[精品]新型有机污染物--咖啡因毕业论文设计

新型有机污染物——咖啡因

2013年10月

咖啡因（Caffeine ）是从茶叶、咖啡果中提炼出来的一种生物碱，适度地使用有祛除疲劳、兴奋神经的作用，临床上用于治疗神经衰弱和昏迷复苏。但是，大剂量或长期使用也会对人体造成损害，特别是它也有成瘾性，一旦停用会出现精神萎顿、浑身困乏疲软等各种戒断症状，虽然其成瘾性较弱，戒断症状也不十分严重．但由于药物的耐受性而导致用药量不断增加时，咖啡因就不仅作用于大脑皮层，还能直接兴奋延髓，引起阵发性惊厥和骨骼震颤，损害肝、胃、肾等重要内脏器官，诱发呼吸道炎症、妇女乳腺瘤等疾病，甚至导致吸食者下一代智能低下，肢体畸形。因此也被列入受国家管制的精神药品范围。滥用咖啡因通常也有吸食和注射两种形式，其兴奋刺激作用及毒副反应、症状、药物依赖性与苯丙胺相近。中国巳破获多起境内外贩毒分子互相勾结把咖啡因走私出境到“金三角”地区的案件。目前中国咖啡因的合法生产大于合法需求，流人非法渠道的情况较为严重。

关键词： 咖啡因 中枢神经兴奋剂 精神药品 毒副反应

一、 基本信息及其性质······················· 3

二、 来源···································6

三、 毒代动力学·····························7

四、 咖啡因体内代谢过程·····················8

五、 毒性·································· 10

六、 结语···································12

七、 参考文献·······························13

一、基本信息及其性质

咖啡因

其他名称：三甲基黄嘌呤、 三甲基黄嘌呤、咖啡碱、茶毒、马黛因、 瓜拉纳因子、甲基可可碱 分子式：C8H10N4O2

SMILES ：O=C1C2=C(N=CN2C)N(C(=O)N1C)C

摩尔质量：194.19 g mol−1

外观： 无嗅，白色针状或粉状固体

密度和相态： 1.2 g/cm³, 固体

水中溶解性：微溶

其他溶剂：乙酸乙酯、氯仿、嘧啶、吡咯、四氢呋喃中可溶；酒精和丙酮中一般可溶；石油醚、醚及苯中微溶

熔点： 237 °C

沸点： 178 °C （升华）

酸度系数： （pKa ） 10.4 （40 °C ）

主要危害 吸入、吞咽及皮肤吸收均可能致命[1]。

闪点： N/A

化学性质

咖啡因属于甲基黄嘌呤的生物碱。纯的咖啡因是白色的，强烈苦味的粉状物。它的化学式是C8H10N4O2。它的化学名是1,3,7-三甲基黄嘌呤或3,7-二氢-1,3,7三甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮。分子量，194.19

物理性质

白色粉末或六角棱柱状结晶, 熔点 238°, 178°, 升华。1g 溶于46ml 水、

5.5ml 80°的水、1.5ml 沸水、66ml 乙醇、22ml 60°的乙醇、50ml 丙酮及5.5ml 氯仿等。IR νmax cm -1: 3100, 2970, 1700, 1660, 1550, 1480, 1360, 1240, 1020, 980, 750, 610; UV λMeOHmax nm (ε): 272(8510); NMR (CDCl3) δ: 3.4,

3.6, 4.0, 7.6; MSm/e: 194 (100), 67 (66), 109 (66), 55 (44), 82 (39), 42 (28), 40 (18), 41 (16)。

日常食品含量

浓咖啡：单纯度，100毫克

蒸溜咖啡：点滴法，8盎司，184毫克；过滤法，128毫克

速溶咖啡：8盎司，104毫克

泡茶：8盎司，64毫克；其他牌子，98毫克

三、毒代动力学

咖啡因吸收很快，在体内经过氧化合N-脱甲基作用，大约1%的原形经尿液排出，它被细胞色素P450酶系统代谢为茶碱，但在新生儿，约85%的咖啡因因未被代谢就经尿液排出。减少排出和延长半衰期都有可能增加咖啡因在新生儿和早产儿体内的毒性。咖啡因在不同年龄组的半衰期不同，早产儿65~102h，新生儿82h ，儿童14.4h ，成人3.0~7.5h。8个月以上儿童，对咖啡因的代谢水平才与成人相似。

去甲麻黄碱是一种弱碱，易在小肠吸收，摄入约1.5h 后达到最大浓度，分配面积是3.4L/Kg。给药24h 内，约90%~97%的原形经尿液排出，4%的去甲麻黄碱经对羟基化和氧化去氨基作用代谢成马尿酸。去甲麻黄碱的半衰期范围是3.7~8.5h，约8%~20%的麻黄碱经N-脱甲基作用生成去甲麻黄碱。

苯肾上腺素的生物作用率是38%，大约86%的原形经尿液排出。剩余苯肾上腺素可在单胺氧化酶作用下发生结合、疏化、葡萄糖醛酸化或脱氨基作用。苯肾上腺素的半衰期为2.1~3.4h。

四、咖啡因体内代谢过程

咖啡因口服后主要在胃肠道快速而完全的吸收, 约在15~60分钟达峰值浓度, 峰值可持续到120分钟, 胃排空延迟是导致峰值变异的主要原因(Benowitz. 1990) 。当咖啡因由小肠进入门脉循环时, 会经过首过消除效应, 主要由分布在肠壁和肝脏的细胞色素P450(CYP450)酶作用, 之后再进入全身大循环。因为咖啡因首过消除效应较弱, 所以咖啡因经吸收后, 能完全地进入全身组织并且自由通过血-脑、胎盘、血-睾屏障(Miners等. 1996)。咖啡因系统平均清除率约为150ml /min,半衰期为2~4. 5小时(Lelo等. 1986),有的个体则长达12小时。咖啡因隔夜一般就会被肝脏代谢清除, 只有不到5%的咖啡因以原形通过肾脏排泄(Devoe等.1993) 。

咖啡因体内代谢过程复杂, 在尿液中现今已发现咖啡因15种代谢产物, 参与代谢过程的酶也逐一证实。口服咖啡因后, 首先经3-N-脱甲基化生成17X(副黄嘌呤), 为主要代谢产物, 约占80%,这一步反应由药物代谢酶CYP1A2催化(部分由CYP2E1代谢) 。此外, 咖啡因通过1-N-脱甲基和7-N-脱甲基分别生成37X(可可碱, 12% )和13X(胆茶碱, 7% ),分别由药物代谢酶CYP1A2和CYP2E1催化完成; 13X进一步经3-N-脱甲基化生成1X(1-甲基嘌呤); 17X和1X 进一步经C-8-羟基化分别生成17U 和1U, 这两步反应分别由CYP2A6和黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)催化完成。

17X 为主要代谢产物之一, 分子结构与咖啡因相近, 在血尿标本中很容易被检测, 几乎60%的17X 是以原型从尿中排泄(Lelo等. 1986, Arnaud等. 1980,

Klebanoff 等. 1998)。17X 的代谢速度与其生成速度相当, 相对血浆咖啡因而言, 一天中17X 的波动水平和变异程度较小, 血浆中17X 的降解速度比咖啡因要慢, 通常服药后8~10小时, 17X的血药浓度超过咖啡因水平(Arnaud等. 1993)。另外两个主要代谢产物37X 和13X 在体液及脐带血中就能被检测到, 它们的半衰期相对较长。37X 是咖啡因的主要活性代谢产物, 约50%的37X 在8~12小时内由尿液排泄(Tarka等. 1983)。37X 药理作用包括利尿、刺激心血管系统、舒张平滑肌、增加腺体分泌(Shively等. 1985 )。37X 的代谢主要由CYP1A2参与, 几乎占86%,部分由CYP2E1完成, 其半衰期为7. 2~11. 5小时, 37X血浆和肾清除率分别为46%和67%,吸烟人群中血浆清除率一般高于非吸烟人群33%左右

Shively 等. 1985, Rostami-Hodjegan等. 1986, Lelo等. 1986, Birkett等. 1985,Gates 等. 1999) 。代谢产物13X 结构与咖啡因也相近, 仅少一个7-N-甲基, 其药理活性相近于咖啡因和37X, 但是毒性作用却强于二者, 毒性作用比咖啡因持续时间长3~9小时, 但是个体间变异却比较大(Stavric等. 1988)。13X 通过肝肾代谢清除, 主要代酶为CYP1A2, 通过3-N-去甲基化反应生成1X 以及8-氢化反应生成13U 。肾清除率与尿流速和流量高度相关, 13X血浆浓度偏高将导致代谢清除率降低并增加肾脏清除率。13X 的清除、代谢、排泄, 类似于咖啡因, 均存在较大的个体差异。常见外源性的影响因素包括:吸烟、病毒感染、心、肝疾患、妊娠、饮食和合并用药, 这些因素均影响13X 的代谢和排泄, 如吸烟增加其代谢和排泄, 怀孕则降低其代谢清除, 可以导致13X 在体内的聚积, 而胎儿和新生儿缺少代谢13X 的酶, 完全依赖于肾脏的排泄, 容易发生咖啡因中毒。

五、毒性

咖啡因在体内有许多效应，其中3个最主要的效应有：①腺苷脱氨酶受体拮抗作用；②磷酸二酯酶抑制作用；③提高细胞内钙离子水平。

腺苷受体的拮抗作用会导致血管收缩、高血压、震颤等，这些效应在过量摄入咖啡因是经常发生，与腺苷的兴奋效应相反，如动脉血管舒张、儿茶酚胺释放的抑制作用和减慢窦房结细胞的作用。

咖啡因抑制磷酸二酯酶，使环腺苷酸水平增加，从而导致儿茶酚胺水平升高。通过增加细胞内钙离子浓度和肌质网对钙离子的通透性，可增强肌肉的收缩能力。咖啡因对胃酸和肠分泌的刺激，以及降低食管扩约肌紧张性的作用，可导致腹泻和腹部痉挛。

咖啡因的治疗作用包括在治疗早产儿窒息时的支气管扩张和血管舒张作用。尽管咖啡因所致血管扩张可是血压降低，但其诱导的延髓刺激作用和增加儿茶酚胺的释放会抵消血压降低。

去甲麻黄碱和麻黄碱主要起到β1和β2- 肾上腺素受体兴奋剂和增加儿茶酚胺释放的作用。去甲麻黄碱和麻黄碱作用相同，但对中枢神经系统刺激少。苯肾上腺素是一种选择性α1-肾上腺素受体兴奋剂，是一种肾上腺素的产物，并有相似的治疗和不利作用。外围血管收缩和心动收缩和心动过快是常见的不良反应。

苯丙胺、咖啡因、麻黄碱、苯肾上腺素和去甲麻黄碱，这些药物的口服剂是最常使用的剂型，但每种药物也可用于静脉滴注，苯肾上腺素还可以用于非处方吸入剂。去甲麻黄碱和咖啡因也可被误以为是可卡因和苯丙胺而出售，在这些情况下，这些药物也会经鼻吸入、口服或静脉滴注。

（1） 急性中毒

成年人摄入500~1000mg的咖啡因可导致头晕、呕吐、腹泻、震颤等症状。大多数患者会产生窦性心动过速和轻度高血压。心脏输出和肾小管滤过率的增加引起尿量的增加。通常会产生脱水和低钾血症。咖啡因过量很少会引起死亡，但有可能由于大量摄入咖啡因伴发呕吐而引起死亡。有报道表明过量摄入咖啡因可引起节律障碍、癫痫发作和神经病效应，从而导致患者死亡。据估计成年人摄入咖啡因的致死量为5~10g，儿童摄入78mg/kg剂量后将引起严重症状。这

可能是由于儿童对咖啡因消除率缓慢的缘故。

（2） 慢性中毒

慢性中毒摄入非处方类拟交感神经药和咖啡因常引起心动过速、高血压、心悸。据报道，慢性过量摄入上述药物可引起心肌梗死、脉管炎、心肌病和节律障碍（阵发性房性心动过速、提前室性收缩、二联律、室性心动过速和室性纤维颤动）。慢性摄入或误用麻黄碱导致的脑血管炎可引发急性大脑内出血，还可导致持续性高血压和继发血压。在慢性摄入的情况下，某些人能耐受大剂量的药物。而只伴随较小的副作用；而另外一些人摄入这些剂量的几分之一时，就可产生严重的症状。

六、结语

综上所述, 至目前为止, 咖啡因的代谢途径研究得比较清楚咖啡因不仅可以作为药物代谢酶活性测定的探药, 而且咖啡因的使用与生命健康的关系也很紧密, 如过多的咖啡因会使流产的危险性增加两倍, 增加心肌梗死的危险性, 等等。鉴于咖啡因在人们生活中的普遍存在, 其与人体健康的相关研究是值得永恒探索的问题。

七、参考文献

【1】 唐小江、李来玉、夏昭林，《临床毒理学》，化学工业出版社，2005.08

【2】 陈 尧 周宏灏，咖啡因体内代谢及其应用的研究进展，生理科学进

展2010年第41卷第4期

【3】 易超然, 卫中庆. 咖啡因的药理作用和应用. 医学研究生学报, 2005, 8:

270~272.