合并重度脂肪肝的迟发型多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的临床表现及基因分析论文
中华医学遗传学杂志２０１６年４月第３３卷第２期
ＣｈｉｎＪＭｅｄ
Ｇｅｎｅｔ，垒Ｐ堕ｌ！１１６，ｙ！１．！！！型！．！
・
１９１
・
・临床遗传学论著・
合并重度脂肪肝的迟发型多种酰基辅酶Ａ脱氢酶缺乏症的临床表现及基因分析
代东伶
文飞球
周少明
陈淑丽
５１８０３６广东省深圳市儿童医院消化内科
通信作者：周少明，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｏｕｓｍｌ５ｄ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｒｎ；陈淑丽，Ｅｍａｉｌ：１３００８８０３６５６＠１６３。ｃｏｒｎ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００３—９４０６．２０１６．０２．０１４
【摘要】
目的
对一例青少年期发病的迟发型多种酰基辅酶Ａ脱氢酶缺乏症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ
ａｅｙｌ—ＣｏＡ
ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＭＡＤＤ）患儿的临床特点及ＥＴＦＤＨ基因的突变情况进行分析。方法应用聚合酶
链反应及Ｓａｎｇｅｒ直接测序法对患儿家系的３名成员进行ＥＴＦＤＨ基因的突变检测。结果患儿发病年龄为１３岁ｌｏ个月，除一过性乏力外无特殊表现。实验室检查肌酶、乳酸升高，血串联质谱分析发现多种酰基肉碱增高，尿气相色谱质谱分析示异戊二酰甘氨酸增高。肝脏磁共振氢谱示重度脂肪肝，病理学符合脂肪肝改变。
基因检测发现ＥＴＦＤＨ基因存在两个杂合错义突变，分别为Ｃ．２５０Ｇ＞Ａ（Ｐ．Ａｌａ８４Ｔｈｒ），Ｃ．３５３Ｇ＞Ｔ（Ｐ．Ｃｙｓｌｌ８Ｐｈｅ）。患儿被确诊为迟发型ＭＡＤＤ。给予大剂量维生素Ｂ２治疗后病情迅速好转。结论ｃ．２５０Ｇ＞Ａ
杂合突变是导致迟发型ＭＡＤＤ的热点突变之一，而Ｃ．３５３Ｇ＞Ｔ为新发现的突变位点。临床上，对于有乏力等活动能力减低、肝酶及血脂异常等表现者，需警惕多种酰基辅酶Ａ脱氢酶缺乏症的可能性。
【关键词】戊二酸血症；
脂肪酸代谢；脂肪肝；肉碱
基金项目：深圳市科创委（ＪＣＹＪ２０１５０４０３１００３１７０８０）
Ｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｇｅｎｅｆａｔｔｙｌｉｖｅｒ
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２
ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ
ｍｉｓｓｅｎｓｅｍｕｔａｔｉｏｎｓ
Ｃ．２５０Ｇ＞Ａ（Ｐ．Ａｌａ８４Ｔｈｒ）ａｎｄ
Ｃ．３５３Ｇ＞Ｔ
（Ｐ．Ｃｙｓｌ１８Ｐｈｅ）ｉｎｔｈｅＥ丁ＦＤＨｇｅｎｅ．ＴｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＭＡＤＤｗａｓｃｏｎｆｉｒｍｅｄ．ＴｈｅｐａｔｉｅｎｔｗａｓｇｉｖｅｎｌａｒｇｅｄｏｓｅｏｆｖｉｔａｍｉｎＢ２，ｗｈｉｃｈｒｅｓｕｌｔｅｄｉｎｒａｐｉｄｃｌｉｎｉｃａＩａｎｄｍｕｔａｔｉｏｎＣ．２５０Ｇ＞Ａａｎｄ
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ＴｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｒｏｌｅｏｆＣ．３５３Ｇ＞Ｔ（Ｐ．Ｃｙｓｌ１８Ｐｈｅ）ｄｅｓｅｒｖｅｓｆｕｒｔｈｅｒｓｔｕｄｙ．ＥａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＭＡＤＤａｎｄ
ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ
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［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］
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Ｆｕｎｄ
ＭｕｌｔｉｐｌｅａｅｙｌＣｏＡｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ；
Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ
Ｆａｔｔｙ
ａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ
ｐｒｏｇｒａｍ：ＳｈｅｎｚｈｅｎＩｎｎｏｖａｔｉｏｎａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＪＣＹＪ２０１５０４０３１００３１７０８０）
多种酰基辅酶Ａ脱氢酶缺乏症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ
ＣｏＡｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ
ａｅｙｌ—
龄段均可起病，大剂量核黄素治疗对部分患者效果良好，可改善患者生活和生存质量。因此，早诊断、早治疗对于迟发型ＭＡＤＤ患者至关重要。我们报告ｌ例患儿，被明确诊断为迟发型ＭＡＤＤ，影像学及病理学
ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＭＡＤＤ）是一种罕见疾
病，国内报道很少，而迟发型的病例报道更少，因此临床医师可能对该病存在认识不足。迟发型患者各个年
万方数据
！堡堕堂迪堡堂盘查！！！！年４月第３３卷第２期ＣｈｉｎＪＭｅｄＧｅｎｅｔ，Ａｐｒｉｌ２０１６，Ｖ０１．３３，Ｎｏ．２
诊断合并重度脂肪肝，给予大剂量维生素Ｂ。口服疗效良好。
１对象及方法
１．１对象患儿，女，１３岁１０个月，因体检发现肝功能异常１月余入院。患儿人院前１个月曾有短期乏力，上楼梯时明显，无其他自觉表现。给予左卡尼丁、环磷腺苷治疗后缓解。患儿父母为非近亲结婚，否认家族疾病史。查体：体型胖，体重指数２３．６，神志清楚，皮肤巩膜无黄染，心肺无阳性体征；肝、脾未满意触及，神经系统查体无异常。实验室检查：血游离脂肪酸测定１．０８ｍｍｏｌ／Ｉ。、总胆固醇测定６．２０ｍｍｏｌ／Ｌ；铜蓝蛋白２１．２ｍｇ／ｄＬ；乳酸测定４．５５ｍｍｏｌ／Ｌ；肌酸激酶
３６４
复肝功能异常，又缺乏特异性临床表现，需明确诊断［１３；（２）患儿重度脂肪肝，需进行肝活检进一步明确分级、分期［２３；（３）不明病因的肝功能异常，血清病原学检查阴性而转氨酶水平异常的肝病［３］。
１．２．２提取基因组ＤＮＡ经知情同意后，抽取患儿及其父母ＥＤＴＡ—Ｎａ抗凝的全血３００肚Ｌ，用美国Ｇｅｎｔｒａ公司ＤＮＡ
Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ
Ｋｉｔ试剂盒抽提基因组
ＤＮＡ。一２０℃保存备用。选取２０１４年ｌ至１２月于深圳市儿童医院儿保科健康体检的５０名儿童作为对照，经医院伦理委员会批准并家长知情同意进行ＥＴＦＤＨ基因筛查。
１．２．３
ＥＴＦＤＨ基因检测冻融抗凝血，离心柱法
（北京天根生物有限公司）提取基因组ＤＮＡ，聚合酶链反应扩增Ｅ丁ＦＤＨ基因的全部１３个外显子，ＰＣＲ扩增条件及引物合成（上海赛百盛公司）序列参考文献［４］。ＰＣＲ产物纯化后用ＡＢｌ３１３０型测序仪直接测序（北京康旭医学检验所）。测序图采用ＢｉｏＥｄｉｔ基因阅读软件读图并人工核对，和基因库中的标准序列ＮＭ一００４４５３和已报道的ＳＮＰ位点进行比对，初步判定变异位点，对变异所在的序列重复ＰＣＲ并反向测序加以证实。用Ｃｈｒｏｍｏｓ基因阅读软件判断氨基酸的改变。２结果
ＤＮＡ测序发现患儿ＥＴＦＤＨ基因两个杂合突变，分别为Ｃ．２５０Ｇ＞Ａ、Ｃ．３５３Ｇ＞Ｔ，均为错义突变。
Ｕ／Ｉ。、乳酸脱氢酶４１６Ｕ／Ｌ；天门冬氨酸转氨酶Ｕ／Ｉ。、谷丙转氨酶２６２Ｕ／Ｌ、谷胱甘肽转移酶３２７
４２１
Ｕ／Ｌ；嗜肝病毒（Ａ—Ｅ）均阴性；血串联质谱Ｃ４（０．５１７“ｔｏｏｌ／Ｌ）、Ｃ５（０．３４４ｐ．ｍｏｌ／Ｌ）、Ｃ８ＤＣ（０．０６９ｕｍｏｔ／
Ｌ）、Ｃ１２（０．４５３（２．４３８
ｕｍｏｌ／Ｌ）、Ｃ１４（ｏ．８８３ｕｍｏｌ／Ｌ）、Ｃ１６
ｕｍｏｌ／Ｉ。）等多种酰基肉碱增高，尿筛查显示异
１０．４
戊二酰甘氨酸增高（其中异戊二酰甘氨酸一１
“ｍｏｌ／Ｉ一异戊二酰甘氨酸一２（１）８．８ｐｍｏｌ／Ｌ）。肝脏磁共振氢谱提示重度脂肪肝、脂质定量化值４７％。肌肉组织病理：符合脂质沉积改变。肝脏组织病理：部分肝细胞可见脂肪空泡，未见明显胆汁淤积及纤维组织增生，符合脂肪肝改变。
诊断迟发型ＭＡＤＤ，立即给予大剂量维生素Ｂ２
２０
Ｃ．２５０Ｇ＞Ａ突变导致丙氨酸被替换为苏氨酸（ｐ．Ａｌａ８４Ｔｈｒ），ｃ．３５３Ｇ＞Ｔ突变导致半胱氨酸被替换为苯丙氨酸（Ｐ．Ｃｙｓｌｌ８Ｐｈｅ）。其父母分别为Ｃ．２５０Ｇ＞Ａ、Ｃ．３５３Ｇ＞Ｔ杂合突变携带者（图１）。对Ｃ．３５３Ｇ＞Ｔ新突变位点，应用ＰｏｌｙＰｈｅｎ和ＰＤＢ软件进行的同
ｍｇ每日３次Ｉ＝１服，并予护肝，低蛋白低脂肪饮食，适度运动，患儿病情迅速好转，生化指标很快恢复，目前维生素Ｂ２维持治疗中，病情稳定，生化指标持续正常。１．２方法
１．２．１肝穿刺活检
’ｒ，ｃ
ｃ
‘．
患儿肝活检的指征包括：（１）反
ｃ‘≥
（．Ｃ‘
源序列比对及蛋白结构预测提示，其蛋白损伤的可能
１”
１‘ｒ．Ｃ
ｉ
！”
Ｃ
（
Ｃ
“
Ｃ
ｃ。Ｃｏｃ
④
Ｉ５０ｃ＾Ｇ
⑥
Ｃ
ｌ，ＯＡ
１６０
Ｇ
Ｇ
Ｇ
Ｇ
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Ｇ
Ｇ
Ｇ
Ｃ
Ｃ
１６Ｃ
＠
Ｏ
＾
Ｇｏｃｃ
１６０ｃ
⑨
图１
①
①
Ｅ丁ＦＤＨ基因测序结果
Ａ：患儿携带的ｃ．２５０Ｇ＞Ａ突变；Ｂ：患儿父亲携带的ｃ．２５０Ｇ＞Ａ突变；ｃ：患儿母亲未发现突变；Ｄ：患儿携带的
ｃ．３５３Ｇ＞Ｔ突变；Ｅ：患儿父亲未发现突变；Ｆ：患儿母亲携带的ｃ．３５３Ｇ＞Ｔ突变
万方数据
中华医学遗传学杂志２０１６年４ｆｌ第３３卷第２期Ｃｈｉｎ！坚型鱼！！！！！垒！型！！！！：！！！：．！！：塑！：上
性＞９０％，ＰＤＢ发现该突变可能会影响ＥＴＦＤＨ蛋白和其他分子之间的相互作用。因此，该突变位点非常有可能是致病性变异。对５０名健康对照儿童的１００个等位基因的检测均未发现Ｃ．２５０Ｇ＞Ａ、Ｃ．３５３Ｇ＞Ｔ突变。３讨论
多种酰基辅酶Ａ脱氢酶缺乏症由Ｐｒｚｙｒｅｍｂｅｌ等∞１首先报道，是一种脂肪酸氧化代谢紊乱，导致其氧化受阻和供能障碍及中间代谢产物蓄积的疾病，呈常染色体隐性遗传［６］。编码线粒体的电子转运黄素蛋白
（ｅｌｅｃｔｒｏｎｔｒａｎｓｆｅｒ
ｆｌａｖｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＥＴＦ）和电子转运黄素
蛋白脱氢酶（ｅｌｅｃｔｒｏｎ
ｔｒａｎｓｆｅｒｆｌａｖｏｐｒｏｔｅｉｎ—ｕｂｉｑｎｉｎａｎｅ
ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ，ＥＴＦＤＨ）的基因突变是导致ＭＡＤＤ的原因。ＥＴＦ及ＥＴＦＤＨ是线粒体电子传递的重要物质口］，其缺陷可导致脂肪酸、支链氨基酸、维生素Ｂ及能量代谢的障碍［８］。
我们报告的患儿肝脏氢核磁共振脂肪定量达４７％，病理学证实重度脂肪肝改变。非酒精性脂肪肝形成最直接的机制在于肝细胞脂质代谢失衡，即肝细胞内脂质合成增加或（和）脂质代谢减少，导致脂质在肝细胞内沉积，从而形成脂肪肝。而脂质代谢通路十分复杂，该通路中任何一种酶异常均可能引起脂肪肝。脂肪酸氧化分解对于肝细胞脂质平衡非常重要，在脂肪酸｜３一氧化过程中，催化脱氢的酶即为酰基辅酶Ａ脱氢酶。我们报告的患儿该酶缺乏，导致脂肪酸０一氧化障碍，使脂质在肝细胞内蓄积，这很可能是其形成脂肪肝的机制。
ＭＡＤＤ是一种罕见病，国内目前报道尚不足１００例［９Ｊ。ＭＡＤＤ分为新生儿发作型及迟发型。迟发型患儿自出生数周至成年人均可发病，主要累及骨骼肌，也可累及心肌、肝脏［１…。因此多数患者以双腿乏力、走路困难等肌肉受累为主要表现口１｜，但也有以肝功能损害为首发表现者［１２。。我们报告的患儿主要表现为一过性乏力，此外无其他自觉症状。实验室结果转氨酶升高，血串联质谱发现多种酰基肉碱增高，尿质谱分析发现异戊二酰甘氨酸增高，肌肉组织病理符合脂质沉积改变。因此，尽管患儿缺乏典型的临床表现，但是符合ＭＡＤＤ患者常见生化及病理改变，基因测序结果进一步明确诊断。遂给予大剂量的维生素Ｂ。口服，其病情迅速好转，生化指标恢复。目前仍在维生素Ｂ。维持治疗中，病情稳定。文献检索发现，这是近１０年来国内首例经基因明确诊断的迟发型ＭＡＤＤ患者。
近年来，随着基因测序的发展，对于戊二酸血症等遗传代谢病的认识不断深入，新的基因突变位点不断
万方数据
见于报道。迄今为止，已报道的ＭＡＤＤ致病突变共８０余种，其中Ｃ．２５０Ｇ＞Ａ是中国人的热点突变之一［】３］，而且其致病意义明确。对蛋白结构及功能影响的预测分析发现，ｃ．３５３Ｇ＞Ｔ突变位点在７５种同源序列的比对中较为保守，蛋白损伤可能性＞９０％。亲水性的半胱氨酸突变为疏水性的苯丙氨酸，氨基酸残基体积增大，疏水性增加并导致新的氢键形成，可能影响ＥＴＦＤＨ蛋白和其他分子间的相互作用，因此很可能是致病突变。突变后转录合成的蛋白功能改变较小。结合患儿的临床表现，该突变可能与患儿的晚发型ＭＡＤＤ有关。此外，患儿所携带的２个突变均为错义突变，不会导致ＥＴＦ／ＥＴＦＤＨ酶复合体完全缺陷，而是保留部分残余酶的活性［１４Ｉ，或者突变位置不在酶的活性中心［８］，这很可能是患儿症状迟发，而临床表现不重、不典型的原因。
ＭＡＤＤ的治疗相对简单，早期治疗预后好，可改善患者生活和生存质量。这部分患者被称为核黄素反应性ＭＡＤＤ［１５。。我们给予了患儿大剂量的维生素Ｂ：治疗，取得了良好的效果，其机制可能与外源性黄素嘌呤二核苷酸（ＦＡＤ）可以作为一种分子伴侣或辅助因子，参与线粒体酰基辅酶Ａ脱氢酶和ＥＴＦ蛋白的转录、翻译、翻译后的加工和稳定过程，从而改善核黄素至泛醌（ＵＱ）的电子传递或使ＦＡＤ结合区更易与ＦＡＤ结合有关［１
６。。
综上所述，迟发型ＭＡＤＤ患者的临床表现缺乏特异性，多为脂质在器官中的沉积，但引起重度脂肪肝者相对罕见。患儿给予维生素Ｂ。治疗有效，预后良好。Ｃ．２５０Ｇ＞Ａ为ＭＡＤＤ致病性突变热点，而Ｃ．３５３Ｇ＞Ｔ为新发现的突变位点，且可能为致病突变。
利益冲突无
参考文献
ＥＩ？陈竹，雷学忠．肝组织病理活检的ｆ临床应用及其研究进展ＥＪ］．
四ＪＩＩ医学，２００８。２９（２）：２３７－２３９．
Ｃｈｅｎ
Ｚ，Ｌｅｉ
ＸＺ．Ｔｈｅ
ａｄｖａｎｃｅｓ
ｏｎ
ｔｈｅｌｉｖｅｒ
ｂｉｏｐｓｙ
ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｐｒａｃｔｉｃｅａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｌｉｖｅｒ
ｂｉｏｐｓｙ［Ｊ］．ＳｉｃｈｕａｎＭｅｄ
Ｊ，２００８，
２９（２）：２３７２３９．
［２］代东伶．儿童非酒精性脂肪肝最新研究动态ＥＪ］．中国当代儿科
杂志，２０１５。１７（１）：１０７—１１２．
ＤａｉＤＬ．Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎ
ｐｅｄｉａｔｒｉｃｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙ
ｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪ
ＣｏｎｔｅｍｐＰｅｄｉａｔｒ。２０１５，１７（１）：１０７
１１２．
［３］张树辉，朱明华．重视肝针刺活组织病理学检查［Ｊ］．诊断病理
学杂志，２０１１，１８（５）：３２１—３２３．
ＺｈａｎｇＳＨ，Ｚｈｕ
ＭＨ．Ｐａｙａｔｔｅｎｔｉｏｎ
ｔＯｔｈｅｌｉｖｅｒ
ｂｉｏｐｓｙ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ
ＪＤｉａｇｎＰａｔｈｏｌ，２０１１，１８（５）：３２１－３２３．
Ｅ４３ＹｏｔｓｕｍｏｔｏＹ，ＨａｓｅｇａｗａＹ，ＦｕｋｕｄａＳ，ｅｔ
ａ１．Ｃｈｎｉｅａｌａｎｄ
ｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ
ｏｆ
Ｊａｐａｎｅｓｅ
ｃａｓｅｓ
ｏｆ
ｇｌｕｔａｒｉｃ
ａｃｉｄｅｍｉａ
中华医学遗传学杂志２０１６年４月第３３卷第２期ＣｈｉｎＪＭｅｄ
Ｇｅｎｅｔ，Ａｐｒｉｌ２０１６。Ｖ０１．３３，Ｎｏ．２
ｔｙｐｅ
２ＥＪ３．Ｍｏｌ
Ｇｅｎｅｔ
Ｍｅｔａｂ，２００８，９４（１）：６１—６７．ＤＯＩ：１０
肌肉病的诊断与治疗分析［Ｊ］．中华神经科杂志，２００４，３７（５）：
４３８—４４１．
ＹａｎｇＹＬ，Ｋｉｍｕｒａｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ
ｓｔｏｒａｇｅ
１０１６／ｊ．ｙｍｇｍｅ．２００８．０１．００２．
［５３Ｐｒｚｙｒｅｍｂｅ［Ｈ，Ｗｅｎｄｅｌ
ｔｙｐｅＩＩ：ｒｅｐｏｒｔ
ｏｎ
ａ
Ｕ，ＢｅｃｋｅｒＫ，ｅｔａ１．Ｇｌｕｔａｒｉｃａｃｉｄｕｒｉａ
ｕｎｄｅｓｃｒｉｂｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒ
Ｍ，ＹｕａｎＹ，ａｔａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
ｓｕｒｖｅｙ
ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ
ａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
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ｐａｔｉｅｎｔｓ
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ｌｉｐｉｄ
［Ｊ］．Ｃｌｉｎ［６３
Ｆｒｅｒｍａｎ
ＣｈｉｍＡｃｔａ，１９７６，６６（２）：２２７—２３９．ＦＥ，Ｇｏｏｄｍａｎ
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ｍｙｏｐａｔｈｙｄｕｅ
ｇｌｕｔａｒｉｃ
ａｃｉｄｕｒｉａ
ｔｙｐｅ
ＩＩ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪ
ＳＩ．Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｔｒａｎｓｆｅｒ
ｏｆｅｌｅｃｔｒｏｎｔｒａｎｓｆｅｒ
Ｎｅｕｒｏｌ，２００４，３７（５）：４３８—４４１．
ｆｌａｖｏｐｒｏｔｅｉｎ
ｅｌｅｃｔｒｏｎ
ｆｌａｖｏｐｒｏｔｅｉｎ：ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ
［１２］董漪，张鸿飞，徐志强，等．以肝病为首发表现的戊二酸尿症Ⅱ
型１例及文献复习口］．传染病信息，２０１３，２６（５）：３０１—３０４．
ＤｏｎｇＹ，ＺｈａｎｇＨＦ，Ｘｕ
ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅｉｎｇｌｕｔａｒｉｃａｃｉｄｅｍｉａｔｙｐｅＩＩｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ
ＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１９８５，８２（１３）：４５１７—４５２０．ＺＱ，ｅｔａ１．Ｇｌｕｔａｒｉｃａｃｉｄｕｒｉａ
ｔｙｐｅ
１１ｗｉｔｈ
［７］Ｔａｍａｏｋｉ
Ｙ，Ｋｉｍｕｒａ
Ｍ，Ｈａｓｅｇａｗａ
Ｙ，ｅｔａ１．Ａ
ｓｕｒｖｅｙ
ｏｆ
ｔｈｅｆｉｒｓｔｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ—ａ
ｃａｓｅ
ｒｅｐｏｒｔａｎｄ
ＪａｐａｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａＩｆａｔｔｙａｃｉｄｂｅｔａ－ｏｘｉｄａｔｉｏｎ
ａｎｄｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓ
ａｓ
ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗＩ－Ｊ］．ＩｎｆｅｃｔＤｉｓＩｎｆｏ，２０１３，２６（５）：３０１—３０４．
ｄｅｔｅｃｔｅｄｆｒｏｍ１９８５ｔｏ２０００
Ｉ－ｊ］．Ｂｒａｉｎ［１３］Ｇｒｕｎｅｒｔ
ｍｕｌｔｉｐｌｅ
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ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｏｆ
ｌａｔｅ－ｏｎｓｅｔ
Ｄｅｖ，２００２，２４（７）：６７５—６８０．
ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ
ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ［Ｊ］．
［８］ＨｅｎｒｉｑｕｅｓＢＪ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ
ｆｌａｖｉｎｙｌａｔｉｏｎ
ｉｎ
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ｊｖ，Ｏｌｓｅｎ
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ｏｆ
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Ｏｒｐｈａｎｅｔ０１１７—５．
ＪＲａｒｅＤｉｓ，２０１４，９：１１７．ＤＯＩ：１０．１１８６／ｓ１３０２３—０１４—
ｍｉｌｄ
ｍｕｌｔｉｐｌｅａｃｙｌ—ＣｏＡ
ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ａｍｏｌｅｃｕｌａｒｒａｔｉｏｎａｌｅｆｏｒｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ
［１４］Ｇｒｅｇｅｒｓｅｎ
ｆａｔｔｙａｃｉｄ
Ｎ，ＡｎｄｒｅｓｅｎＢＳ，ＰｅｄｅｒｓｅｎＣＢ，ｅｔｏｘｉｄａｔｉｏｎｄｅｆｅｃｔｓ—ｒｅｍａｉｎｉｎｇ
ａ１．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ
Ｉｎｈｅｒｉｔ
ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００９，２８４（７）：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ［Ｊ］．Ｊ
４２２２—４２２９．ＤＯＩ：１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ８０５７１９２００．
ＭｅｔａｂＤｉｓ，２００８，３１（５）：６４３—６５７．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１０５４５—００８—
ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ５１
ａｅｙｌ—ＣｏＡ
Ｃｈｉｎａ
０９９０一Ｙ．
［９］ＷａｎｇＺＱ，ＣｈｅｎＸＪ，ＭｕｒｏｎｇＳＸ，ｅｔａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｕｎｒｅｌａｔｅｄ
ｐｅｄｉｇｒｅｅｓ
ｗｉｔｈ
ｌａｔｅ－ｏｎｓｅｔ
ｍｕｌｔｉｐｌｅｉｎ
［１５］Ｗｅｎ
Ｂ．ＤａｉＴ，Ｌｉ
ｃａｕｓｅｄ
Ｗ，ｅｔａ１．Ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｌｉｐｉｄ—ｓｔｏｒａｇｅ
ｂｙ
ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｃｏｍｍｏｎ
（ＭＡＤＤ）ｓｏｕｔｈｅｍ
ｍｙｏｐａｔｈｙＮｅｕｒｏｓｕｒｇ
ＥＴＦＤＨ
ｇｅｎｅ
ｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｊ
Ｎｅｕｒｏｌ
ｃｏｎｆｉｒｍｅｄｔｈｅｍｏｓｔｆｒｅｑｕｅｎｃｙｏｆ
ＥＴＦＤＨｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｈｉｇｈｃａｒｒｉｅｒＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１０，８１（２）：２３卜２３６．ＤＯＩ：１０．１１３６／
ｅ．２５０Ｇ＞Ａ［Ｊ］．ＪＭｏｌＭｅｄ（Ｂｅｒｌ），２０１ｌ，８９（６）：ｊｎｎｐ．２００９，１７６４０４．
５６９—５７６．ＤＯＩ：ＪＭｏｌＭｅｄ（Ｂｅｄ），２０１１，８９（６）：５６９—５７６．［１６］Ｏｌｓｅｎ
ＲＫ，Ａｎｄｒｅｓｅｎ
ＢＳ，ＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎＥ，ｅｔａ１．Ｃｌｅａｒ
［１０］邢雅智．多种酰基辅酶Ａ脱氢酶缺乏症的诊治进展［Ｊ］．国际儿科学杂志，２０１０，３７（５）：５１８—５２１．
ＸｉｎｇＹＺ．ＰｒｏｇｒｅｓｓｅｓｏｆｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｙｉｎＣｏＡｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ５１８—５２１．
ｍｕｌｔｉｐｌｅａｃｙｌ—
ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎ
ＥＴＦ／ＥＴＦＤＨｇｅｎｏｔｙｐｅａｎｄｐｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅａｃｙｌ—ＣｏＡｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎＨａｍ
ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ［Ｊ］．
Ｍｕｔａｔ，２００３，２２（１）：１２—２３．
ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪ
Ｐｅｄｉａｔｒ，２０１０，３７（５）：
（收稿Ｅｌ期：２０１５－０２—１２）
（本文编辑李岭）
［１１］杨艳玲，木村正彦，袁云，等．戊二酸尿症Ⅱ型所致脂肪沉积性
《中华医学遗传学杂志》第六届编辑委员会名单
顾
问：Ｉ孙开来Ｉ夏家辉
曾溢滔
名誉总编辑：张思仲总编辑：沈岩副总编辑：贺
林侯一平
张
学
褚嘉祜贺
林
编辑委员（名单按汉语拼音排序）：
白
怀蔡望伟富伟能金
帆
曹琴英龚瑶琴康晓静
刘
英
陈萍陈
强
陈少科管敏鑫李秀普
马王
端和
陈义汉邓志辉费
俭付丽
傅松滨蒋玮莹刘奇迹
孙玉洁
顾学范孔祥东吕建新唐北沙谢
张
官志忠李
涛
郝玉宾李
旭
侯一平刘合炕
沈王杨
岩
黄尚志刘静宇
宋
力
姜玉武刘木根
廖世秀
邱正庆王明荣
杨焕明
刘睿智
覃
扬
罗小平王
芳
马用信王红艳
Ｉ孙开来１
魏于全于景翠朱
静
谭跃球夏家辉
张
成
柠
元
王亚平杨正林
邬玲仟袁慧军
吴志英维林
谢小冬徐湘民
张思仲
张
许琪
曾溢滔
学张学军赵彦艳周钢桥朱宝生
万方数据