干扰素a治疗慢性乙型肝炎的免疫学机理
干扰素α治疗慢性乙型肝炎的免疫学机理
刘克洲
浙江大学医学院附属第一医院(310003
特异性免疫控制乙肝病毒的临床证据
免疫控制HBV 感染的临床证据(1)
yHBV 感染后恢复的病人(Anti-HBc+, HBsAg-, Anti-HBs-/+),免疫抑制治疗后,HBV 再激活y促进HBV 再激活的药物
–肾上腺皮质激素及其它免疫抑制剂–化疗药
–针对免疫功能的免疫靶向治疗(Immunotargetedtherapies ,如infliximab)
4
免疫控制HBV 感染的临床证据(2)
过继HBV 特异性免疫,清除HBsAg
Gastroenterology 2002
宿主对乙肝病毒的免疫应答
必须天然免疫与适应性免疫协同以控制HBV
急性乙肝
慢性乙肝
适应性免疫激弱或无适应性活(Th1,免疫反应CTL ,B )
(Th1,CTL ,B )
Journal General Virology (2006), 87, 1439-1449
CD8及CD4反应:急性乙肝>>慢性乙肝
急性乙肝及慢性乙肝时的CD8及CD4+T细胞反应
急性乙肝慢性乙肝
[1**********]
60
%
特45异性30溶解
150
Ferrari C et al. J Immunol. 1990; PennaA et al. J Exp. Med. 1991; BertolettiA et al. Proc. Natl.Acad. Sci. USA,1991; Rehermann B et al. J Exp. Med. 1995; Jung C et al. Virology 1999;Maini et
al. J Exp. Med. 2000
急性感染后HBV DNA动态变化(自限性)
Webster G, R. et al, Hepatology32, 1395-406 (2002)
5
非溶细胞机制
CTL 释放的细胞因子IFN-γ,TNF-α
,抑制肝细胞内的病毒复制
溶细胞机制(二) :感染的肝细胞溶解
CTL 入粒酶通过打孔素(Granzyme)(perforin),从肝细胞内部消灭肝细胞及乙肝病毒
,在感染的肝细胞表面打洞,注干扰素α治疗慢性乙肝:帮助恢复特异性免疫反应
6
溶细胞机制(一) :感染的肝细胞凋亡
CTL
通过FasL-Fas 系统,诱导感染的肝细胞凋亡
干扰素α对天然免疫反应的作用
感染的肝细胞
HBV
促进树突状细胞的成熟 调节细胞因子及细胞因子受体的表达 激活NK 细胞
促发T 细胞在肝脏内的募集
After: BertolettiUCL London
干扰素α
治疗慢性乙肝的终点
干扰素α对适应性免疫反应的作用
感染的肝细胞
HBV
维持CD8+ T细胞存活 增强CD8+ T细胞的增生反应 增强CD8+ T细胞产生干扰素γ 抑制Th1免疫(过大剂量) 通过IL-10,调节T 淋巴细胞的分化,发挥对T 淋巴细胞的免疫调节作用
After: BertolettiUCL London
7
结论
y恢复宿主对HBV 的特异性免疫是长期控制HBV 的关键
y表面抗原(HBsAg)血清学转换最接近“治愈”y干扰素α增强天然及适应性免疫,帮助机体恢复抗HBV 的特异性免疫反应,应答持久
y佩乐能治疗1年,19%的HBeAg 消失者获得表面抗原转阴
8
佩乐能的HBsAg 血清转换:CD8+T细胞反应强烈
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干扰素a治疗慢性乙型肝炎的免疫学机理
作者:作者单位:
刘克洲
浙江大学医学院附属第一医院,310003
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