血管外膜在血管病变中作用的研究进展_葛小丽

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血管外膜在血管病变中作用的研究进展

葛小丽, 梁俊清

(河北以岭医药研究院, 河北石家庄050035)

摘 要:外膜是血管壁的重要组成部分。近期研究表明血管外膜的功能不仅局限于外膜, 而且亦可影响中膜和内膜。外膜在血管病变中起着重要作用。血管外膜具有强大的神经-内分泌-免疫调节系统, 对血管的结构和功能有重要影响; 血管外膜具有丰富的滋养血管, 血管内的血流动力学变化可导致新生血管的生成, 并且和多种疾病有关; 血管外膜的成纤维细胞的增殖在血管阻塞性疾病的发生发展中扮演着重要的角色。从血管外膜的结构和功能以及外膜在血管病变中的作用两个方面进行了阐述。以期为血管病变的治疗提供新靶点。

关键词:外膜; 结构; 功能; 血管病变

中图分类号:R 54 文献标识码:A 文章编号:1000-1719(2010) 05-0950-03

The R esearch P rogress of Adventitia i n V ascu lar D is ease

GE X iao-li , LIAN G Jun-q i ng

(Hebei Y i L i ng P har m aceutical R esearch Ins titute , Shij i azhuang 050035, H ebei , China )

Abstrac t :A dventiti a is an i m portant part o f t he vesse lw al. l R ecentl y , t he study i nd i cates t ha t t he functi on o fV ascu l ar adven -titi a is no t on l y li m ited to t he adventiti a , but a l so can affect the m e m brane and the endo m etria. l adven titia plays an i m portant ro le in vascu l ar d i sease . T he adventiti a has N erve-endo cri ne -i m mune -conditi on i ng sy stem s , wh ich p l ay an i m portant i m pact on

structure and f uncti on o fV ascu l ar ; t he A dventitia is r i ch i n blood vesse ls and i ntravascular he m odyna m ic changes m ay lead to an -g iogenesis wh i ch lead to m any d i seases ; V ascu lar adventitial fibroblasts pro lifera ti on p l ay an i m portant ro l e i n the occurrence and develop ment o f vascular occl us i ve disease . In t h is test , w e expound t w o aspec ts :one i s t he t he adven ti tia structure and function ; the o t her is the ro l e o f adven titia i n vascular d isease .

K ey word s :adventiti a ; structure ; f unc ti on ; vascular disease 政管理、科教文卫职业者患病率较高, 分别为1516%、

1314%和1217%, 工人和商企人员的患病率较低, 均为1011%, 职业差别(P

目前, S TC 的发病因素仍不是十分明确。但是, 随着近年不断的研究与探索, 我们对其认识不断提高, 特别是对社会心理因素影响的重视, 为S TC 的研究提供了全新的视点。随着流行病学调查的不断深入, 实验条件的不断改善, 以及如心理学、生理学、神经胃肠病学等相关学科的发展, 我们对S T C 发病因素的认识会更加深入, 将不断的推动临床治疗手段的改进与发展, 提高临床疗效。

参考文献

[1] S te w artW F , L i ber man J N, S and l er RS, et a. l E p i de m i ol ogy ofconsti pa -tion(EPOC ) study i n t he Un i ted S tat es :Rel ati on of cli n i -cal s ub t ypes to socioecono m i c features [J].Am J Gas troen tero, l 1999, 94:3530-3539.

[2] 阚志超, 姚宏昌, 龙治平, 等. 天津市成年人慢性便秘调查及相关

因素分析[J].中华消化杂志, 2004, 24:612-614. 收稿日期:2009-09-29

基金项目:国家重点基础研究发展计划(973计划) 资助项目

(2005CB523301)

作者简介:葛小丽(1980-), 女, 河北石家庄人, 硕士研究生, 主要从事

[3] 向国春, 龙庆林, 刘利, 等. 重庆市人群便秘患病率流行病学研究

[J ].重庆医学, 2004, 33:1541-1543.

[4] Dyk ers S, Sm ilgi n -H u m phreys S, Bass C . Ch ron ic i d i op ati on con -stipati on:A psychol ogi cal enqu i ry [J ].Eur J Gastroenterol H epat o, l 2001, 13(1):39-44.

[5] N ehra V , B ruee BK, R ath -H arvey D M, et a. l [J].AM J Gastroen -tero, l 2000, 95(7):1755-1758.

[6] 何红艳, 贺平. 功能性便秘的精神心理因素研究[J].结直肠肛门

外科, 2008, 14(6):400-402.

[7] Go m es RC, M aranhao HS, M orais M B , et a. l [J].Arq Gas troen ter-p , l 2003, 40:181-187.

[8] G ottlieb SH, Schus t erMM. D er m at ogl yph ic(fi ngerp ri nt) evidence for a

congen i tal syndro m e of eral y onset consti pation and abdo m i nal pai n [J ].Gastroenterol ogy , 1986, 91:428-432.

[9] M orris -Y ates A , Ta ll ey N J , Boyce P M, Nandurkar S, Andre w s G . E v-i

den ce of a geneti c con tri buti on tof unctional b o w el d is order[J].Am J Gastroen terol 1998; 93:1311-1317.

[10] Sm i th B. Pat ho l og i c changes i n the col on produced by anthraqu i none

pu rgatives[J].D is Col on Rect um, 1973; 16(3) B 455.

[11] 童卫东, 张胜本, 张连阳, 等. Cajal 间质细胞在大鼠/泻剂结肠0

结肠肌电变化中的作用[J ].中国普外基础与临床杂志, 2000, 9(5):288-290.

[12] 黄显凯, 胥基太, 童卫东. /泻剂结肠0大鼠结肠肌电活动及其对乙

酰胆碱反应的变化[J].第三军医大学报, 2003, 25(11):997-999.

[13] 于普林, 李增金, 郑宏, 等. 老年人便秘流行病学特点的初步分析

[J]., 2001, 4():134.

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113 结缔组织 血管结缔组织内包括胶原、弹性蛋白和多种组织细胞(巨噬细胞、成纤维细胞等) 。胶原变化在高血压, 动脉粥样硬化中具有重要意义。巨噬细胞参与血管壁炎症发生。成纤维细胞激活和转化在损伤后再狭窄的过程中具有重要作用[12]。Zhang 等[13]报道, 采用原位杂交方法发现血管外膜成纤维细胞中含有i N OS , 在受到诱导因素刺激时, 外膜i N OS mRNA 的表达和蛋白合成明显增多, 产生大量的NO, 表明血管外膜是血管壁NO 的重要来源之一。在血管损伤后, 位于血管外膜的成纤维细胞由静止状态转为激活状态, 并迁移至内膜下区域和新生内膜中并增殖。外膜成纤维细胞迁移到新生内膜发生增殖的最高峰在损伤后3d 随后增殖指数进行性下降, 在第28天降至损伤前水平。因此, 成纤维细胞的增殖在血管阻塞性疾病的发生发展中扮演着重要的角色。2 血管外膜在血管病变中的作用

211 高血压 外膜与高血压的关系:高血压病时整个动脉系统均受累, 其特征为机体动脉血流动力学和结构改变造成实验动物和患者周围血管阻力增加。既往的研究多集中于内皮细胞及中膜血管平滑肌细胞。1991年Zhu 等[14-15]报道自发性高血压大鼠(S HR ) 血管外膜成纤维细胞增殖明显快于对照京都种W istar 大鼠(WKY ), 且S HR 血管外膜成纤维细胞对多种生长因子的反应也明显强于WKY, 这些现象提示血管外膜可能参与了高血压血管重塑过程。已有文献报道血管外膜也存在Ang Ò受体, 经Ang Ò灌流的S D 大鼠其胸主动脉外膜胶原沉积增多[16]。A rribas 等[17]应用定压灌注和共聚焦显微镜相结合, 在肠系膜小动脉亦有相同的发现, 在易卒中自发性高血压大鼠(S H RSP ) 鼠外膜细胞密度明显增加, 外膜和中膜二者分界线发生模糊, 外膜样细胞出现在中膜并且到达中膜层深层。国内陶婷等[18]发现8~24周S HR 大鼠胸主动脉胶原沉积明显高于WKY 大鼠, 而且血管外膜成纤维细胞Ñ、Ó型胶原免疫细胞染色阳性, 提示血管外膜细胞可以合成Ñ、Ó型胶原, 并且参加了血管重塑的过程。在高血压动物模型中, 超氧化阴离子产物增加为原来的15倍。并且主要是来源于外膜的成纤维细胞, 过量超氧化阴离子导致血管张力增加, 这对于高血压的形成具有重要的潜在意义[19]。Ku w ahara 等[20]证实在主动脉缩窄所致高血压动物模型中, 可见血管外膜有缺氧诱导因子的表达, 细胞大量增生和滋养血管的新生。212 动脉粥样硬化 血管外膜成纤维细胞(AFs) 是血管外膜的主体细胞, 能够被多种因素激活, 发生增殖、迁移, 并能产生、释放多种血管活性物质, 影响AS 的发生发展。AF s 活化是AS 的始发因素。有研究表明在AS 早期, AF s 活化后能够合成、释放活性氧(ROS) 、一氧化氮、趋化因子、炎性因子、活性肽等多种活性因子, 并且在内膜损伤发生前, 即作用于附近的平滑肌和内皮细胞启动AS 的发生发展。S io w 等[21]在大鼠颈动脉内皮拉伤模型上, 采用表达B -半乳糖苷酶(L ac2Z) 的腺病毒载体标记AFs , 发现动脉损伤后AF s 由外膜迁移到内膜, 为AF s 引起血管重构、参与AS 的H [22] 动脉壁是一个有序的层状结构, 分为内膜、中膜及外膜[1]。外膜组织学结构主要包括外弹力层、滋养血管、神经末梢及周围疏松结缔组织(含成纤维细胞和组织巨噬细胞), 某些部分有特殊的感受器[2]。在80年代以前, 血管病变的机制研究主要是针对中膜层, 而内皮仅被认为具有屏障功能。70年代末, 人们发现内膜能分泌一氧化氮(NO ), 从此内膜的作用开始受到重视。但是, 外膜依然被认为只对血管起支持和营养作用。近期研究提示, 血管外膜的功能不仅局限于外膜, 而且亦可影响中膜和内膜。研究证实在心脑血管疾病中, 外膜起着重要的作用[1]。1 血管外膜的结构和功能

111 外膜的神经调节及内分泌作用 血管的收缩与舒张受神经内分泌系统调节。血管外膜主要分布有交感和副交感神经末梢, 由神经末梢释放的神经递质可通过直接弥散或进入血液而作用于血管平滑肌细胞及内皮细胞。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 在中枢、肾脏、血管均起着重要的作用。血管紧张素Ò(A ng Ò) 作为循环中的激素, 在控制血压和维持机体水电解质平衡具有重要的作用, 而在细胞局部产生的Ang Ò在调节局部血流动力学、细胞生长和血管重塑以及神经递质释放的过程中亦具有重要的作用[3]。血管紧张素Ò可以导致内皮功能障碍, 激活NF -J B , 刺激血管细胞黏附分子的表达和I L -6、TNF -A 等炎症介质的释放[4], 造成血管的炎症反应, 参与重构。Ang Ò亦可刺激外膜成纤维细胞还原型辅酶Ò(NADP H ) 氧化酶的活性增强, 导致大量超氧阴离子产生。一方面, 导致钙离子内流, 使血管张力增加; 另一方面, 大量的超氧阴离子的产生可以灭活内皮释放的NO 。这在导致Ang Ò

[5]

依赖的高血压起着重要的作用。NO 作为生物体内多功能的信号分子, 对血管生物学功能的调节具有十分重要的作用。Oka mura 等[6]应用日本猴的基底动脉作为研究对象, 发现血管外周的神经含有NO 合成酶(NOS) , 其所合成NO 是舒血管神经的神经递质。在静息状态下, 外膜中的神经源性NO 在调节基底动脉血流起着比内皮舒血管因子(E DRF ) 更重要的作用。神经源性的舒血管作用的正常功能是由超化物歧化酶(S OD) 来灭活超氧化物阴离子来维持。外膜的RAAS , NADP H 氧化酶, NO 三者在血管的调节作用中相互作用, 血管功能的正常维持依赖三者的动态平衡。

112 滋养血管 血管外膜具有丰富的滋养血管, 主要存在于大动脉的外膜, 起着营养血管外膜的作用。血管外膜的滋养血管分为外部滋养血管、内部滋养血管以及静脉滋养血管[7]。近期研究发现, 血管外膜滋养血管内的血流动力学变化可导致新生血管的生成, 并且和多种疾病有关[8]。Bar ker [9]研究直接阻断外膜滋养动脉后内膜发生增生。外膜的滋养血管亦是转移ACE 基因的主要表达场所。同时也是循环中的炎症细胞侵入血管的门户。动脉炎性反应始于外膜炎性细胞聚集的滋养血管周围[10], 炎性细胞释放的血管活性物质可以通过滋养血管运输到中膜平滑肌细胞。外膜损伤导致内膜增生, 滋养血管的阻塞引起缺氧是重要[11]。

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受体(V an illo i drecepto r , TRPV1) 和C 类神经纤维可能在外膜炎性反应中发挥放大器作用, 在发生粥样硬化的冠状动脉段外膜部分, 部分肥大细胞与C 类神经纤维接触, C 类神经纤维释放P 物质(SP ) 和降钙素基因相关肽(CGRP ) 两种神经肽活化肥大细胞, 活化的肥大细胞释放组胺、白三烯等一系列血管活性物质, 这些物质在体外能引起AS 的冠状动脉区域收缩。有报道[23]在早期AS , 滋养血管不仅供应粥样斑块氧和营养, 还对炎性细胞由外而内的浸润起通道作用, 从而对中膜和内膜的结构造成破坏。

213 血管重构 1989年Bau m bach 等在研究中发现高血压病的慢性病程中脑动脉血管内径和外径均减小, 血管壁厚度与腔径的比值增加, 而血管壁的横截面积却不变, 因而他们称为/血管重构0。1994年G i b -bons 等提出了较为完整的血管重构(vascular Re m ode-l i ng , VR ) 的概念[24]。过去血管外膜仅被认为起到支撑和营养作用, 但越来越多的实验证实血管外膜在血管的功能、修复和血管重构过程中起着重要的作用。Gonzlez 等[25]发现去除血管外膜的S D 大鼠的颈动脉及回肠动脉对75mm o l /LKC l 或011m oL 的去甲肾上腺素(NE ) 的收缩反应明显减弱。Schu lz e -Bauer 等[26]在研究人类血管外膜的力学特征时发现血管外膜对血管的塑形起重要作用; Sten m ark 等[27]认为血管外膜可能是干细胞样细胞的居所。

成纤维细胞是血管外膜的主要组成部分。当发生来自血管内的损伤性病变, 如血管扩张、内皮剥离、高脂血症, 或来自血管外的损伤如外膜剥离、滋养血供受阻时, 外膜中的成纤维细胞凋亡、增值, 细胞外基质产生, 成纤维细胞向肌成纤维细胞转化进而引起组织修复与血管重构[2]。L i 等[28]离体培养原代外膜成纤维细胞, 稳定转染B -半乳糖苷酶(L acZ ), 在球囊损伤大鼠右颈总动脉后立即将转染后的成纤维细胞置入内膜损伤处的动脉外膜部位。作者发现原位于动脉外膜的L acZ 阳性细胞(即外膜成纤维细胞) 向腔面迁移参与新内膜形成, 并用RT -PCR 方法在损伤血管部位的新内膜检测到了L ac ZmRNA 的表达。

3 结 语

外膜是血管壁的重要组成部分, 在血管病变中外膜不是无辜的旁观者, 而是积极的参与者。外膜不仅参与高血压及动脉粥样硬化斑块的形成, 而且在再狭窄过程中起着重要作用。所以说外膜可能成为血管病变治疗中的新靶点。

参考文献

[1] 车在前, 高平进, 朱鼎良. 血管外膜的结构和功能研究进展[J].心

血管病学进展, 2004, 25(3):223.

[2] 牟华明, 祝之明. 外膜对血管重塑和功能的调控[J].国外医学#

心血管疾病分册, 2004, 31(5):267-268. [3] Zhu o J , M oell er I , Jenk i ns T, et a. l M app i ng tiss u e ang i otensi n -con -verti ng enzy m e and ang i otens i n AT1, AT2and AT4receptors [J ].J

H ypertens , 1998, 16:2027-2037. [4] H anY, Runge M S, B rasierAR . Ang i ot en si n Òi nduces i n terleuk i n -6

tran scri p tion i n vascu l ar s m oothmu scle cells through p lei otrop ic acti va -tion of nuclear factor -kappa B transcri pti on fact ors [J ].C irc Res , 1999, 84(6):695-703. [5] W ang HD, Pagano PJ , Du Y, et a. l Superox i de an ion fro m the advent-i

t c i n i tric [].C ,

1998, 82:810-818.

[6] Ok a mu ra T, A yajikiK, Toda N . Neu ralm echanis m of pressor acti on of

n itric oxi d e s ynthase i nh i b it or i n anesthetiz ed m onkeys[J].Hyperten -si on , 1996, 28:341-346.

[7] 胡艳超, 张勇刚. 血管外膜与动脉粥样硬化[J].国际内科血管杂

志, 2008, 35(10):606. [8] H eistad DD , A r m strong M L . B lood flo w through vasa vasorum of coro -nary arteries i n atheroscleroticm onkeys[J].A rteri oscl eros is , 1986, 6:

326-331.

[9] Barker SGE, Ta l bert A , C ott a m PA , et a. l A rteri al i n ti m al hyperp l asia

aft er occl us i on of the adventiti al vas a vas orum i n the p i g[J].Arteri o -scler Thro m b , 1993, 13(1):70-77. [10] Num ano F . V asa vas oritis , V ascu litis and at heroscl erosis . I n t J Car -d i o , 2000, 75(Suppl 1):S1-S8.

[11] van der Loo B, M arti n J F . The adven ti ti a , endotheli um and athero -scleros i s[J].In t JM i croci rc C lin Exp, 1997, 17:280-288.

[12] Sh iY, O . B ri en J E, Fard A , et a. l Adventitialmyofi b rob lasts con tri b -u te to neointi m al for mati on i n i n j u red porci ne coronary art eri es[J ].

C ircu l ati on, 1996, 94:1655-1664.

[13] W ang HD, Pagano PJ , Du Y, et a. l Superox i de an ion fro m t he adven -titi a of the rat t horaci c aort a i nacti vates n i tric oxi de[J].C irc Res ,

1998, 82:810-818.

[14] Zhu DL, H ere m bertT, M arche P . I n creased proli ferati on of adventitial

fibrob lasts fro m s pon taneously hypertens i ve rat aorta[J].J H ypertens , 1991, 9:1161-1168.

[15] Zhu DL , H ere m bert T, Caruelle D , et a. l S i gnali ng m echan is m s of

bas i c fi b rob l ast grow t h f act or i n arteri al cells fro m geneticall y hyper -tens i ve rat[J].Am J H ypertens , 1994, 7:351-356.

[16] Sun Y , Pa m ires F J A, W eber KT . Fibrosis of atri a and great vessel s

i n res pon s e to angioten si n Òor al dosterone i n fus i on [J].C ard i ovasc Res , 1997, 35:138-147.

[17] A rri b as SM, H illi er C, Gonzalez C, et a. l C ell u l ar as p ects of vascu l ar

re m odeli ng i n hyperten si on revealed by con f ocalm i croscopy[J].H y -pert ension , 1997, 30:1455-1464.

[18] 陶婷, 朱鼎良, 龚兰生. 自发性高血压大鼠胸主动脉外膜胶原分

布及含量的变化[J].高血压杂志, 2001, 2:50-52.

[19] D iW ang H, H ope S, Du Y, et a. l Paracri ne role of adven ti ti al s uper -oxi de an i on i n m ed i ati ng s pontaneous t one of the i sol ated rat aorta i n

angi otens i n II-i nduced hyp ertens i on [J].H yp ertension , 1999, 33:1225-1232.

[20] Kuw ahara F, Kai H, T okuda K, et a. l H ypoxi a -i nduci b le fact or-1a l pha/vascular endotheli a lgrow t h factor pat hw ay f or adven titi al vasa

vas orum f or m ation i n hypertens i ve rat aorta[J ].H yperten si on , 2002, 39(1):46-50.

[21] S i ow RC, M alla w aarachch i C M, W ei ssberg PL. M i grati on of advent-i

tial m yofi brob lasts follo w i ng vascu l ar ball oon i n j ury :i ns i gh ts fro m i n v i vo gene tran sfer t o rat carotid arteries . C ard i ovasc Res , 2003, 59(1):212-221.

[22] H u CL , X i ang JZ , H u FF . Van illoi d receptor TRPV1, s en s ory C -f-i

bers , and acti vati on of adventiti al mast cells A novelm echan i s m i n -vol ved i n adven titi al i n fla mm ati on [J ].M ed H ypot h eses , 2008, 71(1):102-103.

[23] Lentsch AB, W ard P A. R egu l ati on of infla mmatory vasc u lar da m age

[J ].J Pat ho , 2000, 190(3):343-348.

[24] 吴明, 王安才. 血管重构与临床[J].心脏杂志, 2005, 17(2):160. [25] G onzlez M C, A rri bas SM, M o l ero F , et a. l E ff ect of re m oval of advent-i

tia on vascu lar s m oot h m uscle con tracti on and rel axati on [J].Am J Phys i oH l eart C ircPhys i o, l 2001, 280:H 2876-H 2881.

[26] Schu lz e -Bau er CAJ , Regitn i g P , H otzap fer GA. M echan ics of the

hum an fe m oral adven titi a i n cl ud i ng t h e h i gh p res sure response[J ].B i o m ech , 2002, 282(6):H 2427-H 2440.

[27] S ten m arkKR, Geras i m ovs kaya E, Ne m enoff RA , et a. l H ypox i c acti va -tion of adven titial fi brob l asts rol e i n vasc u lar re m od eli ng[J].Ch est ,

2002, 122:326s-334s .

[28] L iG , Ch en S J , Oparil S, Ch en YF, Tho m ps on J A . D irect i n vi vo ev-i

den ce de m on strati ng n eoi n ti n alm i grati on of adventitial fi brob lasts a-f

ter balloon i n j u ry of rat caroti d arteries [J ].C ircu l ati on , 2000, 101(12):