中药现代化的必要性

/中药药理学研究的方法探讨与思考

姓名：钟华锋 学号：2010010

摘 要：中药药理学是基于现代药理学实验方法 , 研究中药治疗作用及其机理 、 发展现代中药与创新中药 、 创造现代中药药性理论的一门学科 。 本文在讨论中药药理学的基本任务及中药药理研究的现状与发展后 , 着重从中药化学成分研究入手，讨论单味药活性成分、 中药复方研究 、中药的临床药理学研究问题 ，就中药现代药理研究的现状与方法等情况进行了综述，并在此基础上提出新的方法学思考，对中药和复方药理研究在临床当中的应用前景做了展望。

关键词：中药 药理学 方法学 探讨

中药药理学研究的基本任务可归纳为 3 个方面 , 即 : 1、 应用现代科学技术方法 , 结合物质

基础的研究 , 阐明中药主要治疗作用及作用机理 ,揭示中药治病的现代科学基础 , 并指导临床更为合理用药和准确用药。 2、基于传统用药经验和现代药理 - 化学相结合的研究结果 , 推动传统中药的进步 , 发展现代中药与创新中药。 3、 以中药药理作用的研究为基础 , 总结、发现中药作用的规律、特点与优势 , 联系中医药基本理论的发展与进步 , 创建现代中药药性理论。基于此 , 中药药理学不仅是一个中医药学的研究方法 , 也是一个独立的学科。时至今日 , 涉及中药药理研究的课题几乎占整个中医药课题的一半以上。 特别是高层次课题,中药药理研究的内容比例更重 , 仅国家 973 中药课题事实上都属于以药理学研究为主的课题 , 其它如 863 、支撑计划、攻关课题等凡涉及药性药效的基础与应用者均全然如此。可以认为 ,中药药理学研究早已成为中药及中医研究中最主要的内容与方法之一 , 中药药理研究结果也正因此而大步地推进着中医药学的现代进步。

中药药理对阐明中药的药效、作用机理、合理用药以及为新药开发提供理论依据。80年代进行

的主要为单味中药药理研究，如人参、青蒿、大黄、丹参和三七等，近年来复方中药的药理研究愈来愈受到重视。以往对中药的研究主要以探讨药效学为主，目前已开始向作用机制、方剂组成、配伍规律方向发展，在药效方面研究也由过去的从单一指标向多指标发展。如小半夏加茯苓汤药理实验证明具有抑制呕吐中枢的敏感性和对胃肠粘膜保护作用，从而发挥止吐作用［1］。但是这种研究未能把发挥药效作用的化学成分与药效作用联系起来，无法解释中药具体的作用机制，要得到国际上认可还有待努力。

基于中药药理学的特点，中药化学成分的研究是最基础的工作，它的深入研究是中药现代化的关

键和核心，它既有利于揭示中药的作用机制、方剂理论、配伍规律，也对优化制剂工艺、制定中药质量控制标准、实现中药现代化并走向国际市场均具有重要意义。

目前，在中药化学成份与药理药效研究思路上主要有三个方面：

1．1单味中药化学成分的研究：

单味中药的四性五味、升降、浮沉、归经等理论是长期临床用药经验的总结。它在指导临床配伍、

方剂调配、合理用药方面发挥了巨大作用。但是，这些理论还很难与中药的物质基础——化学成分和药效药理联系起来。目前这方面研究开展较少。初步实验认为，辛味药含挥发油成分者具多；苦味药中苦寒药以生物碱或甙类成分为主，苦温药多含挥发油；甘味药大部分含氨基酸、糖类及其它活性物质；咸味药多含钠、钾、钙、镁等无机盐；酸味药大多含酸性成分。升浮药大多为辛、甘味，属温热性，沉降药大多为酸、苦、咸味，属寒味性［2,3］。温热药一般含有某种生物活性物质，能提高中枢神经的兴奋性，促进呼吸、循环、代谢活动，以及内分泌系统的功能，或者提供营养物质，供给能量。寒凉药则相反，它所含的物质能降低中枢神经的兴奋性，减弱机体对病原体刺激的反应能力。归经可能与中药所含微量元素有关［4］，认为是某些中药成分在脏器中选择性富集。

“七五”以来，国家已组织多项重大课题，对200多味常用中药材进行了系统研究，对单味中药提

取的单体或有效部位进行药效和临床试验，发现了500多种活性单体［5，6，7］。目前已有几十种中药单体和有效部位达到较高临床治疗水平。如麻黄素，从青蒿中提取的青蒿素，经结构修饰后已成为一系列治疗疟疾的良药［8，9］，还有治疗肠道感染性疾病的黄连素［10］、治疗自身免疫性疾病红斑狼疮的雷公藤皂甙［11］、驱绦虫药鹤草酚［12］、抗血栓药毛冬青甲素［13］、抗肿瘤药紫杉醇［14］、喜树碱和长春碱及衍生物［15、16、17］、以及从银杏叶中提取分离的多种银杏黄酮甙和银杏内酯治疗脑缺血及外周血管病［18、19］、砒霜治疗白血病、复方丹参滴丸治疗冠心病等。。

对中药鉴定由依靠感官发展到应用显微鉴定、理化鉴别，对中药炮制方法与原理、中药成分及

中药药理等也进行了大量研究，但所有这些研究成果还没有形成可指导实际应用的系统理论，以致现代中药真正有价值的成果屈指可数。

1．2复方中药化学成份的研究：

复方是中医用药的主要形式，是中药有别于化学药的重要特点。按照中医理论组成的复方有君、臣、佐、使之分，各味药之间的作用有相须，相使、相乘、相恶等，它们相辅相承，起到扶正祛邪，治病防病的作用。中药复方中的化学成分之间相互关系也极为复杂，复方中的化学成分并不是单味药化学成分的相加。自90年代以来，虽然这方面工作还不深入，但有许多学者提出了各种思路方法，如三元设计方案［20］、中药复方霰弹理论［21］和中药复方天然组合化学库与多靶作用机制［22］。

总结归纳起来，目前，这方面研究有两种途径。

以单味中药中的一种或几种有效成份作为定性定量指标进行研究。

对复方中药采用各种提取分离及分析技术，以选定有效成份为指标，进行包括浸泡时间、煎煮时

间、制备方式(单煎、分煎和合煎)、配伍和剂型的研究。如发现黄连和吴茱萸配伍，小檗碱含量较单味黄连煎煮时降低37%，是由于小檗碱(生物碱)和吴茱萸中黄酮类化合物(酸性成分)生成沉淀；甘草和甘遂配伍是“十八反”之一，原因为中药皂甙类成分有助溶作用，甘草皂甙的存在，增加了甘遂有毒成分甾萜的溶出率，使毒性增加；这方面研究开展较多，已取得较大成绩。

以中药复方有效部分进行研究。

中医治病强调辩证施治，即将疾病以某一阶段的病理、生理变化归纳为“证”，根据“证”这一整

体水平认识，从脏腑的联系，人和自然关系，采用中药复方中的多种化学成分，多靶点、多环节(途径)调节整个机体的动态平衡，产生协同效应。如枳实，将其按所含大类化学成分分成挥发油、甙类和生物碱三个部分。选用镇痛、镇静、血压和离体肠平滑肌收缩四项药理指标，研究化学成分和药效相关性。实验结果发现挥发油有镇静和镇痛中枢抑制作用，再对挥发油作进一步分析，确定其主要有效成分为d柠檬烯(d limonene)。黄酮甙部分对离体肠平滑肌的收缩呈抑制作用。生物碱部分有明显升高血压作用，进一步分析得出主要成分为辛弗林(synephrine)和N 甲基酪胺(N methyltyramine)。这样通过枳实一味药材、三个有效部位，多种有效成分就可把该药材的化学成分、药效和药理基本讲清，同时为复方中说清枳实配伍的情况提供了可能。

但是至今，关于什么是中药有效成分的认识很不一致。 一种认为除蛋白质及大分子鞣质、树脂、

重金属离子、草酸等小分子外都是“有效成分”，所谓“全成分论”或“多成分论”；另一种观点则认为真正的“有效成分”是有限和少数的，并提出真正吸收入血后的成分才真正起治疗作用的有效成分。面对这一问题，开展中药复方药理学研究有数种研究策略。

一是回避这个难题。认为中药血清成分定性定量没必要进行，或难以进行，因为中药的化学成分

太繁杂，不清楚，不能代表母方的效应。故采用非血药浓度法研究，即将中药复方看作一个整体，复方中具有相近化学性质的一大类化合物(药效成分群)，它是某个复方中所有药味含某类化合物的总和。将其分离成为多个有效部位(如挥发油、生物碱类、黄酮类、皂甙类、多糖类等)，结合整个复方的药理研究和君、臣、佐、使药物关系，进行整体动物实验、组织器官、细胞亚细胞和分子生物学四个药理水平上的药效和作用机理研究。如有必要可将有效部位再行分离到各个化学成分，配合药效、药理研究进一步确定君、臣、佐、使的有效成分。这样在药物（复方、药材）、有效部位和有效成分之间的三个化学层次，采用四个药理水平，可对整个复方的化学成分、药效和作用机理基本讲清，同时保

证中药的有效性、可靠性和稳定性。

二是以提取单体的效应与原方的活性相似来判定该单体母方的效应。一般先分离提取单味中药中

的活性成分(单体)，再研究单体的活性，并与母方比较，根据二者活性的一致性或相似性进行推测。这一研究方法并未证明分离提出的单体随母方口服进入了血清。但这种研究方法能阐明中药中存在哪些化学成分，各种成分有什么生物活性，确认中药的药效，为阐明中药药效物质基础提供重要的线i索

和数据。 三是对中药进入体内的化学成分进行定性定量研究，认识中药进入血清的化学成分。中药体内成分研究是阐明中药药效物质基础的基本方法，优先开展方剂吸收入人体内的成分分析研究。或者结合中药化学指纹图谱和中药生物指纹图谱，考察口服中药胃肠动力学、血清药化学等有效组分动态变化的主要过程，实现中药药效物质基础的现代化学、药理学和分子生物学等多学科方法的表达。

在中药化学成分研究的手段方面，薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱、紫外光谱、红外光谱等已得到普遍使用，还包括超临界色谱、高效逆流色谱、色谱质谱联用技术（GC/MS、HPLC/MS）、X射线衍射光谱、超微量结构分析、拉曼光谱等先进检测和手段也在中药研究中得到一定的应用［23,24,25］。

近年来，随着化学计量学的研究和数据库知识发现（Knowledge Discovery in Database 简称KDD）

技术对中药研究的不断渗透，它们在中药化学成分与药效方面的研究不断增多。数据库知识发现研究是在中药化学数据库、中药方剂数据库、天然活性成分数据库、生物活性数据库、中医知识库的基础上，利用现代信息处理技术、化学动力学、分子图形学和数据库知识发现数据库数据中内在的、潜在的非平凡知识，探讨复方药效物质的化学结构信息和作用机制［26，27］。

化学模式识别技术主要应用于中药材的鉴别和质量控制方面。如对中药石斛和厚朴的质量鉴别方

面已取得满意结果［28，29］。

1.3 关于中药的临床药理学研究问题

临床是中医药学的根本 , 实验药理研究将给临床提供大量卓有价值的信息 , 但动物与人间的差异是随处可见的 , 中医药学说到底是针对人的科学 , 因此 , 中药的药理研究自当以临床效应为本，这就是中药临床药理学。中医治病是以“证”为对象，但由于建立中医“证”的动物模型难度较大，虽然目前已建立了多种“证”的动物模型，如脾虚证、血淤证等，但符合中药研究的动物模型尚不成熟。病理模型的制备和遗传性病理动物的使用开始受到重视。如天津中医学院已从日本引进快速老化小鼠（SAM），并开发出如老年性痴呆、白内障等10多个品种。

80年代由日本科学家提出的体外实验方法——血清药理学开始在我国受到重视。它主要针对中药

及其复方复杂多样的化学成分特点，用含药血清代替煎剂或粗提物进行体外实验，具有更强的可信性和科学性，并结合了现代化学、微生物学、分子生物学、药理、临床等学科，它的利用将有助于促进中药现代化研究的发展。但是中药血清药理学起步较晚，现仍处于探索阶段，①血清成分复杂，不可控的影响因素多。直接导致实验结果重复性差；② 不同种属、不同年龄的动物对药物吸收有一定差异，从而影响到血清中含药成分及其含量。因给药剂量、采血时间不同，血清中含药成分及其含量也不尽相同，故必须充分把握好给药剂量及采血时间；③在药理研究方法方面主要还, 存在血浆药理方法和血清药理方法之争。贺石林［30］等认为应加强中药多层次半体内实验研究，其中血浆药理方法可避免血清药理方法的弊病。葛金文［31］等认为血浆的组成较血清能更好地反映生理、病理状况和吸收进入循环血中药物变化; ④含药血清在体外反应体系中，血清药物浓度被稀释问题，特别是中药复方制剂中微量成分及蛋白结合率较高的成分，给药物检测和药理实验提出了难题；含药血清对离体系统同样有干扰，如血清本身对体外酶活性的影响等.

由于目前无法提供科学客观的药理学及药效依据来评价中药配伍使用的有效性及安全性等相关

的质量问题，成为制约中药走向世界的主要原因。因此，对中药的药理、药效、毒副作用作出系统的研究及评价，为用药安全提供依据就显得尤为重要。业内专家认为，运用代谢组学方法来搞清楚中药的物质基础、作用机理、作用靶标、药效作用、组方依据、配伍规律和毒副作用以及中药种质资源研

究十分必要，它有望使以经验为基础的中医药向科学、现代化的方向转变。

代谢组学(metabonomics) 是20世纪90年代中期发展起来的一门新兴学科,是关于生物体系受刺激或扰动后(如将某个特定的基因变异或环境变化后) 其代谢产物(内源代谢物质) 种类、数量及其变化规律的科学。它研究的是生物整体、系统或器官的内源性代谢物质的代谢途径及其所受内在或外在因素的影响。常用的方法是检测和量化一个生物整体代谢随时间变化的规律;建立内在和外在因素影响下,代谢整体的变化轨迹,反映某种病理(生理) 过程中所发生的一系列生物事件。因此有人认为，基因组学和蛋白质组学能够说明可能发生的事件，而代谢组学则反映确实已经发生了的事情。

代谢组学的核心思想即是研究外源性物质对生物体产生的整体效应,并以生物体内物质分子的整体作为对象,研究药物对机体所形成的代谢组的系统作用。与其他组学相比较，代谢组学研究的对象是基因和蛋白作用的产物，更能反映生物体对药物的最终响应。应用代谢组学来理解疾病过程，与中医的整体观和辨“证”施治思维方式不谋而合。从这个意义来看，运用代谢组学研究中药，对认识中药的药效和毒副作用，乃至在治病中正确用药,都具有重要意义。中药代谢组学研究是一种微量的检测，是一门复杂系统的学科，要提高对中药安全性的认识，就必须要借助一些高精度、高效率的现代化分析技术与仪器，以便更细、更深层次地来解决代谢之间的差异。

中药的药效 ，一般认为大多是其内在多种成分共同作用的结果，如仅仅采用单一指标成分的定性、定量分析往往难以切实地、全面地反映其临床功效。加之中药次生代谢产物的多态性、微量性、不稳定性，致使上述质量标准化研究进展缓慢 ，严重制约了我国中药产品的开发和质量水平的提高［32］。而用代谢组学的手段，通过对混合物中组分的类型、含量和状态的分析，可以定量地对其进行评价。所以，而药理和毒理则是药物对服药者内分泌(代谢组)的影响。通过研究外源性物质（中药）对体内代谢所产生的整体性效应，研究药物对机体所形成的生化物质的总体代谢调控作用，这是代谢组学的无可比拟的优势。由于代谢组学的实验样品多为外周性生物样品(如血液) ，便于连续多次获取 ，样品处理简单 ，适用于 H PLC 、LC —M S 和 N M R 分析；可以根据代谢物组图的变化 ，发现毒性的化学或生物标志物。以此作为体内药物安全性评价的方法 ，可更快、更准确地发现毒性物质和毒性规律。

另外，中药的质量问题主要就是植物代谢组的问题。应用现代代谢组学研究方法对道地药材进行指纹图谱水平鉴别，用于中药栽培、采集、加工阶段，符合药品生产质量管理规范(G M P ) 的质量控制以及药物监督部门针对药物质量的控制，无疑是最佳方法。

中药药代动力学研究正开始起步，它对于了解中药的作用机制、指导临床合理用药、剂型改进和新药研究具有重要意义。但由于中药成分复杂，不同药理作用可由不同成分引起，相同药理作用也可能是若干成分共同作用的结果，不同成分在体内代谢、消除的途径、速度均不相同，同一个中药又含多个有效成分，在体内有不同的药动学过程，研究起来非常复杂。如黄芩甙静脉给药后，在兔体内符合三室开放模型。给予清开灵注射液后黄芩甙的血药浓度经计算机自动拟合符合二室模型。这种变化认为是清开灵中栀子、胆酸影响了黄芩甙的体内过程［33］。

事实上从上世纪八十年代中药药理学科创建之日起就一直呼吁中药作用的临床研究 , 20 余年过去了迄今中药作用的临床研究许多时候仍然远离目标 , 大多数中药作用于人体的表现迄今仍是一种模糊的概念 , 甚至是一种现象的感受 , 特别是想从复方的临床表现去体会其中单味药物作用的时候。没有准确、精细甚至量化的规律 , 中药药理研究何以能在临床发挥指导作用。另外 , 由于中医大多以中药为治病的主要手段 , 许多中医理论其构件的素材也来自中药作用的临床表现 , 中药临床药理学研究的滞后不仅是阻碍中医药现代化进程的根基 , 也将阻碍中医药理论的发展与进步。应当说 , 由于素材不多 , 借鉴太少 , 中药临床药理学研究不仅存在重视与否问题 , 其研究思路、方法、标准与评价都有太多问题值得研究 , 也只有中药临床药理的真正开展才有可能对上述问题进行探讨。

中药现代化是历史发展的必然，虽然我国已取得较大成果，但中药走向国际还有很大距离。我国

应充分抓住这一良好机遇，加大力度调动各学科力量，充分利用现代科学技术，组织攻关，以促进中国传统产业—中药向现代化、国际化方向发展，为我国经济发展和人类健康作出贡献。

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