清洁验证方案

目 的：通过对颗粒剂生产设备清洁效果的验证，证实各设备按其清洁操

作规程操作能够有效地除去残留物，达到预先规定的限度，从而达到对下批产品无影响。

适用范围：适用生产车间（一）生产设备的清洁方法和储存有效期的确定。 制定依据：依据《中国药典（2010年版）》、《药品生产质量管理规范（2010

年修订）》、《药品生产验证指南（2003年版）》、设备相应清洁规程操作文件，制订本验证方案。

内 容： 1. 验证组织及职责

1.1验证组织见《验证总规划》，由清洁验证小组执行本验证方案。 1.2职责

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2. 概述

2.1根据GMP要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对设备、容器、生产场地进行清洁，以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染，有效地保证药品质量。

2.2设备清洁在制药生产中有特殊地位，生产设备的清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、环境污染物质、水冲洗残留物及设备运行过程中释放出的异物。为正确评估清洗程度的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。 3. 颗粒剂生产设备 3.1颗粒剂生产设备清单

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3.2本次验证设备的主要材质为304不锈钢。 3.3本次验证设备及与产品接触面积

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4. 验证周期

为了验证清洁方法的稳定性和可靠性，三批生产后，分别进行清洁验证。 5. 清洁验证准备工作

5.1进行生产设备清洁验证前，所有与清洁验证有关的仪器、设备应进行过校验或确认。仪表、计量器具等应校验合格，仪器、设备等应建立相应的操作、维护保养规程，对清洁验证的样品应建立相应的检验操作规程。本次清洁验证中所使用设备的确认情况及QC检验过程中所使用的仪器、设备、仪表、计量器具等确认或校验情况见附表。 5.2设备清洁规程及文件编号

5.3清洁介质及用品

清洁介质：饮用水、纯化水、压缩空气、75%乙醇 清洁用品：清洁布、一次性清洁布

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5.4清洁方式及取样部位

5.4.1清洁方式：生产设备的清洁方式为手工清洁方式，由操作工持清洁工具，按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程序，直至清洁完成。清洁后，进行物理外观检查，在其最难清洁部位取样进行微生物残留检测、残留物限度检测。

5.4.2设备关键部位清洁部位及取样方法

设备清洁的关键部位为设备的边角，即最容易为固体残留物、液体玷污的地方。

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6. 验证项目及合格标准 6.1物理外观检查

每个生产工序生产结束后，按每个设备清洁标准操作规程进行清洁，目测。

6.1.1取样：清洁结束后，在设备的关键部位用含乙醇的白洁净布擦拭取样. 6.1.2检验方法：目视检查法。

6.1.3可接受标准：目视检查设备表面应干净、无可见污物、无残留药粉，无可见污迹，擦拭后的白洁净布应无可见污迹及残留物痕迹，表面见本色。 6.2微生物限度检查

6.2.1取样：清洁结束后，在设备最难清洁部位等处接触碟取样或在设备管路最下方取最终冲洗水。在设备最难清洁部位等处用TOC棉签擦拭取样。 6.2.2检验方法：菌落计数法。 6.2.3可接受标准

接触碟取样：≤20CFU/25cm2。

擦拭取样：≤20CFU/TOC棉签（25cm2）。 最终冲洗水取样：≤25CFU/ml。 6.3残留物限度检查

6.3.1取样：清洁结束后，在设备最难清洁部位等处用TOC棉签擦拭取样；清洁结束后，用纯化水最终洗出液取样。 6.3.2检验方法：TOC检查法。

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6.3.3目标化合物的选择

我公司颗粒剂生产线生产品种为复方一枝蒿颗粒、祖卡木颗粒、寒喘祖帕颗粒，复方一枝蒿提取物与祖卡木提取物经过醇沉，寒喘提取物不经过醇沉，浸膏粘性大，制粒过程中浸膏易沾附在捕集袋和设备容器仓上，为清洁难度最大的品种，所以参照产品为寒喘祖帕颗粒。 6.3.4残留物限度标准

残留物限度检测标准制定的原则有二个：浓度限度（10mg/kg，即10ppm）和生物活性限度（最低日治疗剂量的1/1000），选择最严格的标准作为清洁验证合格标准。 6.3.1残留物浓度限度

6.3.1.1一般水溶性较好，易于清洁的，可取淋洗水样品进行测定，残留物限度为小于10ppm。

6.3.1.2用TOC棉签取样的样品

以残留物最大浓度限度10×10-6（10ppm）计算，则公式为：

表面残留物限度（L）=

B⨯10

mg/cm2） SF

式中：B为生产最小批量；

S为产品之间共用设备表面积；

F为安全因子（一般为10）

例：验证品种寒喘祖帕颗粒， B为720kg，S为571280cm2

=计算结果：表面残留物限度（L）

720⨯10

mg/cm2）

571280⨯10

= 1.26ug/25cm2

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6.3.2生物活性限度（最低日治疗剂量的1/1000） 6.3.2.1最小日治疗剂量计算公式

MTDD = 每次给药片数×每片有效成分含量×每日最少给药次数

最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000

6.3.2.2单位面积残留物限度计算公式：

Ld=MTDD/1000×1000B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2）

= MTDD×B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2）

其中：MTDD （mg）为最低日剂量；

B（kg）为最小生产批量； Uw（g）单个制剂质量； Dd为每日最多使用制剂数； SA （cm2）为设备内表面积 最终，单位面积残留物限度计算结果：

Ld = MTDD×B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2）

= 80mg×720kg/12g×1/2×1/571280cm2×1000 = 11.0ug/cm2=275ug/25cm2 6.3.2.3根据上述两个结果，选择结果最严格的一项

本次清洁验证残留物限度标准为浓度限度（10mg/kg，即10ppm），擦拭法残留物限度为6.8ug/25cm2。

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7. 取样程序和取样方法 7.1取样程序

生产人员清洁结束后，通知取样人员取样。取样应在清洁完成2小时内取样。取样时，取样人员首先对生产设备进行目检，可接受标准为：目视无可见残留，表明见设备本色。目检合格 后方可取样。取样时先进行微生物残留取样，再进行化学残留取样。 7.2取样方法

7.2.1微生物残留检测样品取样 7.2.1.1接触法取样

若取样点位置光滑平整，面积大于25cm2，使用表面积为25 cm2的接触碟以接触法取样，取样方法为：在靠近取样点的位置打开接触碟上盖，轻压接触碟使其与取样表面完全接触，5s~10s后，移开接触碟，立即盖上平皿并做好标识。取样完毕，用一次性清洁布蘸75%的乙醇擦拭被取样点表面。 7.2.1.2擦拭法取样

若取样点位置凸凹不平或者面积小于25cm2，可使用取样棉签擦拭法取样，取样完毕，用一次性清洁布蘸75%的乙醇擦拭被取样点表面。 7.2.2残留物限度检测取样

7.2.2.1取样流程：取一个烧杯，导入适量的超纯水，将取样用TOC棉签浸湿，在杯壁上挤掉棉签上多余的超纯水，将TOC棉签按在取样点表面上，用力使TOC棉签杆稍弯曲，以使TOC棉签一面与取样点表面弯曲接触，平稳而缓慢的按图一所示方向各均匀擦拭一遍，然后，翻转TOC棉签，用另一面按图二所示方向进行第二次擦拭。擦拭完毕，将TOC棉签置于具塞TOC检测瓶

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中。对每个取样点，用两根TOC棉签重复取样三次，并分别将三个TOC棉签头置于具塞TOC检测瓶中。取样完毕，用一次性清洁布蘸75%的乙醇擦拭被取样点表面。

7.2.2.2取样面积：取样表面积不小于25 cm2

图一 图二

7.3 TOC棉签取样方法回收率试验

7.3.1取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。

7.3.2可接受标准：平均回收率一般不低于70％，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20％。 7.3.3设备和物料

7.3.3.1设备：取相同材质的不锈钢板一块；TOC棉签；TOC检测瓶；防护手套；清洁钳子。

7.3.3.2物料：用于TOC检查的蔗糖标准溶液；清洁剂用75％乙醇溶液；产品中残留成分被清洁验证。 7.3.4残留物成分限度取样方法

取表面光滑的不锈钢平板一块，划出25cm2的区域。用在TOC检查用水

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中清洗过的TOC棉签擦拭25cm2的表面，置100mlTOC检查用水中，超生处理5分钟，精密量取10ml，加TOC检查用水中稀释至100ml，得擦拭法取样回收率空白样品溶液；取1ml含碳量分别5，10，20mg/L的蔗糖标准溶液，均匀涂敷在划出的25cm2区域，晾干，用在TOC检查用水中清洗过的TOC棉签擦拭该25cm2的区域，置100mlTOC检查用水中，超生处理5分钟，得擦拭法取样回收率样品溶液。重复配制3份取样回收率样品溶液。取TOC检查用水中、取样回收率空白样品溶液、取样回收率样品溶液分别进样测定。按下式计算回收率：

回收率=（T−K）/C×100% T：取样回收率样品溶液测量值； K：取样回收率空白样品溶液测量值； C: 100ml取样回收率样品溶液的理论值。

8. 样品处理

8.1微生物残留检测样品：取样人员将取样后的接触碟交给QC实验室微生物检测员进行培养，培养温度为30-35℃，培养时间不少于3天。

8.2化学残留检测样品：将TOC棉签放于40ml超纯水中，用超声波洗涤2分钟，取洗涤水进行TOC检测，同时要做空白试验校正。 9. 清洁规程适用性和清洁设备储存有效期的验证

9.1通过对最难清洁点取样，检测残留物、微生物残留指标，并根据检测结果判定清洁规程设备的清洁，是否能达到预期的清洁效果。

9.2根据本次的验证活动和检测结果来确定设备的清洁储存有效期，设备的清洁有效期暂定120小时，每24个小时按照规定的取样和检测方案进行微生物

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残留限度的检测，溶液剂（外用）和散剂的专用设备因为年度生产批量较少，所以不考察清洁储存有效期，生产设备使用前进行清洁。 10. 方案的执行

10.1质量管理部组织清洁验证相关部门进行清洁验证方案的培训并记录。 10.1记录填写要求

10.1.1所有清洁验证取样记录、检验结果应记录在批准过的方案和相应的记录表格内。

10.1.2记录、数据的填写、计算应有审核并签字。

10.1.3 QA应该检查清洁验证数据记录是否完整，是否符合规定。 10.2偏差处理和OOS/OOT调查

10.2.1在验证过程中应严格按照本方案规定的内容进行，在执行本方案的过程中发生任何偏差均应有文件记录，并将所有偏差情况描述清楚，并列出偏差纠正结果，说明引起偏差的原因。实施责任人应保证结论正确无误。验证工作组应对本系统中所有偏差与纠正予以审核、认可。

10.2.2当检测结果异常时，按照《OOS/OOT分析调查管理规程》进行调查并填写相应记录。 10.3方案改变的控制程序

当方案在执行的过程中，出现既定的内容或要求与实际执行情况或清洁验证的目的不一致，需要对原批准方案进行改变，执行部门应按照公司文件修订标准流程进行修订。 11. 验证的结果评价及建议

11.1验证工作领导小组对验证结果进行综合评价，做出验证结论。

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11.2对验证结果的评审应包括 11.2.1验证测试是否有遗漏；

11.2.2验证实施过程中对验证方案有无修改，修改原因、依据以及是否经过批准；

11.2.3验证记录是否完整；

11.2.4验证试验结果是否符合标准要求，偏差及对偏差的说明是否合理，是否需要进一步补充试验。 12. 验证文件归档

验证工作结束后10天内，验证小组将整套验证文件交质量管理部验证管理员处存档。 13. 附表

附表1：厂房与公用设施验证的确认和检查情况表

附表2：空气净化系统、工艺用水系统验证的确认和检查情况表 附表3：检验仪器设备检查情况表 附表4：清洁设备目测检查记录表 附表5：残留物限度检查记录表 附表6：微生物残留检测记录表 附表7：清洁设备储存有效期确认记录表 附表8：TOC棉签取样回收率实验记录表

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附表1：

厂房与公用设施验证的确认和检查情况表

附表2：

空气净化系统、工艺用水系统验证的确认和检查情况表

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附表3：

检验仪器检查情况表

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附表4：

清洁设备目测检查记录表

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附表5：

残留物限度检查记录表

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附表6：

微生物残留检测记录表

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附表7：

清洁设备储存有效期确认记录表

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附表8：

TOC棉签取样回收率实验记录表

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