临床试验稽查

稽查

定义：指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以判定试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、药品临床试验管理规范与法规要求相持。

对外是监查研究中心进行下列稽查（audit ），包括I~IV期研究; 和监查员执行的常规访视不同, 这是由执行者工作以外的独立单位——临床品质保证负责执行。确定临床研究是依从当地法规和GCP 、申办者特定的SOP 进行，和临床研究一样，可以委托第三者，例如合同研究者进行稽查工作。目的不是重复访视时的数据查证工作，而是抽样验证整个临床研究的执行是否有效和符合所有要求。

（1） 随机稽查

① 在公司内随机挑选研究项目、研究者作稽查。

② 每一多中心研究，随机挑选一个/多个中心作稽查；或基于征集受试者数目（例如招收

很多受试者的中心）进行；或在研究开始早期，挑选一二个中心进行稽查（通常是第一次合作的中心），以观察可能潜在的问题、困难和研究中心的一般工作状况。

③ 寻因稽查 基于问题的出现而进行，例如研究期间某一中心出现了特别多副反应或失访、或出现某些特殊非预期反应、监查员进行访视后报告研究中心可能出现问题；或准备研究者接受政府当局视察等。

当然，稽查的迫切性有先后次序，若是公司的重点研究或是数据将送呈新药上市注册等，瘵会获得优先处理。稽查内容包括：研究者负责的工作，申办者/监查咒的负责的工作、法规文件、原始资料转录CRF 的准确性（随机抽查）、适当清点药物、研究中心工作人员、执行研究情况、详细报告。

研究开始前进行的稽查，一般应用于委托新研究中心进行和I 期临床研究。其他临床研究的稽查，如果在研究者开始早期或进行中举行，稽查报告和建议可以帮助改善研究的进行，即是说，事情可能仍或挽救，因此，所有研究参与者（监查员、研究员、数据员等）均应该持合作态度，予以协助，监查员更应该视为在职培训的一部分，以期提高本身专业素质的水平。也有研究完结后，数据库冻结后或报告表前的品质确定。

稽查报告总结一般如下：

（1） 发现

① 没有问题

② 少许问题但不影响数据的有效性和可靠性

③ 需跟进以确定结果的可靠性；

④ 严重影响结果可靠性。

（2） 结果

① 不需要跟进改善工作

② 需要采取改善工作

③ 需要进行培训或增进专业知识报告是绝对机密的公司内部文件，限量和控制流通，但不能和研究者档案存放在一起，要

分开存放在品质保证文件夹内。为了保持稽查的独立性，政府当局视察时也不能查阅稽查报告，除非有证据显示违反了GCP 或牵涉到法律问题。

研究者一般不会被获发详细报告，只会发给稽查证明书，证明该中心曾被稽查，列出被稽查者和研究项目的详细资料、稽查方法简介、稽查日期和证书发出时间。

可是，稽查员的工作范围只限于在报告内提出改善建议，是否落实执行和怎样落实是由临床研究者自行决定，所以，最好能同时制订执行跟进改善工作的时间表，确定建议的落实。 一般人对稽查的印象主要是批评研究的进行情况，找出方案的偏离，评核受试者依从性等。其实，如发现方案不切实际、CRF 难于填写、或设计不良以致大多数中心需要填写大量存疑数据更正表等，这是有关统计和标准操作素质水平。

视查/查核

定义：药品监督管理部门对有关一项临床试验文件、设施、记录和其他方面进行官方审阅，视查可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。

视查/查核是政府药政部门执行和“稽查”，是批准上市申请步骤的一部分，目的是评估、检查和确定呈交的临床研究数据。研究中心、申办者和合同研究者皆是视查范围。可以是针对研究者的随机抽查、也可以是针对研究员，例如：重要研究、研究员参与大量研究工作从事研究员专科以外的课题、研究中心问题。

一般视查分为以下方面：

（1） 常规视查 定期执行，通常是决定批准药物注册上市的步骤之一。（2） 寻因视查 基于问题的出现而进行，例如怀疑有问题或出现状况、检查数据

后决定进行视查。

（3） 视查内容 以FDA 为例，视查中心一般包括：

① 法规和管理；

② 方案；

③ 受试者记录、其他研究者记录；

④ 签署的受试者知情同意书；

⑤ 研究者手册；

⑥ 申办者；

⑦ 研究药物点算；

⑧ 研究档案储存；

⑨ 计算机或电子数据系统；

⑩ 标本收集。

如研究中心接获视查通知，该研究中心人员便要作出适当准备，目的不是掩饰过失或

疏忽。而是准确掌握和了解所有有关研究的情况，有助于视查进行时解答疑问、避免误解。可是，这些视查可能是在研究者结束一段时间才执行，人事变更，当时真正参与工作的人员已经离开，所有，完善的标准操作规范和准确依从GCP 执行研究工作其实是最有效的预备方法。

药检部门人员事先会从申办者/CRO取得：研究者方案和所有修正本、研究者手册、CRF 和存疑表数据更正表、不良反应、严重不良反应和死亡的总结列表作预先准备。视察当天，申办者应该派遣一特定人员帮助解答有关问题，视察地点应该为准备有桌椅和复印机、电话、传真机等设备的办公室。视察员可查看受试者档案和其他原始资料，研究者和申办者代表尽力协助视察的进行，亦可作为改进将来研究工作和专业的培训方法之一。

答优秀的监查员所应具备的素质

1. 责任感。是自己的项目，就要把它放在心上，项目进展到什么时候，下一步该做什么，要心中有数。临床试验牵涉到各个环节，有很多环节，很多步骤不是串联的，而是并联的，可以同期进行的。老板不催，客户不催，自已不重视，不放在心上的话，进度肯定会慢的。临床试验没有顺利的项目，做了十几个项目，我感觉是这样的。

2. 想到就马上去做，也叫行动能力。有的人属于内敛，善于思考型人，我自己就是。但在这一行，一定要克服这个弱点，很多时候，等所有的条件都齐了的时候，往往变数也增加了，赶早不赶晚。这一点要切记。

3. 不要满足于已有的结论。试验进行中往往有的中心进度慢，去监查时研究者常说的话是病人太少，不要满足于这个结论，研究者说的病人少是指他自己的病人少，其他人呢？其做试验的动力怎样？是不是在提条件？他是在诉苦，还是在推诿？有季节因素吗？地域因素呢？其他试验的竞争性因素？对方案理解出现偏差？入选尺度太严？说服力太差？没有得力的招募措施？

4. 知识准备。必要的知识准备是要有的，不必成为专家，你也成为不了，但知识欠缺，很难获得有些研究者的认同，做起工作来就困难。关键的知识点在于所要研究疾病的发生机制，主要的治疗措施，本研究药物的作用机理，可能的不良反应；另外就是方案，一定要理解吃透，大部分的研究者对方案的理解没有一个优秀的监查员来得深刻，所以在试验中会有一些问题要问。另外最重要的一点是记住立题依据，试验中需要关注什么：不良反应？还是疗效？哪一部分的不良反应，哪方面的疗效。

5. 勤劳。这里指的是多跑医院，如果我只是监查员，白天我不会，也不愿呆在办公室里，去医院，先约好，提前到。看看门诊量，看看床位数，

弄清楚科里有几个试验，有几个同类的试验，搞明白研究者上班或出诊的时间，什么时间方便接待你，检验科下午让不让抽血，周六周日医院上不上班，如果有病人来不让抽血怎么办，慢性病，门诊来源为主的，可不可以发展社区医院？他们填表了吗？不光是CRF 表，药品发放储存对不对，研究者近期会不会出差求学，会不会轮转到其他科？节假日放几天，病人来随访怎么办？如果更改随访时间，还是不是在窗口期内？有不良反应吗？随访期长的病人会不会来？脱落率怎样？如果控制？

我觉得以上这些比学历、文凭重要多了，如果能做到这些，沟通能力和经验自然会水涨船高，那么你的月薪也该值5000了。

稽查的程序

尽管不同的稽查类型在内容上各有侧重，但其方法和程序是类似的，现以研究项目稽查为例说明如下。

1） 准备与计划

稽查的准备阶段主要包括选择临床试验项目、明确试验方案中直接影响试验结果的关键因素、确定稽查的试验中心和时间、制订稽查方案并通知被除数稽查的对象。稽查项目的选择主要根据申办者的新药开发和市场战略的要求。确定稽查的对象可以是所有承担临床试验的中心，也可以是其中之一。在选择稽查对象时主要考虑的因素是：

* 第一次承担本公司项目的四心；

* 承担病例数较多的中心；

* 在过去的稽查中存在较大问题的中心；

* 已发现问题迹象的中心。

稽查的时间最好在受试者入选人数在20%左右的时候，这时一方面已能够根据入选和病例和试验开展的情况发现，另一方面在发现严重质量问题时，能够给予及时的纠正而不至于不可弥补的损失。对研究周期长的项目适当增加稽查的次数。在必要的时候或者法规有要求时，应当进行终期稽查。

2） 启动会议

在开始稽查前召开启动会议，向临床试验机构的有关人员介绍本次稽查的目的、内容和程序，并请主要研究者介绍试验的有关情况，包括有关人员的基本情况及GCP 和SOP 的培训情况、伦理委员会的批准情况、知情同意书的签署情况、入选病例情况和试验进展情况等。

3） 查看试验相关资料和有关文件

文件审查的内容包括：试验方案和研究计划及其修改是否经过伦理委员会批准、SOP 及修改、原始记录、病例报告表、仪器设备校准及验证记录、计算机系统开发及验证文件、总结报告等等。

4） 现场查看

内容一般包括：

● 是否存在GCP 所要求的所有档案资料。包括法规部门、伦理委员会批涵、试

验方案、研究者说明书、各种合同、研究者简历、签署的知情同意书、原始数据档案、病例报告表、不良事件报告表、有关通信、电话报告、传真、药品签收、发放及回收表、监查访视报告等。

● 原始数据和CRF 的核对。核对的重点是：是否存在所有的原始数据；比较CRF

和原始数据的准确性和完整性、可读性；任何遗漏、不符和修改是否有说明、记录和存档。

● 查看仪器设备。包括就诊设施、实验室设施、计算机设施、仪器保养、维修、

监测记录和档案等。

● 查看药品的储存和管理。包括：药品的使用、分发、回收制度和记录；药品

的储存条件；清点已用药、待发药、归还药和已被销毁药；查看所有有关药品的入出记录和档案、入现出不符的说明、记录和存档等。

● 查看监查员职责的履行情况。包括：在试验启动前是否有对有关人员进行了

充分的试验方案和GCP 的培训；监查和时间、频度和内容是否适当；对访视中发现的问题的记录、纠正、跟踪情况；访视的文件、电话记录、传真等资料是否保存齐全等。

5） 询问有关人员

对参加临床试验的人员进行抽查和询问是非常重要的稽查手段，临床试验的研究者承担了许多任务，因此稽查员必须确定谁在真正参与本试验项目，而且是否真正符合既定的条件，自始至终遵循GCP 、SOP 和试验方案的要求尽职尽责。根据研究者提供的研究人员清单来进行有关人员的询问是非常有帮助的。

在询问前，稽查员要明确稽查的目的，在询问前要有针对性且注意一定的谈话技巧，以真正得到一手信息。一般需要明确下列几个方面：

● 明确试验项目；

● 尽量使用含义明确的词汇；

● 避免使用模棱两可的问题；

● 引导被询问者就特定的问题进行具体清淅的回答，避免泛泛作答； ● 确定提问的顺序，一般从被问者感兴趣和容易回答的问题开始； ● 注意问题的逻辑顺序，要预先注意到前一个问题可能会影响到下一个问题的

回答的可能。

● 询问的目的是发现问题，因此不要轻易对回答的问题作出评价性的结论，避

免影响被许多被询问者的回答。

6） 结束会议和答辩

在稽查结束时，要召开研究者、档案管理人员及其他有关人员、监查员参加的结束会议，陈述发现的问题，并允许上述人员对有关问题进行解释或答辩。

7） 稽查报告和跟踪

在稽查结束后，稽查员要向申办者管理层及临床试验研究者提前提交书面报告。在报告中要稽查时同现问题、依据的标准（GCP 、试验方案、法规或SOP ），并得出改进和建议。起草稽查报告时应当遵循下列原则：

● 要考虑阅读者的理解水平。避免采用专业性太强或容易引起歧义或误解的语

言，尽可能使用大多数人都熟悉的词汇。

● 紧扣试验的目的。稽查报告应当只描述事实，摒弃累赘的讨论和评述。好的

稽查报告必须紧扣试验的目的，提出的问题一经解决就能够达到稽查的目的。 ● 有所选择。任何报告都江堰市不能包罗万象，必须突出重点。细节术多可能

会模糊了重点问题。应当去掉所有与稽查目标无关的话题。还要避免过多注重试验的细节而偏离稽查的主要目标。

● 提出的整改建议必须以事实为基础，以试验方案、SOP 、GCP 和有关法规为根

据，并切实可行，鉴于临床试验和复杂性，许多问题可能不会有唯一正确的解决途径和措施。应该允许有关人员提出自己的建议或解决方法。

此外，对稽查中发现的问题的整改情况在进行及时的跟进和复查，以保证发现的问题得到真正的解决。

8） 文件保存

QAU 有责任保存下列文件资料：

● 临床试验的主计划表、试验方案和总结报告的副本；

● 审核和审查的内容、存在的问题、采取的措施等详细记录；

● 所有SOP 的副本。