兴奋较弱,与肾上腺相比,较少引起心律失常。临床上主要用于高度或完全性房室传导阻滞、明显窦性心动过缓伴血流动力学障碍,而无条件安装起搏器者。多年来本品也用于心脏骤停时复苏,但近年来强调复苏时兴奋α受体的意义,不支持异丙肾上腺素用来复苏治疗。②抗休克作用:对血容量补足、心搏出量较低和中心静脉压较低的休克最为适用。常用于中毒性休克等。
常用剂量为0.5~1mg加入葡萄糖液中500ml 以0.5~2μg/min静脉滴注,最大剂量为4~5μg/min。抗缓慢性心律失常维持心率50~60/min即可,以减少药物对心脏的毒副作用。抗休克治疗使血压维持在90mmHg 以上即可,如心率过快>120/min或心律失常应停药。
应用本品可出现冠状动脉“窃流现象”,增加心肌耗氧量可使冠心病病情加重。副作用还有心悸、头晕、诱发室性心律失常等。冠心病、心肌炎、甲亢病人禁用。
⒉阿托品(Atropine)
阻滞M 胆碱受体,解除迷走神经对心脏的抑制作用,应用于治疗缓慢性心律失常。口服在肠道迅速吸收,静注数分钟起效,对心血管系统的影响可持续2h,对其他系统的作用持续时间较长。目前缓慢性心律失常首选阿托品,但疗效有限。使用剂量应适当,≤0.3mg,可因兴奋中枢迷走神经核引起矛盾性心率;≥1mg,严重冠心病、急性心肌梗死可诱发窦性心
动过速、甚至室速、室颤,因此应慎用。心血管临床应用阿托品治疗:①病窦综合征、迷走神经活性增高引起的窦性心动过缓、窦房传导阻滞。由于窦过缓引起的室性早搏,当静注阿托品后可因窦性心率增速而消失。②阿托品使一度房室传导阻滞延长的P-Q 间期缩短,也使二度I 型房室传导阻滞减轻。以上两种传导阻滞,阻滞部位在房室结及附近组织,局部尚有较多迷走神经末梢分布。③二度Ⅱ型、三度阻滞,因阻滞部位低,局部几乎没有或很少迷走神经末梢分布,阿托品治疗无效,且可因心房率加快,使二度Ⅱ型传导加重。④可对抗吗啡或洋地黄引起之迷走神经活性增高,也可纠正镝剂(治疗血吸虫药)所致心律失常。
用法:口服0.3~0.6mg/4~6h;注射(皮下、肌注、静脉)一般0.5~0.8mg/3~4h,镝中毒,特别发生阿-斯综合征者应服较大剂量。
毒副作用与剂量相关,小剂量(1~2mg)引起口干、心率加速,较大剂量(2~5mg),除口干、心率加速外,还引起吞咽、排尿困难、言语不清、烦躁、皮肤干热等;剂量再大(10mg)可引起谵妄、昏迷等。急性心肌梗死,静注1mg 可诱发室速。前列腺肥大、青光眼、器质性幽门梗阻者禁用。
⒊氨茶碱(Aminophylline)
为磷酸二酯酶非特异性抑制剂。近年来发现氨茶碱对病窦综合征和房室传导阻滞均有一定的疗效。有报道急性下壁心肌梗死并发二度、三度传导阻滞对阿托品、异丙肾上腺素无效者,静注本品300mg(15min)有效。病窦综合征氨茶碱剂量为500mg 加入5%葡萄糖250ml 中静滴,10~15d为一疗程。
由于本品增加CAMP 作用,正性肌力、正性频率作用,增加心肌耗氧量,有增加心肌缺血作用,急性下壁心肌梗死时对应用权衡利弊慎用。
⒋环磷酸酸腺苷葡甲胺(MeglumineCycle Adenylata)
为我国首创开发的药物,商品名有美乐心、心先安等,以葡甲胺为配基与CAMP 相结合,促进CAMP 的正性频率作用,提高心率,促进传导作用。临床上用于①病窦综合征,本品可提高窦性频率,消除窦房阻滞、窦性停搏,与氨茶碱合用(注意不能同时静脉给药)提高疗效。②房室传导阻滞,本品对二度Ⅰ型、二度Ⅱ型或Ⅲ度房室传导阻滞均有一定的疗效。
剂量:①先从小剂量(60~90mg/d)开始,然后据病情调整剂量。②二度房室传导阻滞,病窦综合征,使用中等剂量,120~150mg/d。③高度或三度房室传导阻滞时宜使用大剂量,180mg/d。用法:上述剂量本品加入5%葡萄糖(或生理盐水)250~500ml中静滴。疗程:病窦综合征9~14d,二度以上房室传导阻滞,疗程2~4周。
副作用为心悸、头晕,减慢滴速后可自行消失。注意不可快速静脉推注,忌与茶碱静滴或静注。本品过敏者禁用。
三、致心律失常作用
抗心律失常药物可有效的控制心律失常,但同时该药物有致心律失常作用,限制其在临床广泛应用。致心律失常作用包括现有心律失常进一步加剧,或在应用抗心律失常药物治疗期间又发现新的心律失常。
⒈抗心律失常药致心律失常类型
致心律失常类型各异,轻重不一。有研究统计一组心房颤动住院病人累积各种抗心律失常药物治疗后致心律失常,缓慢性心律失常为7.9%、快速性心律失常为1.3%。致心律失常作用其中只有少数为威胁生命的心律失常。临床表现为:①新发性、持续性室性心动过速、②连续、反复性室性心动过速、③尖端扭转型室性心动过速(Totorsadede pointes,TdP)。
⒉影响致心律失常作用因素
⑴基础心脏病状况器质性心脏病,特别是左室功能低下者,易诱发心律失常作用。奎尼丁致TdP 事件约50%并发心房颤动,心房颤动为器质性心脏病的重要标志。左室射血分数(LVEF),研究表明LVEF<35%较>35%者致心律失常作用明显增加(p=0.04);出现致心律失常患者LVEF 平均为37%,而没有致心律失常作用者为43%。
⑵原有心律失常类型持续性室性心动过速或心室颤动致心律失常作用较非持续性室性心动过速或室性早搏发生率要高(p=0.01)。心房颤动R-R 间期的长短顺序极易触发早期后除极,而引发TdP 等严重心律失常。
⑶电解质紊乱ⅠA类Ⅲ类药物诱发TdP 多见低钾、低镁血症者。有研究表明无低钾血症者奎尼丁诱发TdP 危险性较低。
⑷抗心律失常药物及剂量①不同类型药物致心律失常作用不同。常见的致TdP 药物有ⅠA类药物(奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺)以及Ⅲ类药物(索他洛尔、多非利特、伊布利特)Ⅲ类药物胺碘酮很少引发TdP,但胺碘酮与ⅠA类合用时可发生TdP。ⅠB类药物(缩短QT)以及Ⅱ类(β阻滞剂)药物可用于治疗TdP。ⅠC类对复极影响很少,发生TdP 机会少,但发生连续、反复性室性心动过速机会多。②药物剂量:抗心律失常药物致心律失常作用可能为其达到毒性药物浓度的表现。索他洛尔剂量>300mg/d,可使TdP 发生率由2%增至5%。
⑸病人特异体质研究发现患者应用某一药物诱发TdP,换成作用与之类似的另一种药物,诱发心律失常作用仍存在。
⒊预防及处理策略
⑴预防门诊出现恶性后果①门诊治疗选择致心律失常作用较低的药物。良性症状室早患者可门诊治疗选ⅠB类药物(美西律、妥卡尼),β阻滞剂等致心律失常作用较低的药物;无器质性心脏病患者可选致TdP 危险性较低的药物,如普鲁帕酮、氟卡尼;由于胺碘酮致心律失常作用发生率甚低,故作门诊心房颤动的首选药物。②ⅠA类药物可致TdP,门诊患者不作首选。③门诊治疗心房颤动患者不宜首选ⅠA类或Ⅲ类药物(胺碘酮除外)。④高危患者应住院治疗,有持续性室性心动过速或心室颤动病史者、非持续性室性心动过速抗心律失常治疗期均应收入心血管监护病房治疗。⑤应用事件记录器,以监测门诊患者抗心律失常药物治疗情况。
⑵致心律失常作用处理原则①用药期间有新发生的持续性室性心动过速,而无QT 间期延长者,停止给药,并由静脉换用致心律失常作用较小的抗心律失常药物,如利多卡因、胺碘酮,若室性心动过速反复发生,而血流动力学尚稳定,可停药,并持续、严密进行心电监护;血流动力学不稳定者应复律及心肺复苏治疗;②TdP伴QT 延长采取如下措施:ⅰ.立即停药;ⅱ.监测血清钾、镁浓度同时,静脉给硫酸镁;ⅲ.室性心动过速采用缩短QT 间期
的药物(利多卡因、妥卡尼、美西律、普萘洛尔及苯妥英钠)为宜;ⅳ.避免选用延长QT 间期药物(奎尼丁、普鲁卡因胺等);ⅴ.存在电解质紊乱、缺氧、酸中毒,应于纠正;ⅵ.有人建议酌情静注异丙肾上腺素,缩短QT 间期,减少暂时性复极离散;ⅶ.以上措施无效,应予临时心脏起搏器治疗,频率设定80~110/min,可超速抑制室性心动过速。③洋地黄中毒诱发室性心动过速,应停药,并使血清维持在正常范围内较高水平,必要时采用利多卡因,苯妥英钠或普萘洛尔、地高辛抗体等治疗。④若出现症状性心动过缓(窦性心动过缓、窦房传导阻滞、窦停搏或房室传导阻滞)应在停药同时给予阿托品或异丙肾上腺素进行治疗或使用临时起搏器。⑤洋地黄中毒诱导房性心动过速伴传导阻滞时,应立即停洋地黄,酌情给予洋地黄抗体或心脏起搏器治疗。⑥频繁发作的频率较缓慢的室上性心动过速,首先停药;仍反复发作,给予迷走神经刺激法或静脉注射维拉帕米或腺苷进行药物治疗;上述措施无效,给临时抗心动过速起搏器治疗。⑦1:1心房扑动,停药为最佳选择,另外试用洋地黄、维拉帕米或β阻滞剂,有助于心室率控制,症状明显,疗效不显著,可考虑房扑消融治疗。
参考文献(卢尔滨)
1王鸣和。抗心律失常药物致心律失常作用。临床药物,2003,24(1):21