纳米粒子特性与生物分析

分析化学(FENXIHUAXUE)　评述与进展第7期　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2003年7月ChineseJournalofAnalyticalChemistry880～885第31卷

纳米粒子特性与生物分析

沈星灿

11,2　何锡文31　梁　宏22(南开大学化学系,天津300071)　　(广西师范大学化学与生命科学学院,桂林541004)

摘　要　介绍了纳米粒子的独特性质及其在生物分析中的应用。着重阐述了它在识别核酸序列、免疫分析、生物染色、生物分离及传感器等领域的最新研究进展。引用文献66篇。

关键词　纳米粒子,生物分析,核酸识别,免疫分析,生物分离,评述

1　引　言

近年来,随着纳米线、纳米管、纳米棒和纳米管束的连续出现,纳米科技已成为科学、技术界关注的热点,受到国际上的普遍重视。事实上,早在19世纪中期,随着胶体化学的建立,科学家们就开始研究胶体分散相中具有纳米尺寸的粒子,但是没有把纳米单独作为一个新层次来研究。直到20世纪70年代末,人们才开始对纳米粒子的结构、形态和特征进行了比较系统的研究。近年来,随着理论和测试方法的进步,以及扫描隧道显微镜(STM)、原子力显微镜(AFM)等测试仪器的出现,揭示了纳米粒子的许多特殊性质,人们看到了它在电子信息、化工环保、医药健康、能源动力等方面的应用前景,许多专家也预测,纳米科技必将发展成为21世纪的主导新技术之一。

纳米科技的迅猛发展,渗透到不同学科,产生了许多新的研究领域,带动相关的热点课题不断涌现。纳米科技与分析科学相结合,对现代分析科学既是挑战又是机遇。这是因为,一方面,纳米科技的发展需要分析科学提供表征的手段和研究方法;另一方面,新兴的纳米技术渗透融合到分析科学中,它将创建出新的理论、新的测试方法,这将极大地促进分析科学的发展5～91234,从而也必将带动分析科学中最活跃的领域———生物分析的发展。目前,纳米粒子在生物分析中的应用研究,还处于起步阶段,有关的报道较少,现就该领域的研究进展作简单评述。

2　纳米粒子的含义及其特性

211　纳米粒子的含义

纳米粒子一般是指颗粒尺寸在1～100nm范围内的超微粒子。纳米粒子处于由微观世界向宏观世界的过渡区域,只能用高倍电子显微镜才能进行观察。故有人给纳米粒子下了一个定义:用电子显微镜

10,11才能看到的微粒称为纳米粒子。现在人们提及“纳米”,其内涵不仅是泛指一种空间尺度,更重要的

是建立了一种崭新的思维方式,即人类将利用越来越小和越来越精确的物质、越来越精细的技术来生产产品,探索自然规律,以满足更高层次的要求。

2.2　纳米粒子的特殊性质

纳米粒子之所以能引起如此广泛的兴趣,这是因为当物质的尺寸减小到纳米范围时,具有表面效应,小尺寸效应,量子效应,宏观量子隧道效应等几种特性。由此导致了纳米粒子的光、磁、电、热、力以

10～12及化学活性等性质与本体物质有显著差异。

表面效应是指,随着纳米粒子的粒径变小,纳米粒子的表面原子与总原子之比急剧增大,粒子的比表面积、表面能及表面张力也随着增加的效应。小尺寸效应是指当超微粒子的尺寸与光波波长、德布罗意波长以及超导态的相于波长长度或透射深度等物理尺寸相当或更小时,晶体周期性的边界条件将被破坏,非晶态纳米粒子的颗粒表面层附近原子密度减小,产生出的特殊性质。量子效应是指当粒子尺寸下降到某一值时,金属费米能级附近的电子能级由准连续变为离散的现象,纳米半导体微粒存在不连续　2002205220收稿;2002212218接受

本文系国家自然科学基金(No.29961001)、教育部天津南开大学共建基金和广西壮族自治区教育厅科研基金资助课题

的被占据的最高分子轨道能级和未被占据的最低分子轨道能级,同时能带也会变宽的特殊性质。

由于纳米粒子的表面原子所处的晶体场环境及结合能与内部原子有所不同,纳米粒子的表面原子存在许多悬空键,表面的官能团的密度及选择吸附能力变大。因而,极易与其他原子结合趋于稳定,具有很高的化学活性。尤其是当粒子小于10nm时,粒子成为能给电子和取电子的化学活性体””,这常被

14利用作为高性能、高效率的催化剂,成为“纳米反应器”。纳米粒子的化学性质十分活泼,倾向于聚

集,降低表面能,故这种不稳定性限制了纳米粒子的制造和使用,一些研究者从大自然中得到启发,他们发现趋磁性细菌中Fe3O4纳米粒子可长期稳定存在于细胞的胞质膜,而膜中的磷脂、胆固醇、蛋白质就是天然的表面活性剂,因此,仿生模拟的作法在表面活性剂、高分子体系中制备和使用纳米粒子。

量子化的金属粒子具有特殊的氧化2还原能力,例如,金银的本体是电子的受体,而由几个原子组成

16的量子化的纳米粒子却是电子给体。对纳米粒子的基态和激发态的深入研究,发现某些纳米粒子具

7有单电子,库仑岛性质。单个纳米粒子有可能成为电子元件,纳米逻辑器件具有亿倍于目前存储芯片

的容量,这必将引起信息技术的新一轮革命。

18～20纳米粒子有特殊的光学性质,对光的吸收较本体大大增强。反射降低,是高效的光热、光电转

8-1-1-1换材料。胶体Au的摩尔消光系数是2.4×10L・mol・cm,比酞菁还强,是最好的有机染料的3

18倍。纳米粒子吸收峰的等离子共振常随着尺寸的变化发生频移。Schatz用电动力学方法计算了连接

19DNA的胶体Au纳米粒子发生团聚时的光学性质变化。我们在研究中发现胶体Au纳米粒子的共振

光散射的强度与粒径之间有很好的数学关系,即粒径为10～95nmAu纳米粒子的最强共振散射峰位于

。

一些纳米粒子具有特殊的磁性:如Fe,Co,Ni的团簇表现为超顺磁性,而本体为铁磁性;Na、K的团簇是铁磁性,而本体却表现为超顺磁性。最近研究发现信鸽、蜜蜂、蝴蝶和超磁细菌等生物之所以具有

11天生辨别方向的能力,正是由于这些生物体内有强磁性氧化物的纳米粒子。

人们在研究中还发现纳米粒子具有独特的生物兼容性,Natan及合作者发现细胞色素C吸附在12nmAu纳米粒子上,并与电极相连时,有可逆的循环伏安特性。但与Au的块体相连,则循环伏安不

21可逆。这说明蛋白质吸附在纳米粒子上不会失去活性,而在块体上却变性。研究发现酶在Au纳米

22粒子上,也可保留生物活性。

2.3　具有纳米尺寸的两种粒子

一般原子的尺寸数量级是0.1nm,粒径要达到纳米尺寸范围有以下两种情况。一种是由一定数量的原子或分子的聚集达到纳米尺寸。这类物质如金属、半导体及氧化物等,它们通常具有光、磁、电、热、力等特性。另一种情况是:一些大分子本身的尺寸就达到纳米数量级。具有生物活性的蛋白质、核糖核酸(RNA)、修复制造细胞的酶、抗生素、超分子化合物、冠醚、多环化合物、富勒烯等就是这一类。它们与第一类不同之处在于:它们的表面效应、小尺寸效应、量子效应不那么明显,但由于这些大分子自身的复杂性,常具有一些自组装、自修复和识别的特征。具有这些性质的蛋白质、核糖核酸、辅助细胞再生修复以及制造蛋白质的酶等,在生命体系中发挥了重要的功能。

上述两类纳米粒子的特殊性质,在生物分析化学中有潜在的广泛的应用价值。第一类物质对外界的变化极为敏锐,表现出光、电、磁、热的变化,这些信号提供了分析途径。对第二类物质的研究现在还远远不够,它们的复杂体系往往与生命现象息息相关,这正是生物分析研究的重要课题。而这些复杂大分子本身也给生物分析方法带来了启示。例如,分子识别一直是分析化学中的研究热点,而生命过程就是建立在一系列的识别基础上的。例如:体内的免疫系统能针对某种抗原,产生应答的抗体;酶对底物的催化具有高度的专一化;包含信息的核酸,以特定碱基对互补识别为基础,实现复制、转录和翻译,可称得上“纳米机器”。生命过程中这些精巧的特异识别,让最灵巧的化学家都自愧不如。最近,一些化学家将生命中的特异识别用于生物分析和自组装合成纳米粒子。总之,只有充分了解纳米粒子的特性,并加以应用,就有可能为解决生物分析中的实际问题提供行之有效的方法。580nm,此波长的共振光散射强度的I与Au粒子粒径d成正比32014

3　纳米粒子在生物分析中的应用

3.1　纳米探针识别核酸序列

DNA序列的检测,是诊断和治疗以基因为基础的疾病的关键。开发高选择性,高灵敏度,快速,方便的基因检测方法尤为重要。近年来,几个课题组将纳米技术引入核酸的识别中,取得较好的结果。

18,23～28Mirkin课题组用Au纳米粒子连上寡核苷酸作为探针,对DNA片段进行杂交识别。具体的

作法是在两种不互补的寡核苷酸链的5’或3’端连上巯基,通过巯基的自组装分别结合到尺寸为13nm的Au粒子上,每个Au纳米粒子能组装多个寡核苷酸链。

当这两种被修饰的纳米探针混合后不发生团

聚,其离子共振吸收在520nm,呈红色。加入靶标核

苷酸,若靶标链同时与纳米探针的核苷酸杂交,则

Au纳米粒子通过双链DNA形成二维、三维的网状团

聚结构(示意见图1),且共振频移到700nm,颜色从

红变紫,若杂交后点滴在反相硅胶板上,颜色由红变

蓝,通过目测,就可快速识别靶标物。用该方法杂交

后DNA的熔化过程,与自由杂交或用荧光标记杂交

的方法相比较,发生在一个很窄的温度范围。通过

不同熔化温度,可以区别完全互补、一二个碱基错配

的不完全杂交、不发生杂交的各种靶标寡核苷酸链,

其检出限可达到10fmol。该方法也可以在平板阵列

中进行,做成基因检测芯片,其检测限比用荧光标记

28的方法提高2个数量级,灵敏度提高3倍。这种

基因检测方法之所以选择性高,灵敏度好,且快速和

方便,是因为它巧妙地利用寡核苷酸自身的识别能

力,以及由Au纳米粒子团聚尺寸所决定的颜色信

号。贵金属如Ag、Pt、半导体如CdSe及CdS胶体粒子

29～31图1　图示Au纳米粒子作为探针识别靶标核苷酸链Fig.1　TheidentificationoftargetoligonucleotidewiththeprobeofAunanoparticles也可用于DNA测序,发展成为生物传感器。

另一种识别单链DNA分子中特定序列的方法,是将荧光染料制成20nm的荧光粒子,标记EcoRI酶。EcoRI酶能结合在DNA特定的碱基序列上,因此在多色荧光显微镜下,特定的序列就能可视化。将荧光染料制成纳米球比普通的荧光染料要明亮,且在光照下不易“漂白”,克服了荧光染料间隙发射光的

32缺点。用该方法不但可以直接观察到DNA中特殊序列,而且也能用来研究DNA2蛋白质之间的反应。

最近研究者们在“纳米机器”硅悬臂阵列上进行生物分子的识别,该方法最大的优点在于不需要标记,激发光或加入外界探针等手段,直接利用寡核苷酸,抗体2抗原免疫反应中自身的识别性能。当发生

33识别结合时,就能引起悬臂上表面力的改变。

3.2　纳米粒子在免疫分析及生物染色方面的应用

纳米粒子具有良好的光学性能,常用作生物染色剂和免疫标记物。胶体Au纳米粒子在免疫学中

34～373839作为探针。通常的方法是将免疫球蛋白、蛋白质A、凝集素等吸附在Au纳米粒子表面上,形

成Au标记的探针,定量加入牛血清白蛋白和聚乙烯乙二醇作为溶液中的稳定剂,以避免探针在盐溶液

40中发生聚集。由于Au胶在可见区有特征的离子共振吸收,呈红色,在电子显微镜下可清楚地观察抗

原2抗体反应。也可以用于免疫印迹和免疫组化检测,在膜上进行,与Ag染色加强技术配合使用,灵敏度可提高10～20倍。Au纳米粒子和μm数量级的橡胶小球联合用于Carter2Wallace怀孕检测,当发生免

41疫共聚反应时,生成可视化的红色团块。在免疫分析中用Au纳米粒子标记的方法比早期使用橡胶

40～42微球凝集反应有几个优点:(1)纳米粒子的比表面积大,吸附力强,可吸收的免疫亲和分子多,灵敏

高;(2)它在凝聚反应中的背景吸收比橡胶微球要低,具有较低的检出限;(3)溶液中胶体纳米粒子比微球粒子稳定。

43,44纳米粒子用于细胞染色和发光生物标记比普通的荧光或有机探针具有明显优势。这是由于:

(1)它们的尺寸小,能充分与细胞或组织结合;(2)通过对纳米粒子表面修饰上不同亲和性的物质,可实现对不同部位定向染色;(3)纳米粒子在显微镜下的衬度差别大比普通的染色剂有更高的分辨率;(4)

在生物分析上有时需要同时检测多个光学信号,一般的荧光和有机探针具有不连续的分子能级,要用不同的激发源才能得到不同发光信号。而半导体纳米粒子在特定能级下发光性能决定于粒子的尺寸和组成,用单一的激发源可得到不同的颜色。例如,在鼠的运动纤维研究中,细胞和细胞核分别被不同尺寸

9大小的纳米粒子所标记,用单一的激发源可观察到不同的颜色。

45,46胶体Au、Ag纳米粒子也可用于对蛋白质染色,用分光光度法,或用硝酸纤维薄膜印迹染色的

47,4849方法,可检测到ng级蛋白质。与经典的考马斯亮蓝的方法相比,灵敏度提高1个数量级,是一种灵敏度高,抗干扰性强的蛋白质测量方法。

313　纳米粒子用于生物分离

纳米粒子作为一种非常有效、快速和方便的分离方法,在生物学领域有广泛的应用前景。常用的有磁性分离和密度梯度分离两种。

在磁性分离中,超顺磁性纳米粒子(如5～100nm的Fe3O4)的表面上常常包裹高分子亲和物。针对所要进行分离的生物物质如蛋白质、DNA序列、特殊细胞、底物、抗原的特征,在亲和物上可引入氨基、羟基、羧基、巯基等功能基团,并可进一步修饰酶、抗体、寡核苷酸等生物活性物质。经修饰后的磁性纳米粒子加入混合物后,很快地结合在靶标物的表面,并在外加磁场中有较强的磁响应性,能被磁场吸引,

50～52与其它的物质分离;当撤去磁场后,磁性微粒又可很快地均匀分散在溶液中。该方法可用于酶的

固定、细胞分选、免疫检测及核酸的分离与杂交等领域的研究。磁分离的原理在医疗上也有重要的用途,如可用磁性纳米粒子作为药物载体达到定向治疗的目的。

利用密度梯度分离生物物质时,可在SiO2纳米粒子的表面包裹上对靶标物有亲和作用的物质,它与靶标物结合后使之密度改变,通过离心技术可很快地分离出所需靶标物。通过改变条件,减小亲和物

10与靶标物的结合度,就可以方便地得到所需的靶标物。纳米粒子用于生物分离有以下的优点:(1)纳

米粒子可均匀分散在溶液中,形成稳定性高的胶体,使其有充分的时间与靶标物接触;(2)纳米粒子有巨大的比表面积和吸附性,能较快达到吸附平衡;(3)纳米粒子有生物兼容性,不会影响生物活性;(4)通过给粒子表面接上不同的亲和物,对靶标物可实现有选择性结合,进行分离和回收。

3.4　纳米粒子在传感器等方面的应用研究

纳米粒子具有大的比表面积,有高的表面化学活性,对周围环境的变化十分敏感,因此,可作为对颜

53色、气体、光、电等各种性能敏感的传感器。Asher课题组利用了温度升高使聚乙烯高分子聚合胶体膨

胀,粒子之间的距离减小,从而使光折射增加,颜色发生了改变,制成聚乙烯晶状阵列(CCA)温度诱导颜

54色的传感器。最近,Asher和Holtz又将CCA改进成智能化的化学传感器,可检测葡萄糖苷达到

-125510mol/L。Willnerc课题组设计了Au纳米粒子作为识别π2受体的电化学传感器。我国近年在纳米

56传感器方面的研究也取得了一些可喜的进展。唐芳琼等用纳米Au和SiO2颗粒混合引入葡萄糖电

57极,表明利用纳米粒子的表面效应可以显著提高葡萄糖氧化酶(GOD)电极响应的灵敏度。缪谦等设

计SS2DNA在纳米Au上固载和杂化,对电化学传感器的性能进行研究。

纳米粒子在生物分析中还有其它的应用。使用纳米粒子能改进某些仪器的一些不足,使性能得到提高。如表面增强拉曼散射(SERS)是在普通的拉曼散射的基础上发展起来的。当一些分子吸附到相

47宜的粗糙金属表面时,它的拉曼散射信号会增加10～10倍。由于SERS灵敏度高,不但能确定吸附分

子的结构,而且能提供在基体表面的结合信息,因此是一种很好的表面研究技术。阻碍SERS在分析上使用的原因是金属的表面粗糙度不统一,故重复性差。研究表明,用自组装单层胶体Au、Ag纳米粒子

58作为SERS的基衬底,通过改变纳米粒子的尺寸来调节表面粗糙度,可得到很好的重复性。

59此外,一些研究者利用纳米管的孔径作为制成“分子过滤器”用于化学和生物分离。用合成纳米

60管制成高密度的“纳米刷”,其巨大的表面积可用于酶的固定。Fan和Bard研究纳米电极用于高效电

61,6263化学显像及单分子检测。研究者还用磷脂做成“纳米反应器”。利用具有密码信息纳米尺寸的

23,64～66生物分子如DNA等作为模板,将纳米粒子自组装到模板上一定位置,从而得到各种特制的材料。

4　展　　望

纳米粒子具有的各种特异性和功能,在分析化学尤其是在生物分析上必将有重要的理论研究价值

和广阔的应用前景,但目前该领域的研究才刚刚开始。尚有许多课题有待研究,如:分析生物活性物质,了解生命现象;探索治疗预防疾病的机理;又如:实现高灵敏度、低检测限、甚至单原子(分子)检测;实现原位、活体、实时、在线监测;开发遥感和高分辨率成像等热点课题。同时也应看到,纳米粒子具有的特殊性质无疑将有助于这些课题的解决。

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TheCharacteristicofNanoparticlesandApplicationsinBioanalysis

,HeXiwen,LiangHong

1(DepartmentofChemistry,NankaiUniversity,Tianjin300071)

2(ChemistryandLifeScienceCollege,GuangxiNormalUniversity,Guilin541004)ShenXingcan1,2312

Abstract　Thereportdealswiththeuniquepropertiesofnanoparticlesinbioanalysis.Recentadvancesindeoxyribonucleicaciddetection,immunoassay,bioseparationsandsensorsaredescribed.66referencesarecited.Keywords　Nanoparticles,bioanalysis,deoxyribonucleicaciddetection,immunoassay,bioseparations,review

(Received20May2002;accepted18December2002)