Toll样受体与病原相关分子模式

（上簿免疫学杂志）２００Ｊ年第２】卷第４期

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文章编号：１００ｌ－２４７８Ｃ２００１）０４＿０１９５．０４

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Ｔｏｌｌ样受体与病原相关分子模式

富

宁

（第一军医大学免疫学教研室，广州５】０５１５）

哺乳动物天然免疫分子Ｔｏｎ样受体（Ｔｏｌｌ

ｌｉｋｅ

ｒｅ。

ｃｅｐｔｏ培，ＴＬＲｓ）的发现是源于对果蝇１ｂｌｌ（ｄＴ０１１）蛋白的研究。不具备获得性免疫系统的果蝇正是依赖这种Ｔ０ｕ蛋白抵御细菌与真菌的感染，而哺乳动物的

Ⅱ飓则是ｄＴｏｌｌ的同源蛋白。这两类蛋白均属于模

式识别受体（ｐａｃＩｅｒｎｒｅｃｏ印ｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲ），在识别和抵御各种病原微生物及其产物中发挥重要作用。

ＴＬＲ能够识别的病原微生物及其细胞壁产物均具一类真核细胞所不具备的特殊结构，这类结构对表达ＰＲＲ的细胞有强烈的刺激作用，称为病原相关分子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ

ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ

ｍｏＪｅｃｕＪａｒｐａｔｔｅｍｓ，

ＰＡＭＰｓ），包括Ｇ茵的脂多糖（ＬＰｓ）、类脂Ａ，ｃ＋菌的肽聚糖（ＰＧＮ）、脂磷壁酸（ＬＴＡ）、脂阿拉伯甘露聚糖（ＬＡＭ）．分枝杆菌和疏密螺旋体的脂蛋白与脂肽，酵母菌和支原体的某些成分等。ＰＡＭＰＢ的来源不同，但其化学性质却有明显的共同特征，即多具糖脂结构，来自不同微生物的脂蛋白与脂肽分子上的脂化基团可决定其是否具刺激活性，去脂化可影响其刺激活性。“。最近发现细菌ＤＮＡ，非甲基化ｃｐＧ也是特征性的ＰＡＭＰｓ分子。

种类有限的ＴＬＲｓ何以能识别如此种类繁多的ＰＡＭＰｓ？这已成为天然免疫的研究热点之一，目前对ＴＬＲｓ的研究也主要集中在其对不同ｐＡＭＰｓ的识别和激活机制。

１

ＴＬＲｓ的成员及其共性

１１

ＴＵＩｓ的成员

自１９９７年发现第一个哺乳动物

ＴＬＲｓ以来，现已发现了人和小鼠的ＴＬＲｓ各９个．

即ＴＬ且一１一ＴＬＲ＿９（第１０个ＴＬＲｓ分子已被ｃｈｕａｎｇ等克隆测序，暂未发表）。２１；胞外段辅助蛋白３个，即ＭＤ－ｌ、ＭＤ一２蛋白和ＲＰｌ０５，可参与识别，但对不同的ＰＡＭＰｓ所产生的影响不同；胞内段的髓样分化因子８８（ＭｙＤ８８）则作为一种重要的接转蛋白（ａｄ８ｐｔｏ。ｐｒｏｔｅ抽）参与ＴＬＲ５介导的信号转导。

万　

方数据１．２

ＴＬＲｓ的结构特点Ｔｕｔｓ为Ｉ型跨膜受体，其

胞外段均有１７—３１个富含亮氮酸的重复序列

（１ｅｕｃｌｎｅ．ｄｃｈｒｅｐｅａｔｓ，ＬＲＲ）。胞内段则与人白细胞

介素１受体（１０１Ｒ）的胞质区结构相似，被称为ＴＩＲ（Ｔ０ｌｌ／ＩＬ．１Ｒ）结构域，最近发现ＩＬ．ｉ８受体亦具类似胞内段结构。上述结构特点，尤其是胞内段与ｄＴ０ｌｌ及其在植物中的同源蛋白有高度的相似性３：ＴＬＲｓ主要分布于淋巴组织、向细胞和单核巨噬细胞等细胞表面，不同的ＴＬＲｓ在非淋巴组织也有不同程度的表达。ＴＬＲｓ精细的结构与广泛的表达是其发挥生物学作用的必要条件。

１３

ＴＵＩｓ介导的信号转导途径ＰＡＭＰｓ作用于

ＴＬ地，信号经胞内段的ＴｌＲ结构域与ＭｖＤＢ８结台，ＭｙＤ８８进一步与ＩＬ．１受体相关激酶（ＩＲＡＫ）的死亡结构域作用，磷酸化的ＩＲＡＫ与另一接转蛋白肿瘤坏死因子受体相关因子６（ＴＲＡＦ６）形成复合物；ＴｆＬＡＦ６通过接转蛋白强Ｂ激活激酶ＨＫ一１，进而作用于Ｉ衄因子的合成与释放。ＴＲＡＦ６还可通过另一途径，即ＰＡＭＰｓ作用于ＴＬＲｓ所产生的生物学活性

１

促炎细膪因子的台成与释放这是ＴＬＲｓ分子

Ｊ。不同的ＰＡＭＰｓ分子作用于同一ＴＬＲｓ与ＮＦ．胡激活。ＮＦ．出的激活可导致若干促炎细胞接转蛋白ＥＣｓＩＴ作用于ＭＡＰ激酶ＭＥＫＫ一１，经Ｄ３８激活ＪＬｍ／Ｆｂｓ．最终均可激活免疫应答基因ｏ］。

２

２最突出的生物学活性。表达ＴＬＲｓ的单核巨噬细胞、树突状细胞等接受ＰＡＭＰｓ刺激后．经上述信号转导途径激活ＮＦ．ＫＢ，分泌释放ＩＬ＿１、ＩＬ，６、１１。，１２、ＩＬ－８、ＴＮＦ－ａ及ＩＦＮ一７等细胞因子。这些细胞因子可促进杀菌和吞噬活性，同时也在炎症反应中起重要作用【３分子，同一ＰＡＭＰｓ分子作用于不同的ＴＩ．Ｒｓ分子或来自不同种属的ＴＬＲｓ分子，所产生细胞园子的种

类和量均有所不同。

２．２诱导一氧化氮（ＮＯ】依赖性杀菌活性和呼吸爆

发

最近的研究结果表明结核杆菌的相对分子质量

为１９０００脂蛋白可刺激小鼠ＴＬＲ一２，诱发ＮＯ依赖性的杀菌活性，但所诱导的人单核细胞的杀菌活性

则不依赖于ＮＯ－“。Ｍｅａｎｓ等用结核杆菌全菌刺激小

鼠和人巨噬细胞则得出不同的结论．即ＮＯ的产生与ＴＬＲ一２和ＴＬＲ．４无关一㈠。

２３诱导细胞凋亡与抗凋亡作用

ＴＬＲ一２可以介导由细菌脂蛋白（ＢＬＰ）引起的人单核细胞系和表达ＴＬＲ．２的上皮细胞系细胞凋亡ＭＪ，其途径是通过激

活ＮＦ—ＫＢ；而Ｆｍｎｆｚ等则通过阻断ＴＬＲ．２，增强氧

化应激导致的大鼠心肌细胞凋亡，由此证明了ⅡＲ一２的抗凋亡作用。有趣的两个现象是：（１）ＴＬＲ．！的抗凋亡作用亦通过激活ＮＦ一＊Ｂ；（２）在该体系完全无菌状态下，并无ＰＡＭＰｓ成分。人们对上述现象的解释与推测是：激活ＮＦ．＊Ｂ究竟是启动或抑制细胞凋亡取决于细胞和刺激物的类型．而非感染状态的病理损伤如缺血、应激导致的坏死。凋亡细胞及其细胞成分亦属于天然免疫的识别范围－７』。２．４促进细胞成熟厦表面膜分子的表达

ＬＰＳ可

经ＴＬＲ一４促进树突状细胞（Ｄｃ）的成熟，表达Ｂ７、ｃＤ８３等膜分子，还可诱导静止状态下不表达ＴＬＲ－

刺激可显著增加小鼠巨噬细胞的ＴＬＲ一２ｍＲＮＡ的表达，但ＴＬＲ４ｒｎＲＮＡ的表达水平不变。

５其他

ＬＰｓ可经ＴＬＲ－４的介导促进ＨⅣ一Ｌ１Ｒ

（ＨⅣ一ｌｏｎｇｔｅｍｉｎａｌｒｅｐｅａｔ）反式激活，进而增加Ｈ１ｖ

转录“。这一发现可解释同时感染其他细菌或病毒的ＨＩｖ患者可出现血浆ＨⅣＲＮＡ水平增高。

ＴＬＲｓ对ＰＡＭＰｓ的识别

已知同一种属中不同的ＴＬＲｓ分子有不同的识

别谱，不同种属的同一种ＴＬＲｓ分子，及同一ＴＬＲ

主要的ＴＬＲｓ识别简述如下。

１

ＴＬＲ．４对Ｉ娲识别ＴＬＲ－４分布广泛．除淋巴

万　

方数据‘上海免疫学杂志》２００１年第２ｌ卷第４期

识别活结核杆菌（而不是热灭活菌）的某些成分。由

于鹏是Ｇ菌的主要致病物质，也是败血性休克

的始动因子，ＴＬＲ．４的分布又如此广泛，其重要性

是不言而喻的。小鼠或人的ＴＬＲ一４缺陷或突变均可导致对ＬＰｓ的低反应性及对感染的高敏感性。

为了证实１Ⅱｔ．４分子的识别基础，Ｐ０１１０ｒａｋ等

设计了一个体外ＴＬＲｓ表达体系，用ＬＰＳ、类脂Ａ及四酰基类脂Ａ刺激人和小鼠的ＩＬＲ一４袁达细胞，

发现小鼠ＴＬＲ．４表达细胞可对上述三种激滔物反

应，并产生促炎细胞因子；而人的ＴＩＲ一４表达细胞

只对Ｉ髑和类脂Ａ反应，不对四酰基类脂Ａ反应。

提示（１）小鼠和人ＴＬＲ一４结构的差别（胞外段同源性

为５３％；胞内段为８３％）可导致对同一激活物识别的不同；（２）人ＴＬＲ一４结构可区别类脂Ａ与四酰摹类脂Ａ的微细差别。Ｐ０１ｔｏｒａｋ等认为这意昧着ＬＰｓ等激活物与ＴＬＲ一４是物理接触，提示ＬＰｓ和类脂Ａ

可能是ＴＬＲ一４的直接配基【９。。Ｏｈａｓｈｉ则认为ＴＬＲ一４

的内源性直接配基是热休克蛋白６０（ＨｓＰ６０）”…。事实上，要确认这一点还有待于ＬＰｓ结台的亲和力及每个细胞ＴＬＲ一４分子数目的确定。

正如许多细胞因子受体和粘附分子有可溶相一

样，人们也发现了可抑制ＴＮＦ．ａ产生的小鼠可溶件

ＴＬＲ．４－“Ｊ。这种抑制活性的机制可能为：可溶胜ＴＬＲ＿４与细胞膜ＴＬＲ一４竞争结合ＬＰｓ（假如ＬＰｓ直接结台ⅡＲ４的推测成立），或与细胞膜ＴＬＲｓ竞争结合辅助分子ＭＤ一２或ｃＤｌ４。上述事实均提示ＴＬＲ一４介导的识别是在细胞膜上而不是在细胞内发

生的。

３．２

ＴＬＲ．２介导的广谱识别ＴＬＲ．２的自然分布虽

略逊于ＴＬＲ一４．但在许多细胞会出现ＬＰＳ和细胞因

子诱导的ＴＬＲ一２表达。ＴＬＲ一２最突出的特点是可识别大部分已发现的ＰＡＭＰｓ结构，如Ｇ＋菌的肽聚糖（ＰｃＮ）、脂磷壁酸（ＬＴＡ）、分枝杆菌和疏密螺旋体的脂蛋白与脂肽、酵母菌和支原体的某些成分等，实ＬＰｓ可在体外直接结台ＴＬＲ一２。”Ｊ，但两个实验室已分别证实以往有关ＬＰＳ作用于ＴＬＲ－２的实验的ＬＰＳ不能刺激ＴＬＲ一２介导的反应”Ｊ。ｒｒＬＲ一２单抗可明显地阻断多种激活物所引起的生物学活性（用ＬＰＳ刺激除外）－“．提示ＴＬＲ一２识别的结构基础为２的小鼠脂肪细胞和人血管内皮合成并表达ＴＬＲ一２．

进而分泌ＩＬ一６等细胞因子。此外，ＬＰｓ和类脂Ａ的２３

并介导促炎细胞因子产生及诱导凋亡等生物学活性，只是对ＬＰｓ的识别仍存争议。虽然ＹｕａｎＥ等证结果系商品ＬＰＳ中含少量毒素蛋白所致，用纯化胞外段结构域。

分子在体内外识别中均可有不同的表现。现将几种

３组织、白细胞、单核巨噬细胞及树突状细胞外．还分布于小肠上皮细胞、表皮微血管和脐静脉的内皮细胞、人齿龈纤维母细胞、人子宫颈平滑肌细胞、小鼠脂肪细胞、大鼠心肌细胞及脑组织（软脑膜、脉络丛、正中隆突等）。ＴＬＲ．４主要识别ＬＰｓ及其保守结掏类脂Ａ和类脂Ａ的衍生物．诱发促炎细咆因子的产生，介导天然免疫和炎症反应；其次可

（上海免疫学杂志》２００Ｊ年第２１卷第４期

３．３

ＴＬＲ—ｇ对细菌ｃｐＧ的识别非甲基化ｃｐＧ是

细菌ＤＮＡ中的特征性序列，又被称为ｃｐＧ免疫刺激序列。ＴＬＲ．９的发现为揭示ｃｐｃ的作用机制提供

了重要依据。经ＴＬＲ．９介导的巨噬细胞对细菌ｃｐＧ

的反应亦通过ＮＦ—ｗＢ途径，并产生促炎细胞因子。ＴＬＲ．９缺陷的小鼠不能因细菌ｃｐＧ刺激产生任何促炎细胞因子，但对ｕ）ｓ、肽聚糖及脂蛋白等激活物的反应与野生型鼠相同。体内实验证实ＴＬＲ．９缺陷小鼠对Ｄ一半乳糖胺致敏所至的致死性休克有明显

的抵抗作用【Ｉ

Ｊ。

免疫组化和共聚焦显微镜观察证实小鼠ⅡＲ－９与

ＭｖＤ８８共定位（ｃｏｌｏｃａＪｉ瑚）于细胞内体（ｅｎｄｏｓ０雌），而

不是细胞膜，这在解释Ｔｌ且．９诱导的ＩＲＡＫ激活迟于ＬＰｓ刺激反应的同时．似乎也支持细胞内受体的看法；而相反的证据则来自荧光标记含ｃｐｃ序列的寡核苷酸可结台Ｂ细胞膜，由此推测ｃｐＧ结合膜受体（即ＴＬＲ．９）的存在ｆｌ“。

３４

ＴＬＲｓ的组台识别ＴＬＲ．１与ＴＬＲ．６可参与

ＴＬＲ．２对不同ＰＡＭＰｓ分子的组台识别，而且这种辅助作用因激活物的不同而已。如ＴＬＲ一６可增强ＴＬＲ一２对Ｇ‘菌肽聚糖和表皮金葡菌酚溶性Ｍ。ｄｕＩｉｎ的反应，但不影响其对脂肽的识别：而ＴＬＲ．１或用几Ｒ．Ｊ胞外段与１１皿．６胞内段融合表达可抑制ＴＬＲ．２对Ｍ０ｄｕｌｉｎ的反应；但用ＴＬＲ，６胞外段与ＴＬＲ一１胞内段融合则无抑制作用。这无疑又说明了胞外段对识别的重要性ｌ”Ｊ。ｗｖＩｌｉｅ等报道ＴＬＲ．１可增强表达ＴＬＲ，２的Ｈｅｈ细胞对奈氏脑膜炎球菌产物的反应，这说明了组合的效果与刺激物的性质有关。此外在ＴＬＲ．２和ＴＬＲ一４两个重要的分子间也存在着协

同识别。

３５

Ｔｌ且诱导的交叉耐受最近ｓａｔ。等发现可分别

识别Ｕ）Ｓ和ＭＡＬＰ一２的１豫＿４与Ｔｌ且．２不但具协同

作用。而且可诱导交叉耐受，即用ｕ）ｓ预处理的小

鼠巨噬细胞不但可对峨的再刺激不反应或耐受，

也可对ＭＡＬＰ．２的攻击无反应；同样．用ＭＡＬＰ＿２预处理的巨噬细胞也可对ＬＰＳ产生耐受【”Ｊ。

４结语

综上所述，ＴＬＲｓ识别的多样性主要与不同ＴＬＲ分子胞外段（包括胞外段辅助蛋自）的组台方式及ＰＡＭＰ分子结构相关。尽管其激活均经ＮＦ，＊Ｂ途

径，但Ｔ氓ｓ对不同ＰＡＭＰ的识别方式也可明显影

响其信号转导的速率及产生细胞因子的种类与浓

万　

方数据度，如Ｒ—ＭＡＬＰ与巨噬细胞表面ＴＬＲｓ。２结台后所

引起的炎症因子的释放足立体异构ｓ—ＭＡＬＰ的１００倍”“。根据人类基因组测序工作的资料预测，可能会存在２５，３０种人ＴＬＲ分子和６种ＭＤ辅助蛋白，这将更有助于揭示对种类繁多的ＰＡＭＰ分子进行组合识别的多样性、灵恬性与精确性的机制：

本文中所涉及的工作多为２０００年以后发表，显示了在ＴＬＲｓ领域的研究工作进展迅速。这些资料为揭示Ⅱ且ｓ介导的ＰＡＭＰｓ识别及激活机制提供了大量的根据，但要确切地阐明对ＰＡＭＰｓ的识别机制，明确什么是ＴＬＲ的直接配基等疑问仍有待更为深入的工作。而且，现有的研究结果也展示出更多的未知，带给我们更深层的思考。例如，ＴＬＲｓ如何区别自身与病原微生物及其产物，如何区别自身正常与病理损伤的组织和细胞？ＭｙＤ８８受何种因素影响、叉如何影响下游信号转导？ＴＬｌ｛ｓ介导ＰＡＭＰｓ的耐受的机制及其意义是什么？ＴＬＲｓ缺陷的后果是否也具多样性，是否具替代途径？最近已有人观察到ＴＬＲ一４和ｃＤｌ４缺陷的小鼠出现迅速的中性粒细胞浸润并有效抵御大肠杆菌Ｏｌｌｌ：Ｂ４的感

染㈣，这是否提示存在着不依赖于ｃＤｌ４和ＴＬＲ一４

的抗ｃ。菌感染途径？此外，还需探讨ＴＬＲ与获得性免疫的关联，以及在非感染性疾病中的意义等。事实上，除前述ＴＬＲ．２在心肌应激反应中的作用外，人们还发现非感染性的溃疡性结肠炎和小肠ｃｍｈｎ氏病患者肠上皮细胞ＴＬＲ一３与ＴＬＲ一４的表达更值得注意的是，在有关ＴＬＲ的基础研究不为靶点的药物开发，虽然１９９７年才发现第一个

文献标识码：Ａ

变化［７Ｉ…。

断向广度与纵深发展的同时，人们也瞄准了以ＴＬＲＴＬＲ分子．可１９９８年发表于ｓｃｉｅｎｃｅ的评论就指出：“已有超过半打的制药与生物技术公司和数十个实验室从事ＴＬＲ领域的工作，而制药公司对此领域尤为感兴趣”，“今后几年里该领域的研究将是不可估量”啪］。我国在这一领域的工作尚在起步阶段，截止目前有４项有关ＴＬＲｓ分子的课题获得１９９９与２０００年度国家自然科学基金资助，而国外则在这两年中获得了大量的研究结果．并显示了强劲的发展势头。面对这一领域中大量的未知，面对我国感染性疾病的普遍性及防治感染的迫切性，加强

ｍｔｓ的研究是十分必要的。

关键词：Ｔ出样受体；病原相关分于模式

中围分类号：Ｒ３９２．１ｌ

９８（Ｌ海免疫学杂志》２００１年第２ｌ卷第４１饵

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富宁（兀ｆＭｎｚ）：１９８１年于白求思医科大学取得免疫学碗十学位．并留枝任救至Ｊ９９６年。１９９６年至夸任第～军医大学免痤学教

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研室主任，教授，博十生导师。曾于１９８５～１９８７年、１９９７一１９９８年

在日本京都大学医学部、丹差哥本暗根大学皇家医院、美国亚历集那大学肿埔‘｝ｌ心和西北太平洋医学研究所作访问学者。目前主要乩事抗感染免疫方面的研究。曾获全国第三届茬英糸青乍教师奖和笤圾科技进步二等奖。

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（上接第２４９页）

资料报道正常献血员刑感染率为１２％，这提示

１Ｔｖ可能与ＨＢｖ感染相类似，存在一种“健康携带状态”，且不同地区感染情况存在差异“。值得强调的是．健康献血员有Ｔｒｖ感染情况存在，由

病例中，Ⅱｖ抗体阳性率为２５．Ｏ％（３／１２）．其中肝功能异常者１２例，提示在非甲～庚型肝炎患者中ＴＴＹ感染者较多见，可能对临床的进一步诊断有一定的价值。

血液透析患者是经血传播肝炎病毒的高危人群“，本组ｌｌ例透析患者１ｒｒＶ抗体检测的阳性率为２７．３％（３／１１）。其中肝功能异常者６例，提示：血液透析患者进行透析的过程中，很容易发生交叉感染，特别是经血传播肝炎病毒的感染。因此，在对透析患者进行常规的非甲一庚型肝炎病毒标志物检测的同时，还应增加１ＴｒＶ的检测，有利于及时发现感染者，避免传播。

本次实验还对３５例乙肝患者、２６例丙肝患者

于刑主要经血传播，因此，对献血员腹常规检测ｍｒ抗体，以排出携带者，避免带有刑的血

液被误认为正常血输给受血者，而造成ｍｆ的感

染和输血后肝炎的发生。参考文献

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进行了血清刑抗体的检测，其阳性率分别为

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ｏ％（７／３５）和７．８％（２／２６），这些患者中８０％有

过输血、反复输液、使用过血液制品史．进～步证实了Ｔｒｖ感染与输血密切相关，且可以与其他肝炎病毒重叠感染。

我们还对２０例健康献血者进行了ＴｒＶ抗体检测，曾检出ｌ例阳性，例数少，难做统计。国外有

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万方数据　

Toll样受体与病原相关分子模式

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

富宁

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SHANGHAI JOURNAL OF IMMUNOLOGY2001,21(4)11次

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本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_shmyxzz200104002.aspx