儿童过敏性紫癜诊疗指南解读

中华妇幼临床医学杂志(电子版) 2014年12月第10卷第6期㊃ 733㊃

儿童过敏性紫癜诊疗指南解读

黎书㊀ 王峥

㊀ ㊀ 过敏性紫癜(Henoch -Sch önlein p ur p ura , HSP ) 是儿童时期最常见血管炎之一, 多发于学龄期儿童, 临床特征以非血小板减少性紫癜㊁ 关节炎/关节痛㊁ 腹痛㊁ 胃肠道出血及肾损害为主㊂ HSP 多发于寒冷季节, 可HSP 患者中合并上呼吸道感染史者达30%~50%, 为病毒及细菌等感染㊂ HSP 病因迄今尚未完全阐明, 目前认为该病可能与感染㊁ 疫苗接种㊁ 食物和药物及遗传等因素有关㊂ HSP 主要发病机制可能为I g A1分子糖基化异常及清除障碍, 沉积于小血管壁引起自身炎

1]

㊂ 中华医学会儿科学会免疫学组症反应和组织损伤[

㊃ 标准㊃ 方案㊃ 指南㊃

疗建议 进行相关解读如下㊂ 1㊀ 儿童过敏性紫癜的治疗策略概述

诊疗建议 检索并分析总结1992-2012年的

外文文献㊂ 其中, 随机对2260篇有关HSP 诊疗的中㊁

照试验文献为17篇, 临床研究为59篇, 这些研究提示, 关于HSP 的临床研究目前尚十分有限, 尤其是大样本㊁ 较高质量的临床研究更是相对缺乏㊂ 由于临床对HSP 诊断标准已相对明确(主要依据2010欧洲抗风湿病联盟/欧洲儿科风湿病学会制定的统一标

5]) , 准[故在此不再赘述㊂ 现对 诊疗建议 中有关

于2013年制定并发布‘ 儿童过敏性紫癜循证诊疗建

[2]

() , 议“ 以下简称为 诊疗建议 首次从循证医学角度为国内儿科医师对HSP 的临床诊疗提供了依据和参考, 而此前对儿童HSP 诊疗在国内外均缺乏统一标准与临床指南, 已有的指南均仅仅为针对紫癜性肾炎(的诊断Henoch -Sch önlein p ur p ura ne p hritis , HSPN )

3-4]

㊂ 笔者拟结合文献回顾及临床实践, 与治疗[对 诊

如表1所示㊂ HSP 的主要治疗建议总结,

该病导致的单纯皮疹通常无需㊀㊀HSP 具有自限性,

治疗㊂ 然而, 对于合并严重皮疹㊁ 急性关节痛㊁ 腹痛及肾损害等症状的HSP 患儿, 应控制急性期症状, 监测

并改善影响预后的因素㊂ 对HSP 患儿的总体治疗措施包括支持治疗㊁ 对症治疗㊁ 免疫抑制治疗及近年开展

表1㊀ 临床对儿童过敏性紫癜的主要治疗措施总结

治疗建议

证据水平Ⅰ/A

Ⅱ/B Ⅴ/E Ⅲ/D Ⅱ/B Ⅰ/B Ⅲ/D Ⅴ/E Ⅲ/C Ⅱ/C Ⅴ/E Ⅰ/A Ⅱ/C

Table 1㊀Summar y of the p rimar y measures in the treatment of childhood Henoch -Sch önlein p ur p ura

疾病表现关节症状胃肠道症状

/(, 口服泼尼松[剂量为1m g 可降低HSP 导致的儿童关节疼痛程度及疼痛持续时间k g ㊃ d ) 2周后减量]

采用糖皮质激素治疗可较快缓解急性HSP 导致的胃肠道症状, 缩短腹痛持续时间甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯对HSP 导致的儿童持续腹痛有较好疗效对儿童HSP 患儿采取早期激素治疗可有效缓解腹痛, 减少肠套叠㊁ 肠出血等风险

采用丙种球蛋白㊁ 甲泼尼龙静脉输注及血浆置换(联合治疗, 可有效缓解HSP 导致的儿童严p lasma exchan g e , PE ) 重胃肠道血管炎

HSPN

腹部症状严重的HSP 患儿早期接受激素治疗可降低外科手术干预风险

应严密监测, 以预防肠套叠㊁ 肠穿孔及腹膜炎等并发症的发生HSP 所致腹痛应用激素治疗时,

糖皮质激素能有效改善HSP 所致肾脏症状糖皮质激素不能预防HSPN

, 单独施行PE 可明显提高HSP 患儿的肾小球滤过率(改善急进性HSPN 患儿预后GFR ) g lomerular filtration rate ,

肝素治疗可减轻HSP 所致的肾损害

总体疗效及复发

糖皮质激素不能预防HSP 复发静脉注射免疫球蛋白(可明显改善HSP 所致的坏死性皮疹㊁ 严重胃肠道症状㊁ intravenous immune -g lobulin , IVIG ) 脑血管炎

根据2001年英国牛津循证医学的证据分级与推荐意见强度, 将治疗儿童HSP 的证据水平分为I ㊁ 临床大样㊀㊀ 注:Ⅱ㊁ Ⅲ㊁ Ⅳ和Ⅴ共5个级别[Ⅰ级:, 本试验, 随机对照试验(结论确定, 假阳性或假阴性错误的风险较低; 临床小样本试验, 结论不确定, 假阳randomized control trials , RCT ) Ⅱ级:RCT , 性和(或) 假阴性的风险较高; 非RCT , 为同期临床对照研究; 非RCT , 为历史对照研究和专家意见; 系列病例报道, 非RCT 和专家意Ⅲ级:Ⅳ级:Ⅴ级:; 见]同时将推荐意见强度分为A ㊁ 至少2项为Ⅰ级研究结果支持; 仅1项为Ⅰ级研究结果支持; 仅Ⅱ级研究B ㊁ C ㊁ D 和E 共5个等级(A 级:B 级:C 级:结果支持; 至少1项为Ⅲ级研究结果支持; 仅Ⅳ级或Ⅴ级研究结果支持) D 级:E 级:

DOI :10.3877/cma. issn. 1673-5250. 2014. 06. 007j .

; 基金项目:国家自然科学基金资助项目(2013年教育部博士点基金资助项目([1**********]055) 30972636) 作者单位:四川大学华西第二医院儿科610041成都, 通信作者:王峥, Email :Wan g zhen g 48@21cn. com

㊃ 734㊃ , J Obstet G y necol Pediatr (Electron Ed ) December 2014, Vol. 10, No. 6

的血液净化治疗, 如PE 等㊂

HSP 患者的预后主要取决于该病肾脏损害的程

6-7], 度, 研究报道约1/3HSP 患儿存在肾脏受累[而笔

者认为, 每例HSP 患儿均存在不同程度的肾脏受累㊂

既往临床判断HSP 出现肾损害往往以尿常规检查结果异常, 即出现血尿和(或) 蛋白尿为标准, 然而Guo 均存在组织病理学异常, 而且以Ⅱ级异常(单纯系膜增生) 为主, 部分有Ⅲa级异常(系膜增生, 伴有

/(的HSPN 患儿, 应同GFR>50mL min ㊃ 1. 73m 2) 于I g A 肾病治疗, 即给予口服糖皮质激素治疗6个月㊂

诊疗建议 中推荐糖皮质激素适用于对HSP 所致的胃肠道症状㊁ 关节炎㊁ 血管神经性水肿㊁ 肾损害较重及表现为其他脏器急性血管炎的HSP 患儿进行治疗㊂ 然而迄今尚无RCT 对激素治疗HSPN 的确切疗效进

11]

㊂ 目前开展的少量对激素在HSPN 中应用行评价[转化酶抑制剂(an g iotension -convertin g enz y me

inhibitor , ACEI ) 或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

8]

与Wan g [对13例尿常规结果正常且无禁忌证HSP 患儿进行肾穿刺活检的组织病理学检查结果发现, 其

小球新月体形成或节段性病变) 表现㊂ 国内学者发现,

HSPN 患儿可在尿常规或尿蛋白定量检查结果尚未出现异常时, 尿微量蛋白排泄已增加, 由此提示早期隐匿

肾脏损害[7]

可能存在㊂ ㊂ 在因此三级, 医即便尿常规结果正常疗中心就诊的, 肾损害仍然

年后进展为慢性肾脏HSPN 患儿中, kidne 20%在确诊20疾病(chronic

起始临y 床disease 症状, 和CKD 组织)

学, 而其发生表现无关CKD 的风险通常与[

6]

HSP 患儿的肾脏损害,

对其进行长期密切随访和积极㊂ 若不高度重视治疗, 少数患儿可随时间推移在成年后进展为终末期

肾病[

8]

㊂ 即使尿常规检查结果轻微异常的国外研究发现, 尽管HSP 患儿, 也存在此种风险㊂ 重肾损害通常为预后不良表现, 但少数患儿病之初仅HSP 初发时严

有轻微肾损害表现者, 也可能有较差预后, 故对每一例HSP 患儿均须长期随访,

高度警惕肾损害的发生, 一旦发生应积极治疗[

9]㊂ 2㊀ 关于儿童过敏性紫癜的糖皮质激素使用

是否使用糖皮质激素治疗在儿童一个长期存在争议的问题㊂ 过去认为HSP 治疗中是

, 仅对症支持治疗是必要的HSPN 患儿大多可自然缓解㊂ 然而长期

随访研究结果显示, 部分因此在无急进性肾炎的激素治疗[]

特别是有肾脏受累者㊂ 目前, 多数HSPN HSPN 可缓慢进展为患儿中也应广泛CKD 使用

,

6临床研㊂ 究笔者亦认为认为, HSP 需使用

激素治疗, 者需使用糖皮质激素治疗, 但需要在正规合理应用激HSP 患

素治疗的基础之上实施㊂

国家卫生和计划生育委员会颁布敏性紫癜等2010年,

的 过6种疾病诊疗指南 中指出:糖皮质激素在HSP 中的使用指征为:如消化; 甲泼尼龙冲击治疗②表现为肾病综合征者①有严重消化道病变, 道出血; [

10]

㊂ 2012年改善全③急进性肾炎可采用球肾脏病预后组织(KDIGO Kidne 持续蛋白尿)

在 y >1肾Disease 小g /球(肾:d ㊃ 炎Im 1. 临p 7床rovin 3m 实2践g )

, 指Global 已南应 用中Outcomes ,

血建管议紧, 对张于素的的发生RCT [12-13]

, 且均为阴性, 其目的为观察激素是否可以预防结果㊂ 诊疗建议 中提到:HSPN

多个RCT 证明糖皮质激素不能阻止生, 亦无证据提示糖皮质激素能预防HSP 患者肾病的发

HSP 复发 ㊂ 研究显示, 单纯口服糖皮质激素治疗对效[8]具有一定疗效, 而静脉输注甲泼尼龙冲击治疗后口HSPN 无显著疗

㊂ Kawasaki 等[14]

对服泼尼松则

甲泼尼龙Ⅲb级异常以上的HSPN 5患儿采取静脉输注

6例组织病理学检查结果为urokinase +尿激酶冲击疗法(治疗6个月p ulse , 同时口服抗血小板药双嘧达莫thera py , MUPT meth ) 后y l 再p rednisolone 口服泼(潘生丁尼松and

龙)

及抗凝药华法林, 对所有受试者进行长达研究的结果显示, 最终39例HSPN 患儿痊愈18年的随访

, 10例尿

常规结果轻微异常, 肾功能不全㊂

5例有活动性肾脏疾病, 1例发生3㊀ 关于儿童过敏性紫癜的免疫抑制剂使用

近年免疫抑制剂常被用于重症(或) 进行性肾功能减退HSPN 患者[肾病水平蛋白尿和]的治疗, 包括环磷酰胺㊁ 硫唑嘌呤㊁ 环孢素及雷公藤多苷等㊂ 然而, 在肾功能恶化的A ㊁ 他克莫司㊁ 吗替麦考酚酯, 应用大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗仅有较

HSPN 患儿中低级别循证医学证据[8]

糖皮质激素(甲泼尼龙冲击治疗, 如许多回顾性研) ㊁ 免疫抑制剂与抗凝究报道采用

及抗血小板聚集药物, 上述药物单独或联合运用能显

著提高患儿的肾功能预后㊂ 肾炎型患儿采用Oner 等[15]

对联合甲泼尼1龙2例合并急进性冲击HSPN 疗法

(治疗(6个月3d ) )

㊁ 口服环磷酰胺治疗并口服泼尼松治疗(6个月)

㊁ 双嘧达莫治疗, 3个月的结果显示, 11例患儿的肾功能恢复正常㊂ Wu 等[16]

对HSPN 患儿采取雷公藤多42例有肾病水平蛋白尿的苷联合口

服泼尼松治疗6~9个月的结果发现, 其短期症状缓解率优于单纯服用泼尼松组, 长期疗效尚有待进一步随

访㊂ Ren 等[17]对27例合并大量蛋白尿的HSPN 成年患者采用吗替麦考酚酯联合低剂量口服泼尼松龙治疗

中华妇幼临床医学杂志(电子版) 2014年12月第10卷第6期㊃ 735㊃

[]

HP 的临床实践中, Chen 等20发现, HP 可明显降低

对皮肤紫癜消退及腹痛缓解起效迅速㊂ HSP 复发率,

的结果发现, 该疗法可有效诱导㊁ 维持HSPN 成年患

者病情缓解, 并可降低激素使用量㊂ 这些研究证据级别均较低, 随访时间短, 而表面上痊愈的HSPN 患者数十年后仍然可发展为慢性肾功能衰竭㊂ 因此在决定儿童HSP 的治疗方案时, 应首先权衡治疗有效性与免疫抑制剂可能导致的并发症的情况㊂ 目前儿童HSP 的免疫抑制剂治疗的最佳疗程尚不确定, 但不应少于3个月㊂

4㊀ 关于儿童过敏性紫癜的血液净化问题

在对90例HSPN 患儿随访1年的研究中还发现, HP 联合糖皮质激素治疗较单纯激素治疗能更为有效治愈

21]

㊂ HP 可显著缓解患儿急性期腹痛及关节痛[HSPN ,

基本可取代PE 对重症HSP 进行治疗, 并且很有帮16]等[对符合以下条件之一的HSP 患儿进行HP 治疗并取得了较好疗效, 可有效治疗HSP 导致的如下疾

助, 但应严格掌握其使用指征, 避免过度治疗㊂ Wu HSPN 患儿血液循环中存在大量的免疫活性介质, 如因子及补体等I g A 分子循环免疫复合物㊁ 多种炎症因子㊁ 趋化

, 其与6包括HSPN 发病密切相关[

]

化治疗主要血液透析与血㊂ 液血液净灌流

(hemo p erfusion , HP ) , PE 及连续肾脏替代疗法

(中continuous HP 和PE renal 可有效re p 清lacement 除循环免thera 疫复py 合, CRRT 物㊁ 细) 胞等因, 其子及炎症因子等有害物质㊂ 血液净化治疗已在多种自身免疫性疾病中得到广泛应用㊂ 长期随访研究报道, 作为儿童改善远期预后HSPN 的独立治疗手段, 可有效缓解病情PE ,

[18]

疗亦可㊂ 快在重症速缓解HSP 的成年患者中, 症状, 并改善其长PE 联合激素治期预

后[19]

㊂ 2012年KDIGO 指南提出, HSPN 患儿中,

对于急进性肾炎者>50%新月体形成, 血浆肌酐水平可在药物治疗基础上>500加用μmol

/L 的3]医学会儿科学分会肾脏病学组诊疗建议 中对于儿童HSPN 的治疗, 建议参照中华

PE 治疗[

㊂ [2004]

癜性肾炎的诊治循证指南 中提到㊂ 9年制定并发布的 紫癜性肾炎的诊治循证指南 , 200对急进性肾炎或

9年发布的 紫

病理Ⅳ㊁ Ⅴ级的患者血浆中抗体HSPN ㊁ 补体及免疫反应介质等, 除药物治疗外, PE 可有效去除

, 从而缓解患儿病情进展㊂ 但其为小样本非进一步证实㊂

RCT , 具体疗效尚有待

由于PE 对于新鲜冰冻血浆需求量大, 且存在输

入血液制品的各种风险, 故目前采用疗重症HSPN 已成为趋势[HP 从HP 取代广义而言PE 治

5]

㊂ , 也是

隶属于药物中毒有良好疗效PE 中的一种技术㊂ , 而且对一些高细胞因子HP 不仅对有效清除毒物㊁

㊁ 高炎症因子血症疾病及多种免疫性疾病等也有较好效果㊂ Guo 等

[8]

对50例HA280树脂HSPN 患儿在药物治疗基础上进行

每天儿血清肿瘤HP 治疗,

坏死因子(1次, 连续TNF tumor 3次治疗后, 患三烯) -B4α, (白细胞介素leukotriene (necrosis factor , 单纯药物治疗的对照B4interleukin 组, ㊂ LTB4在对) , 重, I IL 症g A ) -水1, -平6与白细胞

明显低于

HSP 患儿进行

病:或危①严重腹痛和(或) 消化道出血; 重型成ȡ50% , 或肾功能不全HSPN , 或肾组②HSPN (肾病型活动受限; ④病情反复㊁

频繁复发或药物治疗欠佳者) ; 织③活皮疹严重伴检提示细胞关新节月肿体痛形

或㊂ 综上所述, 对HSP 患儿中, 即使尿常规检查结果

仅少量蛋白尿或结果正常者, 均可能存在隐匿肾损害, 少数有最终发展为终末期肾病的风险㊂ 故对所有HSP 患儿均应长期密切监测肾脏损害,

一旦发现应采取积极治疗措施㊂ HSP 患儿需进行糖皮质激素治疗, 但应建立在正规合理应用激素的基础之上㊂ 对采用药物治疗效果不佳的重症如HSPN 患儿, 血液净化疗法, 要辅助治疗手段PE 及HP 可有效缓解病情, 是重症㊂

HSP 的一种重参

考文献

1

Kawasaki ne p hritis Y in , Ono childhood A , Ohara :p atho S , et al .Henoch -Sch önlein p ur p ura 2

treatment [J ].Fukushima J Med g Sci enesis , 20, 13, p 5ro 科9g (nostic 杂1) 志:1“ 5-编2factors 6.

and 中华医学会儿科学分会免疫学组, ‘ 中华儿辑委员会儿童过敏性紫癜循证诊疗建议[中华儿科杂志. 35J ]. .2013, 51(5) :Kidne 02-50Glomerulone y

7.

Disease g uideline for p g hritis

:Im lomerulone Work

p rovin p hritis Grou g

Global

[J ]p .Kidne . KDIGO

Outcomes y Inter clinical

(KDIGO , 2012, 2p (ractice

)

2) :139-274.

Su pp l 4中华医学会儿科学分会肾脏病学组(. 紫癜性肾炎的诊治循证指南5

Ozen 试行)[S , J Pistorio ]. 中华儿科杂志, A , Iusan 200SM , 9, et 47al (9.EULAR ) :911-913.

criteria nodosa for /PRINTO /PRES arteritis childhood Henoch :Ankara We -2008.Part g Sch ener önlein g ranulomatosis p ur p ura , and childhood childhood p ol Taka y arteritis

y asu Ann Rheum Dis , 2010, 69(7) :Ⅱ79:8-final 806.

classification criteria [J ].

6Davin children JC [J , ].Nat Co pp o Rev R. Ne Henoch p hrol , -720Sch 14ö, nlein 10(10) p :ur 56p 3ura -573.

ne p hritis in 易著文合儿科学. 儿童紫癜性肾炎诊治循证指南的解读[, 8

2010, 2(4) :289-291.

J ]. 中国中西医结Guo diseases YN , Wan g Z , Lu J. The relationshi p between children kidne y 9

cases Bo g danovi [J ].Ren and adult ' c R. Fail ESRD-Henoch

, 201-3Sch , 3an 5ö(nlein 1e 0p ) idemiolo :1p 3ur 53-g ical investi g ation of 700p ura 1357. ne p hritis in children :

㊃ 736㊃

risk factors , p revention and treatment [J ].Acta Pediatr , 2009, 98卫生部办公厅关于印发. 过敏性紫癜等6种疾病诊疗指南[R ]. 卫发明电 2010 80号, 2-12.

, J Obstet G y necol Pediatr (Electron Ed ) December 2014, Vol. 10, No. 6

ra p idl y p ro g ressive t yp e of Henoch -Sch önlein ne p hritis [J ]. Pediatr Wu L , Mao J , Jin X , et al . Efficac y of tri p tolide for children with

1011

(:12) 1882-1889.

16

:6Ne p hrol , 1995, 9(1) -10.

-Sch önlein p ur p ura g uidelines for a p rotean disease like Henoch

:ne p hritis [J ]. Pediatr Ne p hrol , 2013, 28(10) 1897-1903.

Davin JC , Co pp o R. Pitfalls in recommendin g evidence -based

17

moderatel y severe Henoch -Sch önlein p ur p ura ne p hritis p resentin g stud y in China [J ].Biomed Res Int , 2013, 2013, 292865.

with ne p hrotic ran g e p roteinuria :a p ros p ective and controlled

12

Jauhola O , Ronkainen J , Koskimies O , et al . Outcome of Henoch -Sch önlein p ur p ura 8y ears after treatment with a p lacebo or 933-939.

:J ].Pediatr Ne p hrol , 2012, 27(6) p rednisone at disease onset [

Ren P , Han F , Chen L , et al . The combination of m y co p henolate :J ].Am J Ne p hrol , 2012, 36(3) 271-277. p ur p ura ne p hritis [

mofetil with corticosteroids induces remission of Henoch -Sch önlein

18

Davin JC.Henoch -Schonlein p ur p ura ne p hritis :p atho p h y siolo gy , treatment , and future strate gy [J ].Clin J Am Soc Ne p hrol , 2011, :6796(6) -689.

13

Dudle y J , Smith G , Llewel y n -Edwards A , et al . Randomised , double steroids -blind trial

to

determine

Henoch -Schonlein reduce , p lacebo the -p ur incidence controlled

p ura (HSP and )[J severit ].Arch y of Dis ne Child p hro , p 4

(Kawasaki 10) :756-763.

meth J , Henoch y l p rednisolone Y , Suzuki

önlein ne and urokinase

Nozawa p ulse R , et al . Efficac thera py

for

789.

-Sch p hritis [J ].Pediatrics , 2003, 111(15

, 黎书Oner , A 王峥Tinazte . 儿童过敏性紫癜诊疗指南解读p e K , Erdo g an O. The effect of [tri J /p CD le thera ]19

Au exchan g usto g e JF to , Sa g lucocorticosteroids y e g h J , Dela p ierre 1y 3, 9in 8

Henoch Kidne Chen y -Dis Sch , önlein 2012, p y

5ur 9(p ura :in adults of

severe

20

:785-

treatment L , Wan of g childhood Z , Zhai 5) S , 6et 63-al 66Int J Artif Or g ans , 2013, Henoch 36(4) :-py on

(收稿日期:2014-:电子版, 2014, 10(6) for L , et al .Addition of p lasma :a the case treatment series [J ]of . Am severe

J

of hemo p erfusion in the -ö49nlein 7.

p ur p ura ne p hritis [J ].

08㊀㊀ 修回日期:2014-10-05)

33-736.

ath 20whether

10) 9.

.Effects 489Sch 07-:㊀㊀ . 中华妇幼临床医学杂志71