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浙江大学学报)医学版*

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依普黄酮体外代谢性药物相互作用研究

胡晓渝0姚彤炜

浙江大学药学院药物分析与药物代谢研究室0浙江杭州$)(##$(*

摘C

要D目的!研究依普黄酮与常用心血管类药物E激素类药物等在细胞色素FG1#酶介导的代谢过程中的相互

作用H方法!以I萘黄酮诱导的大鼠肝微粒体为酶源0将依普黄酮与普罗帕酮或雌二醇等共孵育0用JF%KL法测定

孵育液中剩余底物浓度0观察依普黄酮与这些药物在体外代谢中的相互影响H结果!M与未加入依普黄酮相比较0雌二醇与(或(依普黄酮共孵育后0雌二醇的代谢几无影响)#NP##NPT#1*HU与未加入其它药PO36O36QS#NO36物相比较0的依普黄酮分别与#的普奈洛尔或#的普罗帕酮或1的雌二醇共"#NP,1NP,1NP,#NPO36O36O36O36孵育后0依普黄酮的代谢受到不同程度的抑制0差异均有显著性)依普黄酮与,#10T#10T#"*H结论!QR#QR#QR#普罗帕酮之间代谢互受影响0而与雌二醇之间的相互作用程度较低H

关键词D依普黄酮P代谢+普罗帕酮P代谢+雌二醇P代谢+普奈洛尔P代谢+药物相互作用C

中图分类号DV-C’-,"

文献标识码DWC

文章编号D(C##&%-"-")"##G*#(%##"(%#$

普罗帕酮与1依普黄酮共孵育后0普罗帕酮的代谢受到抑制0差异均有显著性)而((#NP#NP,#(*0#O36O36QR#

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依普黄酮)为植物雌激素异0*5:95;6458B?

(0"D著升高0而其对L"(又有诱导作用CH体7F2外代谢研究结果显示0G1#

当

可能发生药物代谢性相互作用0影响临床疗效或

收稿日期!"##$%#&%"’修回日期!"##$%((%""

基金项目!浙江省自然科学基金)浙江省经贸委中药$#"’&"*+现代化专项项目,

作者简介!胡晓渝)女0硕士,(-../*0

通讯作者!姚彤炜)女0教授0从事药物代谢与药物质(-1$/*0量研究+%!,,234567489:;?3,?@>AB

部分受L因此0(G1#$W介导07FW和"J介导H

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浙江大学学报(医学版6第XX卷

产生副毒作用!本研究旨在探讨依普黄酮与心血普萘洛尔#以及激素类药物管类药物普罗帕酮"

雌二醇在代谢过程中可能发生的相互作用#为临床合理"安全用药提供科学依据!$材料与方法

萘黄酮($%$药品与试剂&’’’&)*+,-,./0*

枸橼酸"枸橼酸脱氢酶及氧化还原#6"1.)2345型辅酶7(为=;489:489:?@*公司产

溶解残渣#取F进行

’(FKK@@_$%h色谱条件以4.1*+*O^MCG

为分析柱#乙腈’I%V@@#IdK%Cf醋酸溶液@6为流动相#流速C检测(VKiIK#;6%K@0;#jj@>)

波长F地非三唑为内标#进样量FHK)Kd!@#0

$%k依普黄酮对共孵育药物代谢的影响取

普罗帕酮X份#分别与KCKd;"F"HKd;?@0?@0的依普黄酮共孵育C按上述方法操作#测K@>#)

定孵育液中剩余普罗帕酮的浓度(普罗帕酮的含

品#A:由浙江大学药学院药化教研室提供#地非三唑(9BCCC’AD6由浙江仙居制药厂提供#其它试剂均为国产分析纯或生化试剂!

489:

枸橼酸FG%H@?#枸橼酸脱氢酶H%H@?(IJ6#K%[email protected];B菸酰胺C%K@0#K%[email protected];BL?M0FC%K@0#加K%[email protected];B+P’02)-高效液相色谱仪"YCXCI8可见’紫外检测器(安捷伦科技有限公司6!

$%Z鼠肝微粒体的制备=+O*?T2’9*[02\大鼠#雌性#V只#体重(CHK]CK6?#给予345

(GK@?;^?_X‘#腹腔注射6预处理!末次给药G,后开始禁食#禁食CV,后断头处死#

按钙沉淀法aXb制备鼠肝微粒体#以B.[O\法aIb测定蛋白质浓度!

$%c鼠肝微粒体的代谢试验取鼠肝微粒体

CKKd0#加入新鲜配制并预先通氧气C@>)的489:)#加入489:;489:

#489:

氯仿终止反应#并沉淀蛋白质#加入HKd0内标溶液(K%H@?;@0的9BCCC’AD甲醇溶液6

#旋涡提取C@>)后#XKKK_?离心FK@>)#取有机层K%H@0#于空气流下挥干氯仿#加流动相CKKd0

量测定方法参考文献aHb6!另取CKd?;@0

雌二醇X份#分别与K"CK"CKKd?;@0

依普黄酮共孵育XK@>)

#按上述方法操作#测定剩余雌二醇的浓度(雌二醇的含量测定方法参考文献aVb

6!

$%l共孵育药物对依普黄酮代谢的影响取

FKd?;@0依普黄酮X份#分别与K%H"H%K"HKd?;@0

普萘洛尔或普罗帕酮或雌二醇共孵育CK@>)后#按前述方法操作#测定剩余依普黄酮浓度!

$%m统计处理实验数据以on

]p表示#采用q检验作组间差异的统计学显著性检验#以rsK%KH为有统计学意义!Q结果与讨论

Q%$不同浓度依普黄酮对普罗帕酮和雌二醇代谢的影响在未加入A:时#

普罗帕酮代谢仅CK@>)#浓度由CK%Kd?;@0降至N%VtKd?;@0#而雌二醇代谢XK@>)后#浓度由CKd?;@0降至G%XNCd?;@0!加入A:后#普罗帕酮的代谢受到严重抑制#根据抑制剂浓度不同#孵育液中剩余底物的浓度由N%VtKd?;@0

分别上升至t%FKGd?;@0和t%tVGd?;@0

#差异具有显著性(rsK%KC6#而雌二醇的剩余浓度由G%XNCd?

;@0分别变为G%HIC和G%VVFd?;@0#差异无显著性(ruK

%KH6#见表C!文献报道#普罗帕酮的v相代谢主要有Mw:C8F"Mw:X8I介导的4’去丙基化反应和Mw:F9

V介导的H’羟基化反应aVb!雌二醇的v相代谢主要为Mw:C8C和Mw:C3

C介导的F’"I’羟基化反应aNb

!两者虽然均受Mw:C8F介导而代谢#

但各有多条代谢途径#且不同药酶对各药物代谢的贡献程度不同#导致了受抑制程度的差异!

第O期胡晓渝?等\依普黄酮体外代谢性药物相互作用研究

BMBB

表!依普黄酮对普罗帕酮和雌二醇代谢的影响"#$%&!’(()*+,(-.,/+0)1)+23,4561,(

78,72()/,/)2/9)6+8295,4?ABC;@

-.:FCDE14H

MJH以上实验表明?普萘洛尔-.和普罗帕酮]但以及雌激素的代谢虽然均有‘Oa.b参与?

因各药物与‘相互间Oa.b的亲和能力不同?的影响程度也不相同^当共孵育药物浓度增加时?普罗帕酮和雌二醇的代谢被抑制程度均]-.有相应的增加?但-.对普罗帕酮的抑制作用明显强于其它药物间的相互作用?这提示该两种.8,72()/,/)8)125/5/E1)+23,4561

’6+8295,48)125/5/E1)+23,4561

:FC:GC:FC8:GCDE1482+)DE142+)

IJKLH=HJMNHMBJONJBIO=HJPIBOKJB

Q

IJLFLJMHN=HJMII

药物临床合用时有可能发生代谢性相互作用?

OHJHFNJRPO=HJPONOPJK

RHJHLJLKN=HJBOP

Q

HJBFOHHJH

FNJKKM=HJPRPOBJP

Q

STHJHO?U>78,72()/,/)V5+0,W+-.3XW/7258)9YZ+)6+

[\[普萘洛尔]

普罗帕酮]雌二醇对依普黄酮代谢的影响与-.单独孵育结果相比较?加入普萘洛尔或普罗帕酮:反应液中终浓度为H\RDE

F14

C时?-.的代谢均受抑制:STH\HRC^_Z受体阻滞剂普萘洛尔与-*类抗心率失常药普罗帕酮均为‘a.ObM的底物?可与-.发生竞争性拮抗^而雌二醇对依普黄酮代谢的影响取决于雌二醇的质量浓度?当反应液中雌二醇为H\RDEF14时?依普黄酮的代谢不受影响:ScH\HRCd当雌二醇为RDEF14

时?依普黄酮的代谢有抑制作用:STH

\HMC^这与文献报道eIf

的结果一致?即低剂量的雌二醇与依普黄酮联合使用?不能增加依普黄酮的抗骨更新能力?不能对绝经期妇女的骨质疏松症发挥更大抑制作用^

表[普萘洛尔和普罗帕酮及雌二醇对依普黄酮代谢

的影响

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导致普罗帕酮代谢减慢?血药浓度增加^l&m&n&op&q

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e责任编辑黄晓花f