原创投稿 | 精准麻醉与局部麻醉相关性神经损伤及神经毒性作用

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精准麻醉与局部麻醉相关性神经损伤及神经毒性作用

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全文发表于《国际麻醉学与复苏杂志》2015年第36卷第11期

由于科学技术与临床医学的发展，外科学、麻醉学及相关学科不断突破各种理论与技术瓶颈，同时使越来越多的患者有机会接受外科手术治疗，这也为麻醉科医生带来了巨大挑战，精准麻醉则成为解决这种挑战中出现的困难与问题的主要手段。超声实时引导技术用于神经阻滞，近年来在临床使用日益广泛，可以做到精确的神经定位，引导穿刺针到达目标神经，同时可观察局麻药物（local Anesthetic, LA）扩散情况，显著提高阻滞效果，缩短起效时间，减少LA用量并降低并发症［1］。成功的区域神经阻滞不仅可最大限度降低麻醉对全身情况的影响，尤其重危患者与老年患者；亦尽可能的保护局部功能，利于术后早期功能锻炼，加快康复速度，提高康复质量。然而，即使在超声、周围神经刺激器（Peripheral Nerve Stimulation，PNS）或二者联用双重引导下实施包括椎管内麻醉在内的区域神经阻滞，也难以完全避免LA入血或过量引发全身急性毒性的发生，甚至导致灾难性循环功能衰竭［2］。超声引入国内麻醉学领域时间较短［3］，但发展迅速。麻醉科从业人员相关理论知识及技能的培训尚未完全到位，技术推广的高速度与操作熟练程度的不一致可能带来神经阻滞并发症的短期增加，应引起临床的充分重视。

1可视化技术的发展对局部麻醉的影响

在超声技术引入临床之前，麻醉科医师实施神经阻滞需要借助于患者体表解剖标志、触摸动脉搏动、针刺诱发感觉异常及PNS技术等方法定位神经。如此几乎盲探的操作不仅无法确保完善而充分的阻滞效果，而且发生穿刺相关并发症的几率也明显增加。超声技术首次应用于区域神经阻滞始于1978年，当时其对神经结构的显像判断及临床指导意义相当有限[4]。1994年Kapral等[5]在超声引导下实施臂丛神经阻滞锁骨上入路，成为超声用于神经阻滞真正意义上的里程碑事件。此后，超声等可视化技术在麻醉学科的使用日益广泛并逐渐扩展。超声技术在较大程度上突破了人眼视觉只能直视与无法透视的限制，使神经阻滞方式发生根本性变革。其最显著的优势在于定位精确，麻醉科医师能够通过超声成像技术直接观察神经及周围组织结构，在实时引导下直接穿刺至目标神经周围，实施精确神经阻滞或介入性疼痛治疗。同时，麻醉科医师还可通过超声观察局部麻醉药物的注射过程，保证药物靶向性扩散至目标神经周围，避免“盲目”的诊疗操作，提高神经阻滞操作的安全性和有效性[1]。此外，超声技术的推广也改变了部分麻醉与术后镇痛方式。下肢手术既往多采取椎管内麻醉或全身麻醉，超声联合PNS技术使得神经或神经丛阻滞更为确切，越来越多的麻醉科医师选择神经或神经丛阻滞联合喉罩全身麻醉，术后采取神经阻滞镇痛，更利于术后早期功能锻炼与康复[6]。

2超声引导实施周围神经阻滞能否避免神经损伤

理论上讲，在超声引导下实施可视化周围神经阻滞应可降低神经损伤的发生率。然而在超声引入临床并广泛使用的几十年间，周围神经损伤的发生率并未明显降低[7]。与使用PNS作为定位神经的主要措施相比，超声引导下实施周围神经阻滞后出现长期神经症状的发生率并无明显降低，长期损伤的发生率大约为2～4/10000[8]。超声引导与术后神经综合征或远期周围神经损伤的降低并不相关［7，9］。相反，与LA和介入治疗疼痛相关的部分严重神经并发症则呈明显增加的趋势，也可能与麻醉科医师扩大神经阻滞的适应症有关，如在病情危重、老年与体质衰弱患者中使用。

在现有的文献报道中，与神经阻滞相关的围术期神经损伤发生率差异较大，其原因可能包括[10]：①并发症如短暂性神经综合征、术后神经综合征等的定义不明确，而且缺乏统一的标准；②随访时间不同；③相关危险因素存在差异，例如伴有糖尿病、椎管狭窄等影响神经系统症状发生的疾患；④数据采集方式不同，例如回顾性分析、前瞻性研究和随机对照研究；⑤损伤原因各异，例如麻醉、手术等。

超声不能减少神经损伤亦可能与操作技术和／或训练不足有关，操作者无法准确地区分目标神经，可能将药物误注入神经内。此外，部分麻醉科医生试图尽可能将穿刺针靠近神经，因而增加意外神经内注射的风险。有研究者建议，靠近臂丛神经注射LA，但无需注射至包裹神经的筋膜鞘内，神经阻滞效果相当［11］。亦有回顾性研究分析了10年间380 000例手术患者的围术期神经损伤，总发生率为0.03%，相关危险因素包括高血压、吸烟，与周围神经阻滞无关［12］。与单纯全身麻醉相比，椎管内阻滞、周围神经阻滞或二者联合用于全关节置换术并不增加神经损伤的风险，而且周围神经阻滞并非围术期神经损伤的独立危险因素[13]。

3深度镇静或麻醉下实施神经阻滞是否增加神经损伤？

依从性较差的患者或小儿需要进行适度的镇静或麻醉处理方可实施神经阻滞，此时患者无法辨别并主诉感觉异常或其他不适。目前无证据表明在全身麻醉或深度镇静处理下实施超声引导穿刺可降低神经损伤的风险。欧美国家的注册数据库分析亦发现，与清醒成年患者相比，小儿麻醉后接受神经阻滞并不增加神经损伤的发生率［14］。然而，美国麻醉医师协会的内部通报结果显示，全身麻醉或深度镇静处理下实施神经阻滞或颈部介入疼痛治疗时的神经损伤发生率似乎有增加的趋势［15］。因此，针对上述矛盾的结果，美国麻醉医师协会建议神经阻滞或介入疼痛治疗操作应慎用于那些全身麻醉或深度镇静处理后感觉中枢受损的成年患者；如果特殊情况确需使用，则应充分权衡利弊；在小儿神经阻滞中，确保患者合作和保持静止不动的益处可能超过全身麻醉或深度镇静期间实施区域阻滞的风险[10]。

4糖尿病患者对LA神经毒性作用的敏感性

1973年Upton和McComas首次提出二次打击（double-crush）理论，认为存在神经损伤的患者对再次神经损伤的敏感性增加［16］。已经存在的神经病理状态，例如机械压迫、缺血、中毒、代谢和自身免疫情况等，其中部分为亚临床状态，可成为随后“二次损伤”的基础。既往有学者不推荐对神经疾患患者实施局部麻醉[17]。椎管内病变或已存在神经疾患的患者（特别是糖尿病患者）接受神经阻滞时，可出现新发的暂时性或永久性神经损伤，或加重已存在的神经损伤，发生率大约为0.3%～1.1%[18]。

虽然糖尿病与多种类型的神经病变有关，但以远端对称性感觉运动神经病变[糖尿病多发性神经病变（Diabetic Polyneuropathy，DPN）］最常见。研究发现，糖尿病大鼠的神经纤维对LA阻滞效应更为敏感，同时对LA神经毒性作用的敏感性增强[19]。虽然糖尿病患者周围神经阻滞的成功率增高［20］，但神经纤维对LA敏感性增加并不反映神经毒性作用敏感性增强。一项单中心研究发现，感觉运动神经病变或DPN的患者接受蛛网膜下隙阻滞，其中0.4%（95% CI，0.1～1.3%）出现新发的神经损伤症状或原有的神经损伤症状加重，发生率明显高于全身麻醉患者［21］。糖尿病神经对电刺激不敏感，理论上使用PNS定位目标神经时增加穿刺针刺入神经的风险。虽然超声引导不会降低整体人群术后神经综合症的发生率，但其独具的优点（避免有意将穿刺针与神经接触，并降低LA容量）可能会最终使糖尿病患者受益。因此，有学者推荐对于症状复杂的患者，应降低LA浓度和/或剂量，而且LA溶液中应避免加用肾上腺素等缩血管药物［22］。同时，采用超声引导以保持穿刺针尖远离目标神经。通过采取这些综合措施，以尽可能降低神经损伤的风险。

5LA神经毒性作用与脂肪乳剂

研究表明，LA神经毒性作用的主要机制包括：LA直接作用；神经局部缺血与血-神经屏障损伤；局部亲神经因子缺乏；谷氨酸浓度、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体和N-甲基-D-天冬氨酸受体活性改变；神经细胞内钙浓度增加；丝裂原活化蛋白激酶通路活化；线粒体介导的细胞凋亡及局部氧化应激反应失衡等［23］。

静脉输注脂肪乳剂（Lipid Emulsion，LE）不仅能减轻多种脂溶性较强LA所致的心血管系统毒性作用，亦可用于其他非LA的脂溶性药物急性毒性作用的治疗。可能机制包括［24－26］：①从血浆或组织中提取脂溶性LA，即“脂质池”理论；②促进LA从心肌组织中的清除，加速心搏恢复；③中和LA对心肌脂肪酸氧化作用的抑制；④LE能够增强心肌收缩作用；⑤产生一氧化氮，降低LA的心脏毒性；⑥脂肪酸直接调控心脏钠电流，竞争性结合LA；⑦通过作用于外周δ和κ阿片受体而发挥间接治疗作用。

目前研究多集中于应用LE救治LA所致的心血管系统毒性作用，也有个案报道LE可治疗LA所致的中枢神经系统毒性作用［27］。研究发现，LA所致的中枢神经系统毒性作用与周围神经损伤存在部分的共同机制［23，28］。LE很难通过血脑屏障进入脑组织［29］，提示其发挥治疗作用的部位并不在颅内部位。目前尚处于研发中的脂质体LA安全性提高［30］，因为脂质体可对LA毒性产生保护作用。因此，在实施周围神经阻滞时，推测LE可用于LA神经毒性作用的防治。

总之，可视化技术逐渐成为麻醉科医师必须掌握的基本技能，具有广阔的应用前景。超声联合PNS技术使得精准实施神经阻滞成为可能，但仍需避免相关操作所致的神经损伤，积极采取综合措施预防并治疗神经阻滞相关的并发症。

参考文献：(详见论坛原文)

作者：张鸿飞 徐世元

作者单位：510280广州，南方医科大学珠江医院麻醉科