药物高通量筛选技术应用研究进展

ＰｈａｒｍａｃｙＴｏｄａｙ・２０１００２

Ｖ０１．２０Ｎｏ．０２・

综述

药物高通量筛选技术应用研究进展

路群，顾觉奋

（中国药科大学生命科学与技术学院，江苏南京２１０００９）

摘要：高通量筛选（ｈｉｇ｝Ｉｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ＨＴＳ）是以分子和细胞水平的实验方法为基础，在微孔板上以自动化操作系统执行实验过程，通过灵敏快速的检测仪器采集实验数据、运用计算机对实验数据进行实验结果的分析处理。因此ＨＴＳ具有大量样品的快速筛选、分子和细胞水平的特异性作用靶点、检测系统的高灵敏度、自动化操作系统和数据采集传输处理系统等优点。本文综述了一些最新利用高通量筛选技术建立的新药筛选模型，主要介绍了这些模型的建立目的、在实际药物筛选中的应用以及筛选结果。关键词：高通鼍筛选；新药研发；先导化合物；筛选模型中图分类号：Ｒ９１

文献标志码：Ａ

文章编号：１６７３—４６１０（２０１０）０２—０００２—０４

药物筛选是药物发现的主要手段之一，近年来在药物筛选的技术方面发展迅速，新技术、新方法不断出现。当前的新药研发，依赖于用大规模的化合物库来对各种细胞外和细胞内的分子靶点进行筛选，以从中发现有某种预期活性化合物。近年来，随着组合化学合成的

结合，根据分子间相互作用的原理建立筛选模型，可以

筛选出与特定靶点具有亲和力的样品。

１．１．２对酶活性的影响在以酶抑制药为筛选目标进行筛选时，根据分子间相互作用原理筛选具有亲和力的化合物，也可根据酶活性作为检测指标筛选影响酶活性的化合物。

１．１．３

高通量筛选技术、天然产物分离的自动化技术以及商品

化来源的大规模化合物库的出现，大部分药物研发和生物技术公司的化合物库容量和多样性大大提高，甚至出现了包含多达１００多万种独特的化学实体的化合物库。与此同时，人类基因组测序的完成以及一系列病原体（如细菌、病毒等）基因测序的完成，给新药研发提供了数以千计潜在的新颖分子靶点，对这些靶点进行充分研

对细胞的作用以整体细胞作为药物作用的

对象，观察被筛选样品对整体细胞的影响。在此情况下，样品的作用可能是通过某一具体的靶点，或作用于多靶点，其产生的效应是在整体细胞条件下获得的，可

以反应整体细胞对药物作用的反应，但由于靶点的限

制，特别是研究尚未充分的靶点，虽可发现与其相互作用的物质，但要评价其整体药理作用，还需要进一步的相关实验。１．２基本条件

筛选疾病基因或其表达的蛋白，需要有完备的基因或蛋白库。需要将检测指标转化为简便、灵敏、稳定的客观检测信号，如荧光、化学发光、放射性核素等。需要快速检测微量样本的仪器。一次加样上千个微量样本，自动化仪器是不可或缺的条件之一。大量实验数据，需要有相应的计算机硬件和软件的支持。需要有数十万至上百万化合物储备。１．３用于筛选的材料

究就可以提供更多新颖的药物研发靶点…。

在过去的２０年里，可利用化合物数量和分子靶点数量的大量增加，引起了新药研发公司和生物技术公司药物研发过程的革命性变化。微型化、实验室自动化、机器人学等方面大量的技术发展使高通量筛选技术甚至是超高通量技术成为生物系统化合物的筛选测试的主要手段。相对于高通量筛选定义中每天１００００到１０００００个化合物的筛选数量，超高通量筛选的数量

可以达到每天１０００００以上。总体来讲，高通量筛选技

术和超高通量筛选技术已经成为新药研发链条中新化合物和新作用方式发现的关键因素旧Ｊ。

１

１．１１．１．１

高通量筛选技术简介ｐＪ

理论基础

主要有２类，～类是生物大分子，如ｅＤＮＡ、ｍＲＮＡ、

抗体、蛋白等；另一类是细胞。１．４研究方法

大多数药物的治疗

预先将不同样本排列在载体上，然后与相同的探针反应，检测指标变化；或预先将不同探针排列在载体上，然后与相同的生物样本反应，检测指标变化。

样品与靶点的相互作用

作用是通过药物与机体内生物大分子特定位点（靶点）

相结合而产生的。药物与靶点相互作用，达到互相闯

作者简介：路群，在读硕士研究生。Ｔｅｌ：１３９０１５８４９７８，Ｅ—ｍａｉｌ：ｓｄｌｕｑｕｎ＠１６３．ｔｏｍ通讯简介：顾觉奋，教授，研究生导师

２

万方数据　

・２０１０年０１月第２０卷第０２期・今日药学

１．５分析技术

高通量筛选分析主要包括均相分析和细胞分析，均相分析技术中应用较多的有亲合闪烁分析（ＳＰＡ）、荧光分析（ＦＡ）等技术；细胞分析主要建立在荧光检测技术的基础上，包括第二信使分析，报告基因分析，细胞增殖分析等技术。

由于被膜细胞对抗生素具有内在性耐药，如何根治生物被膜相关感染已成为一个挑战，急需一种对抗生物

被膜和持续感染的治疗策略。

Ｊｕｎｋｅｒ等Ｍ１用高通量筛选方法筛选生物被膜形成

小分子调节器。铜绿假单胞菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）是一种

生物被膜形成研究的模式生物。在筛选中，使用了

６６９０５个化合物来鉴定其阻止被膜合成的活性。研究发展并确定了一套完整可用于初级或次级筛选的生物

２高通量筛选模型介绍

２．１

铜绿假单胞菌生物被膜发育抑制剂高通量筛选模型的建立

生物被膜（Ｂｉｏｆｉｌｍ）是一种细菌感染形成的附着于

被膜附属物分析方法，筛选出６１种有潜在抑制生物被

膜形成的化合物，这些结构不同的生物被膜附属物抑制剂（３０个）的ＩＣ５０均低于２０ｐ．ｍｏｌ／Ｌ。这些小分子抑制剂很可能成为相关生物被膜靶标的识别物或者Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染的潜在治疗药物（见表１）。

细菌群落外的能引起患者发病率和死亡率提高的三维复合物。个别被生物被膜包被的细胞生长缓慢，会对外界环境刺激反应迟钝，包括抗生素和宿主免疫应答。

表１从ＩＣＣＢ—Ｌ筛选的化合物库以及各子库中用铜绿假单胞茵筛选对生物被膜形成有抑制活性物质的数量

子库名称

髫鬈笔羹吲ＣＰｓ篙著淼髓荔荔妻肌

注：１ＣＰｓ：即Ｃｈｅｒｒｙｐｉｃｋｓ，从阳性筛选化合物中进行挑选

２．２磷脂酰丝氨酸脱羧酸抑制剂高通量筛选模型

的建立

磷脂酰丝氨酸脱羧酸酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ

ｄｅｅａｒ－

筛选的大规模化合物库。

Ｆｏｒｂｅｓ等∞１建立了一种测定磷脂酰丝氨酸脱羧酸（ＰＩＳＤ）催化活性的高通量质谱分析测定法。此方法利用ＲａｐｉｄＦｉｒｅ平台以每个化合物７．５ｓ的速度，直接测定磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺的含量。分析结果显

ｂｏｘｙｌａｓｅ，ＨＳＤ，ＥＣ４．１．１．６５）是一种分布在线粒体内

膜上的参与磷脂合成的酶，在脂类合成的过程中，ＰＩＳＤ能使磷脂酰丝氨酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ，ＰＳ）转化成磷脂

示，全部９９２０个化合物的平均ｚ值为０．７９。在６０个经选择确认有活性的化合物中，有５４个在剂量效应研究中显示出良好活性。对其中３个击中的化合物进行

３

酰乙醇胺（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ，ＰＥ）。传统的测定ＰＩＳＤ活性的方法是低通量的，而且不能适用于高通量

万方数据　

ＰｈａｒｍａｃｙＴｏｄａｙ・２０ｌＯ

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不同浓度下的效应实验，均表现出良好的剂量依赖性。综上所述，高通量质谱分析测定法提供了一种可用于其它顽固靶标的高通量筛选方案。

Ａ

平板数量

【化台物浓翩（ＩｏｇＭ）

图１初筛的原始数据（Ａ）单块平板的Ｚ’值（Ｚ’值大于０．５表

明该分析是稳健的）（Ｂ）不同浓度下３个击中物的典型剂量效应曲线

热激蛋白质９０（Ｈｓｐ９０）是一个肽链分子转配陪伴蛋白，是在肿瘤和其他疾病（如神经变性疾病、神经损伤、炎症、感染等）中出现的一个重要的靶点。当前许多科研院校和实验室的关注点是寻找并发现对于

Ｈｓｐ９０有抑制作用的类似药物特性的新型因子。

Ｙｕｈｏｎｇ等阳１建立了肿瘤特异热激蛋白质的高通量荧光偏振分析方法。在研究中，在３８４孔板上对Ｈｓｐ９０抑制剂筛选，运用荧光偏振法测定ＮＣＩ—Ｎ４１７（肺小细胞肿瘤细胞）中荧光标记格尔德霉素（ＧＭ—ｃｙ３Ｂ）和

分析显示，ＧＭ—ｃｙ３Ｂ和Ｈｓｐ９０的结合有很强亲和力和很高特异性。实验结果，在＞４ｎｍｏｌ和ｌ斗ｇ／孔总ＮＣＩ—Ｎ４１７蛋白的痕量浓度下，显示出良好信噪比（＞ｌｏ）

和Ｚ’值（＞０．７５）。实验结果在室温下５ｈ恒温保存仍

能保持平衡，并在２４ｈ内保持稳定。国立卫生研究院

４

万　

方数据（ＮＩＨ）分子库筛选中心用１５０００多种化合物对这种模

型进行验证，证明了其在高通量筛选中的有效性。

Ａ

Ｏ５烈抡ｌ（Ｘｌ（Ｘ）

＇５咖

化合物箱号

Ｂ抑钢率曩

Ｏ

５０∞

＇１００００

１５咖

化合物箱号

图２高通量模式可靠性分析（Ａ）记录包含化合物的每个孔

的毫极化值并对化合物识别数码作图（Ｂ）格尔德霉素（ＧＭ—ｃｙ３Ｂ）与热激蛋白质９０（Ｈｓｐ９０）结合的抑制率超过５０％列为潜在活性化合物

副黏液病毒抑制剂高通量筛选模型的建立＂】副黏液病毒家族中的一些成员构成了人类病原体

的大部分，是导致大多数人类疾病的源头。其中，麻疹病毒（ＭＶ）是副黏液病毒家族中比较常见的一种，也是最具传染性的种类之一，每年世界范围内由ＭＶ感染引起的死亡人数在３０００００～４０００００之间。

Ｙｏｏｎ等ｏ¨进行了以高通量筛选为基础的副黏液病毒抑制剂的鉴定。在针对该种病毒的新型治疗药物研发中，该研究小组建立了一种利用非重组初级ＭＶ毒

株为靶标的高通量筛选方案，并利用该方案从一个包

含１３７５００个实体的化合物库中击中６０个候选化合物。进而用反选择和增殖剂量效应曲线将范围缩小至３５性浓度均≤１５．３¨ｍｏＬ／Ｌ，特异性指数在３６—５００之间。进一步用化合物库中的结构类似物进行再实验，确认上述候选化合物在初筛中被击中是可靠的，表明此模型可以用于高通量筛选，并确定了２个最有前途的候２．４

２．３热激蛋白质９０抑制因子高通量筛选模型的建立

个化合物，这３５个化合物对于ＭＶ—Ａｌａｓｋａ毒株的活选化合物，这２个化合物编号分别为２２４０７４４８和

Ｈｓｐ９０的竞争性结合进行检测，并对该模型进行优化。

・２０１０年０１月第２０卷第０２期・今日药学

１４７２２５１４，目前已经完成了对这２个化合物的全合成路线的研究。

２．５整联蛋白受体抑制剂高通量筛选模型的建立

蛋白组学研究重要目的之一是发现有诊断和治疗作用功能蛋白，或供新药筛选研究的靶点。为突破这些目前蛋白组学研究的限制，基于阵列的蛋白质技

蛋白受体有良好的抑制作用。因此，ＰｒｏｔｅｏＣｈｉｐ是未来新药研发中一种极有前景的先导分子高通量筛选工具。２．６糖原磷酸化酶抑制剂高通量筛选模型的建立

在２型糖尿病中，肝脏葡萄糖的输出升高，而糖原分解是肝脏产生葡萄糖的重要来源。糖原磷酸化酶（

ｇｌｙｃｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅａ，ＧＰａ）是催化糖原分解的限速

术——蛋白质微点阵技术应运而生。该技术可在单次实验中高效率、自动化地分析数以千计的蛋白，从而使蛋白质相互作用分析和蛋白组以及生物标记的高通量

分析成为可能。

表２人工合成六肽对整联蛋白ｄ，Ｂ厂玻璃体结合蛋白

的抑制作用

多肽

ＨＧＬＬＨＫ—ＮＨ，ＨＳＬＬＨＫ—ＮＨ２ＨＨＬＬＨＫ—ＮＨ，

酶，对糖尿病实验动物模型的研究表明，通过抑制肝脏

ＧＰａ，可有效地抑制肝脏糖原的过度降解，进而降低血糖浓度。ＧＰａ抑制剂作为潜在的抗２型糖尿病药物已受到关注，并已有化合物进入临床研究阶段。

柳军等一１建立糖原磷酸化酶（ＧＰａ）抑制剂的体外高

通量筛选模型，并对５０００个样品进行筛选。结果表明９个化合物具有较高的抑制ＧＰａ的活性，Ｉｃ∞在３．５６—４５．７５斗ｍｏｌ／Ｌ。本模型技术参数Ｚ’＝０．７９，Ｓ／Ｂ＝０．４５，Ｓ／Ｎ＝１１．３２，表明此模型可以用于高通量筛选。该筛选方法具有靶点明确，具有成本低、灵敏度高、方法简便、结果稳定的特点，适合大规模筛选ＧＰａ抑制剂。

表３

５０００个化合物中对ＧＰａ有抑制作用的９个化合物及其ＩＣ。

ＩＣ卯（Ｉｘｍｏｌ／Ｌ）

３．５６士０．０３９．４８±０．０８ｌ１．３１士０．１０

ＩＣｓｏ（ｐｇ／ｍ１）

ＨＧＤＬＨＫ—ＮＨ，ＨＳＤＬＨＫ—ＮＨ，ＨＨＤＬＨＫ—ＮＨ，ＨＧＬＶＨＫ—ＮＨ：

ＨＳＬＶＨＫ—ＮＨ，ＨＨＬＶＨＫ—ＮＨ，

化合物编号

ＺＭｌ０００１６

ＺＭｌ０００１６９ＺＭｌｏ００７２ＺＭｌ００４０ｌ

ＨＧＤＶＨＫ—ＮＨ２

ＨＳＤＶＨＫ—ＮＨ，

１５．４６±１．０９

１８．９２±ｏ．９８２５．４４±１．０３２７．６６±１．５８３２．２９±０．７６４５。７５±２．１７

ＨＨＤＶＨＫ—ＮＨ２

舳胁¨跏舳掷拍御Ⅲ舳

ＺＭｌ

０Ｉ凇

ＺＭｌ００４７９

Ｌｅｅ等哺。研制出一种用于新药研发的新型蛋白质

ＺＭｌ０１０９５ＺＭｌＯｌ０９７ＺＭｌ０１６０９

微点阵芯片——Ｐｍｔｅｏｃｈｉｐ。整联蛋白仅，Ｂ，经过固定

化处理在ＰｒｏｔｅｏＣｈｉｐ上形成微点阵，可用于阵列扫描合成肽组合文库（ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ

ｂｉｎａｔｏｒｉａｌ

ｓｃａｎｎｉｎｇｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｃｏｒｎ—

ｌｉｂｒａｒｙ，ＰＳ—ＳＰＣＬ）中复合六肽文库抗整联蛋综上所述各高通量筛选模型的基本情况见表４。药物筛选模型是发现新药的重要手段，随着细胞生物学、分子生物学等的发展，建立ＨＴＳ模型可以在短时间内完成对大量候选化合物的筛选，成为创新药物开发的主要方式，必将促进高新技术和科学研究成果在医药科学研究中的广泛应用，推动医药研究的进程。

白新型活性肽的筛选，整联蛋白ｄ，８，一玻璃体结合蛋白相互作用已在微阵列上通过剂量依赖性方法得以成功验证。利用这个基于芯片的高通量筛选技术，从多肽文库中筛选出了多种与整联蛋白有较高亲和力的结构新颖的多肽配体。实验证实，这些多肽在体内外对整联

表４各高通量筛选模型的筛选结果及击中几率

高通量筛选模型

化合物库

筛选结果击中儿率（％）

（下转第１５页）

万方数据　

５

・２０１０年０１月第２０卷第０２期・雩日药学

病症【４】，如三角草常用于治疗跌打肿痛；三丫苦常用于治疗咽喉肿痛、风湿痹痛、湿火骨痛、胃脘痛、跌打肿痛；火炭母、山芝麻、岗梅根常用于治疗咽喉肿痛；救必应用于脘腹胀痛等。但目前对广东地产清热解毒药的药效学研究开展不多，为此，我们选择１２种具有清热解毒作用的广东地产药材，对其开展了镇痛方面的药效学比较研究，验证了其在临床应用方面的镇痛作用。

热刺激模型（热板法）和化学刺激模型（醋酸扭体法）在本研究中被用于确定广东地产清热解毒药镇痛作用的类型，热板法间接反映了药物的镇痛作用是否

牛膝、水杨梅、蛇泡筋３种药物虽然能延长小鼠舔足时

间，减少醋酸所致小鼠扭体反应次数，但是对这两种刺激的效果均无统计学意义。实验结果表明，三角草、三

丫苦、岗梅根、救必应、山芝麻、青天葵、蛇鳞草、火炭母对外周性疼痛有镇痛作用，三角草、青天葵、救必应、岗

梅根、山芝麻、金盏银盘、火炭母对中枢性疼痛有镇痛作用，其中三角草起效快、持续久的镇痛作用尤为突

出，曾以三角草为主药研制出跌打镇痛液并进行了药效学研究，发现其对外周疼痛和中枢疼痛也表现出显著的镇痛作用∞１。这１２种广东地产清热解毒药镇痛

机制及其量效关系还有待进一步研究探讨。

笔者不仅对这１２种广东地产清热解毒药的镇痛

具有一定的中枢抑制作用，扭体反应反映了外周性作用的致痛程度。三角草、岗梅根、救必应、山芝麻、青天

葵、火炭母６种药物不仅对小鼠舔足产生明显影响，还对化学刺激引起的疼痛效果明显，金盏银盘对热刺激

活性进行研究，还要对其抗炎、解热、抗内毒素、抗ＥＢ病毒等方面开展相应的研究工作，以期扩大其临床应用范围，提高广东地产药材的市场开发价值，对以后进

行治疗病毒性疾病的清热解毒药筛选，特别是发掘广东地产药材在防治岭南重大疾病方面的重要作用都具有深远的意义。

引起的小鼠舔足作用明显，三丫苦、蛇鳞草对化学刺激

引起的疼痛效果显著，在扭体反应实验中，救必应能显著延长醋酸所致小鼠扭体反应的的潜伏时间。广东土参考文献

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万方数据　

１５

药物高通量筛选技术应用研究进展

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

路群， 顾觉奋

中国药科大学生命科学与技术学院,江苏,南京,210009今日药学

PHARMACY TODAY2010,20(2)1次

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本文读者也读过(6条)

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