欧洲药物管理基本介绍

欧洲药物管理EDMF&CTD基本介绍

EDMF 文件简介：

欧洲药物管理档案（EDMF ，即 European Drug Master File ）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件。它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家（ASM ，即 The Active Substance Manufacturer ）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。分为公开部分和保密部分。与美国FDA 的DMF 涵概药品生产的全过程CMC （Chemistry, Manufacturing and Control ）不同，欧洲DMF 则主要强调第一个C ，即Chemistry 。具体的说，EDMF 的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。

EDMF 的适用范围 ：

EDMF 适用于以下三类原料药的申请：

--仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成 员国的药典之中；

--已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；

--包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使用一个可能留下药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时。EDMF 的变动和更新

如果EDMF 持有人需要对EDMF 的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向主管当局或EMEA 上报，并通知所有申请人。若仅是修改EDMF 的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局；如果需要修改EDMF 的公开部分，此信息必须提供给其他申请人和使用此EDMF 的药品上市许可证的持有人，所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档。

EDMF持有人应对EDMF 文件在现行的生产工艺，质量控制，技术发展法规和科研要求方面保持内容更新。如果没有任何改变，在欧盟内使用此EDMF 的第一个五年后，EDMF 持有人应正式声明EDMF 文件的内容仍然是不变和适用的，并提交一份更新的申请人或制剂生产厂家的名单。

EDMF 的递交程序：

根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF 只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表（如，进口商）才能递交EDMF 。

递交的EDMF 应包括两个部分：

--EDMF 的申请人部分（即公开部分）；

--原料药生产厂家（ASM ）的限制部分（即保密部分）。

两个部分要分开递交，因为药品上市许可证的申请人是不可以看到EDMF 保密部分的。其中EDMF 的公开部分和保密部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲的相关的评审机构。公开部分的一个副本由原料药生产厂家提前寄给申请人，并由申请人将此部分包括在上市许可证的申请文件中。因此，EDMF 程序仅适用于当原料药的生产厂家（ASM ）不是药品上市许可证申请人的情况。

如果欧洲的药品评审机构经验证，证明递交的EDMF 申请文件是真实有效的，则给予药品上市许可证的申请人一个EDMF 登记号（Reference No. ）。这样我们作为原料药的生产厂家，就可以将我们的原料药产品出口到欧洲，用于该制剂厂家的药品生产。

EDMF 的评估：

当EDMF 文件被提交后，欧洲各国的主管当局或欧洲药物评审局（EMEA ，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product ）会对EDMF 的公开部分和保密部分进行评估并提问。对EDMF 公开部分的提问会写进整个评估报告并转给申请人，对EDMF 保密部分的提问则被包含在评估报告的保密附件内直接转给EDMF 持有人（EDMF Holders ），但主管当局或EMEA 会将上述情况连同所提问题的性质通知申请人。申请人负责EDMF 持有人及时解答这些问题。一旦因为这些针对保密部分的提问和解答使得公开部分内容发生变动，EDMF 持有人将有责任向申请人提供更新的公开部分的文件，并由申请人提供给评审机构。

COS 认证介绍：

COS （Certificate of Suitability）认证指的是欧洲药典适用性认证，目的是考察欧洲药典是否能够有效地控制进口药品的质量，这是中国的原料药合法地被欧盟的最终用户使用的另一种注册方式。这种注册途径的优点是不依赖于最终用户，可以由原料药生产厂商独立地提出申请。中国的原料药生产厂商可以向欧盟药品质量指导委员会（EDQM ）提交产品的COS 认证文件（COS Dossier），申请CEP 证书，同时生产厂商必须要承诺产品生产的质量管理严格遵循GMP 标准，在文件审查和可能的现场考察通过之后，EDQM 会向原料药品的生产厂商颁COS 认证是否要GMP 检查？

1999年，在EDQM 制订的COS 认证指南中提出：原料药生产企业在COS 认证的申请文件中必须附加两封承诺信，一封信承诺其申报的原料药是按照国际GMP 规范（ICH Q7A）进行生产的，另一封信要求承诺同意欧洲GMP 检查机构的官员进行现场检查。自2000年开始中国部分COS 认证的申请厂家受到了来自欧洲的GMP 检查，并且检查的频率正在逐年提高。

随着美国、欧盟和日本三方在药品注册程序和法规上的相互协调，欧盟在进口的原料药注册中逐步接近美国FDA 的偏重现场GMP 检查的办法，今后有可能对每一家提出COS 认证的生产厂家进行现场的GMP 检查。COS 认证过程对企业是有积极意义的，会使企业的GMP 管理达到国际水平，而且随着美、欧、日三方协调的进一步发展，通过欧盟的GMP 检查和COS 认证最终有可能直接进入美国和日本市场，至少会使美国FDA 的注册变得更为容易。

因此，尽管目前EDQM 还没有对COS 认证的申请人全部进行GMP 检查，但中国的原料药生产厂家在提出COS 认证申请的同时，应当为欧盟GMP 检查做好充分的准备。如果企业认为自己的GMP 管理水平已经十分完善，甚至应当主动请求EDQM 来做GMP 现场检查，以取得欧洲GMP 检查的认可。国外的制药企业主动请求GMP 检查机构来做现场检查是很常见的。

欧盟GMP 现场检查的依据是国际原料药GMP 指导规范（ICH Q7A），此规范是ICH 指导委员会推荐欧洲共同体、日本和美国的药政部门共同采取的原料药生产的GMP 标准。欧洲委员会于2001年7月18日发布公告，对于制药过程中的活性物质的GMP 执行ICH Q7A标准，并且纳入了欧盟GMP 标准（Eudralex Volume 4）的附件18之中。

EDMF 登记和COS 证书的比较：

EDMF 和COS 证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料，二者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申请（MAA ）；它们之间究竟有什么不同呢？

首先，是评审方式上的不同。EDMF 是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市许可申请文件的一部分而与整个制剂的上市许可的申请文件一起进行评审的。针对不同的制剂，不同的评审机构有不同的侧重，因而会对文件有不同的要求，提出不同的问题。无论原料药物用于哪个制剂的生产，也无论该EDMF 是否已进行过登记，都要进行重新评审，因而对我们这些原料药的生产厂家来说是多次申请登记，要花费更多的时间和精力。而COS 申请文件是由有关当局组成的专家委员会集中评审的，评审结果将决定是否发给COS 证书。一个原料药一旦取得COS 证书，就可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产。

其次，针对的情况不同。EDMF 与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请（MAA ）不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而COS 证书则是直接将证书颁发给原料药的生产厂家，因此可由原料药生产厂家独立申请, 并不需要现成的中间商和终端用户，因而生产厂家在申请过程中更加主动。

第三，适用的范围不同。EDMF 程序适用于所有的原料药品，只要是原料药，无论是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF 文件的方式进入欧洲市场，而COS 证书只能处理欧洲药典已收载的物质，当然不仅是原料药，也包括生产制剂所用的辅料，我国的药用辅料也可以申请COS 证书。

第四，所要求提供的资料不同。比如EDMF 文件必须包括药物的稳定性研究资料，而COS

证书的申请文件并不强求这些资料。

第五，申请的结果不同。申请COS 证书的结果是直接颁发给原料药的生产厂家一个证书，只要将这个证书的复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户，对方就可以购买我们的原料药，而EDMF 文件登记的结果是只告诉制剂生产厂家一个EDMF 文件的登记号，欧洲评审机构不会将这个登记号告诉原料药的生产厂家，原料药的生产厂家只能从负责申请登记的欧洲药品制剂的生产厂家那儿查询这个登记号。

CTD 文件简介：

随着由美国，欧洲和日本三方发起的国际协调会议

（International Conference of Harmonization ，简称ICH ）的进程，在上述三个地区对于在人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一，但直到目前为止，各国对于注册申请文件仍然没有一个统一的格式。每个国家对于提交的技术报告的组织及文件中总结和表格的制作都有自己的要求。在日本，申请人必须准备一个概要来介绍技术方面的信息；在欧洲则必须提交专家报告和表格式的总结；而我们在第一期的介绍中了解到美国FDA 对于新药申请的格式和内容也有自己的指南。为解决这些问题，ICH 决定采用统一的格式来规范各个地区的注册申请，并在2003年7月起首先在欧洲实行。这就是我们下面要向大家介绍的常规技术文件（CTD ）。

CTD 文件是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。

模块1：行政信息和法规信息

本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。

模块2：CTD 文件概述

本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。

模块3：质量部分

文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。

模块4：非临床研究报告

文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。

模块5：临床研究报告

文件提供制剂在临床试验方面的内容。

在CTD 文件中，需要我们原料药厂家提交的只是在模块2整体质量概述

（The Quality Overall Summary ，即QOS ）部分和模块3质量（Quality ）部分中涉及

原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。在整体质量概述中原料药厂家提供的资料应该能够使质量评审委员对模块3的相关内容有一个大致的了解。 EDMF 文件是原料药的质量数据，在CTD 格式中仅属于模块3的原料部分（3.2.S ）所涉及的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料，包括以下章节：

3.2.S.1 一般性信息

3.2.S.2 生产

3.2.S.3 特征

3.2.S.4 药用物质的控制

3.2.S.5 参照标准品或参比物质

3.2.S.6 包装密封系统

3.2.S.7 稳定性

在提交CTD 文件时，同样为了保护原料药生产厂家的技术机密而需要由申请人配合原料药生产厂家的负责人单独提交一份符合欧洲CTD 格式的保密文件，以确保所有注册申请要求的相关资料直接提供给有关当局，这个保密文件包括模块3中关于生产工艺的详细描述，生产过程的质量控制，工艺验证和数据评价的内容。此外，还需要单独提供一个整体质量概述，其内容不在药品上市许可申请各部分内。整个保密文件必须符合CTD 的格式要求

CTD 文件实行的意义：

在国际药品注册申请的技术文件编写中采用统一的格式将会显著减少企业财力和物力的投入，缩短申请编写的时间，并且将简化电子递交的操作。这些标准化的文件还将有助于注册机构的评审并加强同申请人之间的交流。此外，在各注册机构之间注册资料的交换也将随之被简化。通过CTD 所提供的资料将更加清晰和透明，以利于文件中基础数据的评审和帮助评审人快速定位所申请的内容。总之，在全球经济一体化的大背景下，采用协调一致的注册申请文件格式也是大势所趋。

如今应该说我国越来越多具有远见的企业已经开始为进入欧美市场在积极准备，同时也可喜的看到已经有一些企业通过注册申请的认证，率先取得了在欧美市场销售的合法资格，不仅在国际市场上树立了自己的品牌，而且获得了丰厚的利润回报。但是我们也看到许多企业，虽然有优质的产品和良好的发展商机，由于缺乏编写注册申请文件的经验以及与欧美注册机构沟通的有效手段，浪费了大量的时间和精力却始终无法顺利通过欧美药物评审机构的评审，白白把市场拱手让给他人。可以说药品的注册申请是一个技术性和专业性都非常强的工作，加之欧美对注册申请的评审又是非常严格，更加大了我们申请的难度。请专业的咨询公司帮助厂家制作申请文件，可以最大限度的保证厂家所提交文件的规范性，并且凭借专业公司同欧美注册机构的良好沟通来帮助厂家完善申请材料和生产管理。作为业界有经验和有信誉的专业公司，我们愿意竭诚提供我们优质的咨询服务，协助广大有志于进入欧美市场的原料药企业共同开拓国际市场。

基本概念－ EDMF文件必须采用CTD 格式，旧文件限期修订：

由于ICH M4关于CTD 格式的协议已进入实施阶段（STEP 5），欧盟从2003年7月1日起强制性推行CTD 格式。因此，欧盟药品评价局（EMEA ）规定2003年7月1日以后在欧盟申请注册的药品主文件（EDMF ）必须使用CTD 格式。

在此之前向任何欧盟成员国提交的EDMF 文件可以继续用旧格式提交补充或修改文件，但2004年12月31日以后将不再接受任何旧格式的补充文件。

过去批准的EDMF 文件在做每五年一次的更新时都必须使用CTD 格式递交，对文件的任何改动申请（不管改动大小），也要以CTD 格式递交更新文件。